全球制藥生產(chǎn)企業(yè)在自動(dòng)包裝生產(chǎn)線上普遍采用傳統(tǒng)的PAT 動(dòng)態(tài)檢重裝置，用于剔除檢驗(yàn)結(jié)果出現(xiàn)偏差（OOS）的不合格產(chǎn)品，確保轉(zhuǎn)移到下一環(huán)節(jié)的均為合格的包裝產(chǎn)品。這種傳統(tǒng)質(zhì)量控制方法在生產(chǎn)過(guò)程中的重要性一直備受業(yè)界關(guān)注，在最新發(fā)布的2023 年版藥品GMP 指南中，多個(gè)章節(jié)均對(duì)動(dòng)態(tài)檢重內(nèi)容進(jìn)行了闡述。隨著基礎(chǔ)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展以及人工智能（AI）技術(shù)的引入，動(dòng)態(tài)檢重設(shè)備的質(zhì)量得到了顯著提升。本文將從包裝車間動(dòng)態(tài)檢重秤的應(yīng)用要點(diǎn)及動(dòng)態(tài)精度等關(guān)鍵方面，為讀者分享動(dòng)態(tài)檢重秤的發(fā)展現(xiàn)狀與趨勢(shì)。
2023 年版藥品GMP 指南中，《口服固體制劑與非無(wú)菌吸入制劑》（以下簡(jiǎn)稱“指南”）的多個(gè)章節(jié)均涉及檢重環(huán)節(jié)。檢重秤（指南中表述為檢重儀）作為裝盒機(jī)漏裝說(shuō)明書和泡罩板缺失剔除的關(guān)鍵設(shè)備，其作用日益凸顯（見(jiàn)圖1）。隨著生產(chǎn)效率的不斷提高，生產(chǎn)全過(guò)程的穩(wěn)定性面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。企業(yè)如何在提高產(chǎn)能、采用高速裝盒機(jī)替代老舊低速設(shè)備的同時(shí)，依然維持原有的品控精度要求——即100% 剔除有缺失的說(shuō)明書或泡罩板藥盒，成為亟待解決的問(wèn)題。檢重秤的一致性和可靠性是制藥企業(yè)關(guān)注的話題，而在線檢重秤引入AI 訓(xùn)練模型，正是突破高速高精度技術(shù)瓶頸、推動(dòng)檢重秤迭代創(chuàng)新的前沿科技范疇。
圖1 檢重秤作為裝盒機(jī)漏裝說(shuō)明書和泡罩板缺失剔除的關(guān)鍵設(shè)備，其作用日益凸顯
Part1 制藥企業(yè)的包裝車間中檢重秤使用要點(diǎn)
檢重剔除系統(tǒng)安裝在藥品包裝生產(chǎn)線裝盒機(jī)設(shè)備的下一環(huán)節(jié)，通過(guò)檢測(cè)藥品重量，可幫助實(shí)現(xiàn)以下檢驗(yàn)和控制目標(biāo)。
1.1漏裝
藥品在生產(chǎn)包裝過(guò)程中，經(jīng)過(guò)泡罩板成型、泡罩穴裝填藥片以及泡罩板與鋁膜封合等工序后，再填入小袋包裝，期間可能會(huì)出現(xiàn)殘片、漏填等缺損情況。而在將小袋包裝裝盒的過(guò)程中，自動(dòng)機(jī)械手也有可能漏裝產(chǎn)品說(shuō)明書或者在裝填說(shuō)明書的過(guò)程中偶遇說(shuō)明書損毀，導(dǎo)致完成裝盒的產(chǎn)品僅保留半張殘缺的說(shuō)明書。
1.2多裝
防止藥片充填多裝、說(shuō)明書多裝，以免影響下一步裝箱工作的順利進(jìn)行。多裝和漏裝均不符合“指南”的標(biāo)準(zhǔn)。在生產(chǎn)線運(yùn)行時(shí)，通過(guò)輸入合格藥品重量、重量上限和下限的數(shù)據(jù)，確定檢測(cè)閾值。一旦通過(guò)輸送帶的藥品超出既定的重量范圍，無(wú)論過(guò)輕還是過(guò)重，產(chǎn)品均會(huì)被有效剔除。設(shè)定合理的上下限值范圍非常關(guān)鍵。如果下限值設(shè)置太小，就會(huì)產(chǎn)生大量誤剔，影響產(chǎn)量和增加生產(chǎn)成本；如果下限值設(shè)置過(guò)大，則可能無(wú)法檢測(cè)到說(shuō)明書漏裝的風(fēng)險(xiǎn)。
