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Q：１、Q1A總體介紹了哪些內(nèi)容?

A：Q1A作為ICH Q1系列指南文件的主體內(nèi)容，闡述了穩(wěn)定性研究的原理與目的，并分別對(duì)新原料藥和制劑就開(kāi)展穩(wěn)定性研究的通用內(nèi)容、條件和注意事項(xiàng)等方面進(jìn)行了詳細(xì)描述。Q1B~Q1E則從不同的側(cè)重點(diǎn)對(duì)Q1A進(jìn)行了補(bǔ)充。值得注意的是，Q1A指導(dǎo)的范圍主要是闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡(jiǎn)明申請(qǐng)、變更申請(qǐng)及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等所要求的資料。對(duì)于特殊劑型，對(duì)在其建議的包裝容器中進