1.3分析裝盒機(jī)工作過(guò)程
從機(jī)械手開盒進(jìn)料到最后包裝盒裝泡罩板完成，整個(gè)過(guò)程大致可以分成四個(gè)階段：下盒、打開、裝填、合蓋。下盒動(dòng)作通常由吸盤從紙盒進(jìn)料口吸取一個(gè)紙盒，下行到裝盒的主線上，由導(dǎo)軌卡位將紙盒固定并用推板打開紙盒，同時(shí)兩個(gè)可向前移動(dòng)的卡位從下面升起，從前后方向卡住紙盒的側(cè)面，使盒子打開成直角并前移到裝填區(qū)域。機(jī)械手將折疊好的說(shuō)明書放入裝填區(qū)域，通過(guò)推桿把泡罩推入已放入折疊好說(shuō)明書的填裝區(qū)，推料桿將泡罩和說(shuō)明書一起送入盒中后，紙盒在滑軌的推動(dòng)下進(jìn)入合蓋工序。合蓋前，機(jī)械裝置首先會(huì)折彎紙盒的插舌，推板促進(jìn)蓋子彎曲，使插舌插入小盒子中，同時(shí)將兩個(gè)小折片推進(jìn)左右導(dǎo)軌，然后再進(jìn)行大折片合蓋動(dòng)作，完成合格藥品的包裝。在生產(chǎn)過(guò)程中，雖然疊紙機(jī)械手會(huì)將說(shuō)明書放入填裝區(qū)，并通過(guò)光電管判斷是否放入說(shuō)明書，但有時(shí)推桿將說(shuō)明書和泡罩推入空盒時(shí)，存在切掉一半或掉落說(shuō)明書的風(fēng)險(xiǎn)。一張說(shuō)明書的重量約為1.4 g，因此能否檢出±0.7 g，即半張說(shuō)明書，是檢重剔除系統(tǒng)的關(guān)鍵要素。一般而言，泡罩、說(shuō)明書與藥盒的總重量累計(jì)誤差為±0.3 g，要求檢重秤的動(dòng)態(tài)誤差必須小于±0.3 g。將下限設(shè)置為0.6 g 時(shí)，就能100% 剔除半張說(shuō)明書。引起誤剔的因素主要是藥盒本身累計(jì)誤差的波動(dòng)，以及檢重秤動(dòng)態(tài)誤差的波動(dòng)。因此，提高生產(chǎn)效率、降低成本的關(guān)鍵在于減小藥片或膠囊、泡罩和空盒的累計(jì)誤差，以及提高檢重秤的動(dòng)態(tài)精度至99.73%（3sigma），使其達(dá)到±0.2 g。
Part2衡量檢重秤動(dòng)態(tài)精度標(biāo)準(zhǔn)
由于檢重秤能夠精準(zhǔn)控制產(chǎn)品在稱量臺(tái)運(yùn)動(dòng)中心軸上的稱量過(guò)程，因此靜態(tài)四角誤差僅能作為評(píng)估檢重秤性能的參考因素。動(dòng)態(tài)重復(fù)性是檢驗(yàn)檢重秤精度的核心標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)OIML 51 規(guī)定，對(duì)于小于1 kg 的產(chǎn)品，在一般工業(yè)場(chǎng)合中，采用對(duì)一個(gè)合格產(chǎn)品進(jìn)行60 次以上的反復(fù)測(cè)試，以判斷檢測(cè)數(shù)據(jù)是否小于2 倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍，即檢驗(yàn)動(dòng)態(tài)重復(fù)性是否達(dá)到規(guī)定的正負(fù)標(biāo)準(zhǔn)偏差值。此時(shí)，檢定分度值（e）的范圍為：0.1 g ≤e ≤2 g；對(duì)于制藥行業(yè)，則要求對(duì)一個(gè)合格產(chǎn)品進(jìn)行100 次以上的反復(fù)測(cè)試，以判斷檢測(cè)數(shù)據(jù)是否小于3 倍的標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍。試驗(yàn)稱量最少次數(shù)以及檢定分度值如表1 和表2 所示。
表1 試驗(yàn)稱量最少次數(shù)
表2 檢定分度值
標(biāo)準(zhǔn)偏差可以通過(guò)式（1）算出。
式中，X為載荷示值誤差；
為平均誤差；n為稱量次數(shù)。
自動(dòng)衡器中的重力式落料衡器（依據(jù)OIML-R61國(guó)際建議）作為自動(dòng)配料控制工藝秤無(wú)需強(qiáng)制檢定。同樣，自動(dòng)檢重秤或分選秤（依據(jù)OIML-R51國(guó)際建議）作為檢驗(yàn)缺件或灌裝量反饋控制的工藝秤，也無(wú)需強(qiáng)制檢定。如果需要對(duì)檢重秤精度進(jìn)行檢定，只有國(guó)家衡器產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)督檢驗(yàn)中心負(fù)責(zé)，地方計(jì)量行政部門只能授權(quán)進(jìn)行檢重秤的靜態(tài)精度檢定。
Part3檢重秤傳感器靜態(tài)精度對(duì)動(dòng)態(tài)精度的影響
檢重秤稱量臺(tái)配備的電機(jī)、軸承和滾軸會(huì)產(chǎn)生振動(dòng)，影響稱量準(zhǔn)確性。如何確保一年后動(dòng)態(tài)稱量精度仍能達(dá)到0.1～0.3 g 呢？這類似于汽車行駛一年后需要定期保養(yǎng)才能安全上路，而五年后的保養(yǎng)成本會(huì)越來(lái)越高，難以恢復(fù)到新車狀態(tài)。是否能夠通過(guò)AI 技術(shù)，通過(guò)監(jiān)測(cè)檢重秤自身的振動(dòng)，并利用大模型的不斷數(shù)據(jù)訓(xùn)練來(lái)智能適應(yīng)振動(dòng)環(huán)境以及泡罩或瓶裝藥水在藥盒內(nèi)的晃動(dòng)，從而確保檢重秤五年后仍能達(dá)到出廠時(shí)的動(dòng)態(tài)精度。答案是肯定的。以一家加拿大品牌的檢重秤為例，它通過(guò)AI 技術(shù)，采用普通應(yīng)變片檢重秤專用傳感器，結(jié)合 AI 技術(shù)和非接觸式緊帶專利高精度秤臺(tái)，實(shí)現(xiàn)了在每分鐘600 件的檢測(cè)速度下達(dá)到±0.2 g 的精度。應(yīng)變電阻稱重傳感器是在金屬鋁或不銹鋼彈性體上貼上四個(gè)電阻應(yīng)變片，構(gòu)成惠斯通電橋。當(dāng)傳感器受力時(shí)，其形狀發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致粘貼在傳感器上的四個(gè)應(yīng)變片（見(jiàn)圖2）的阻值也發(fā)生相應(yīng)變化，其中受擠壓部分的阻值減小，受拉伸部分的阻值增大。通過(guò)惠斯通電橋測(cè)量電路可準(zhǔn)確測(cè)量出阻值的變化，并換算出受力大小。應(yīng)變電阻稱重傳感器普遍應(yīng)用于工業(yè)衡器、航天航空、外科手術(shù)機(jī)械手以及飛行器風(fēng)洞測(cè)試等多種稱重控制場(chǎng)景，其特點(diǎn)是能夠適應(yīng)工業(yè)現(xiàn)場(chǎng)的防塵、防水或防爆等惡劣環(huán)境，具有動(dòng)態(tài)響應(yīng)迅速的優(yōu)點(diǎn)，傳感器精度可達(dá)0.01%。考慮到稱量臺(tái)上輸送機(jī)的影響，一般秤臺(tái)的整體靜態(tài)稱量精度為量程的0.03%。
圖2 當(dāng)傳感器受力時(shí)，其形狀發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致粘貼在傳感器上的四個(gè)應(yīng)變片的阻值也發(fā)生相應(yīng)變化
針對(duì)應(yīng)變片的蠕變影響，事實(shí)證明鋁合金的蠕變影響遠(yuǎn)低于不銹鋼。應(yīng)變片貼在“彈性體”上，它既不是彈簧，也不是彈簧片。了解應(yīng)變片傳感器安裝的工程師都清楚，應(yīng)變片傳感器的限位只需不到1 mm 的距離，因?yàn)槠鋸椥泽w的形變?nèi)庋鄄豢梢?jiàn)，更不同于彈簧片的形變。1978 年，學(xué)者H .Л.Клокова（科洛考娃）通過(guò)分析一維力學(xué)模型和應(yīng)變傳遞系數(shù)，提出通過(guò)控制電阻應(yīng)變計(jì)敏感柵的柵頭寬度與柵絲寬度的比例，能夠制造出具有不同蠕變值的電阻應(yīng)變計(jì)的理論。此后，她成功研制出系列蠕變補(bǔ)償電阻應(yīng)變計(jì)。這一成果對(duì)于低容量鋁合金負(fù)荷傳感器減小蠕變誤差、提升準(zhǔn)確度起到了至關(guān)重要的作用，使電子計(jì)價(jià)秤用鋁合金負(fù)荷傳感器實(shí)現(xiàn)多品種、大批量生產(chǎn)成為可能，從而徹底克服了蠕變問(wèn)題[1]。引起檢重秤動(dòng)態(tài)精度衰減的并非傳感器本身，而是由于軸承、輥軸和同步齒輪或減速箱等傳動(dòng)部件的磨損所引發(fā)的振動(dòng)影響所致。因此，即便是采用電磁補(bǔ)償式傳感器，也會(huì)因?yàn)槌优_(tái)上這些傳動(dòng)機(jī)械件的磨損而導(dǎo)致檢重秤動(dòng)態(tài)精度衰減。通過(guò)AI 技術(shù)不斷訓(xùn)練動(dòng)態(tài)濾波模型，才是確保檢重秤的動(dòng)態(tài)精度20 年保持穩(wěn)定不變的正確方向和領(lǐng)先技術(shù)。當(dāng)前，自動(dòng)檢重秤所應(yīng)用的稱重傳感器主要有兩種：應(yīng)變電阻傳感器和電磁補(bǔ)償傳感器。影響檢重秤動(dòng)態(tài)精度的因素不在于選用何種類型的傳感器。即使稱重傳感器精度非常高，如果不能克服設(shè)備本身的電機(jī)振動(dòng)、產(chǎn)品上秤時(shí)的振動(dòng)和基礎(chǔ)振動(dòng)，也無(wú)法達(dá)到期望的動(dòng)態(tài)精度，即便是選用了精度非常高的天平傳感器。影響檢重秤動(dòng)態(tài)精度的因素除了機(jī)器本身的機(jī)械振動(dòng)外，產(chǎn)品長(zhǎng)度、產(chǎn)品內(nèi)部晃動(dòng)以及環(huán)境因素都會(huì)對(duì)精度造成影響。在相同的稱量臺(tái)長(zhǎng)度條件下，產(chǎn)品長(zhǎng)度越長(zhǎng)、稱量時(shí)間越短，精度會(huì)越差，解決方法是加長(zhǎng)稱量段長(zhǎng)度。當(dāng)檢重秤選用電磁補(bǔ)償稱重傳感器（即電子天平所采用的傳感器形式）時(shí)，如果檢重秤的重復(fù)性很差，就會(huì)出現(xiàn)高精度和低重復(fù)性的矛盾情況。最終結(jié)果是動(dòng)態(tài)精度很差，且難以通過(guò)參數(shù)調(diào)整來(lái)改善動(dòng)態(tài)精度。
Part4動(dòng)態(tài)檢重稱使用小結(jié)
動(dòng)態(tài)檢重稱的選用應(yīng)基于當(dāng)前及潛在的實(shí)際需求，包括裝盒機(jī)輸出產(chǎn)品的線速度、包裝產(chǎn)品的重量、產(chǎn)品的尺寸，以及目前紙盒的尺寸（特別是未完成包裝時(shí)的大小舌片）和綜合重量偏差累積等因素。在明確用戶需求后，應(yīng)結(jié)合動(dòng)態(tài)檢重稱的最新產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)，提出長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)精度等具體要求。通過(guò)完善的驗(yàn)證流程，包括計(jì)算機(jī)化驗(yàn)證，使用前驗(yàn)證、使用過(guò)程中的規(guī)律性IPC 抽樣驗(yàn)證及重復(fù)性驗(yàn)證，確保所選用的動(dòng)態(tài)檢重剔除系統(tǒng)始終保持有效驗(yàn)證狀態(tài)，從而持續(xù)保證產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)。
參考文獻(xiàn)
[1] 劉九卿. 應(yīng)變式稱重傳感器技術(shù)發(fā)展概況[C]// 稱重科技暨第八屆全國(guó)稱重技術(shù)研討會(huì)論文集. 第八屆全國(guó)稱重技術(shù)研討會(huì)，上海，2009-05: 15-28.
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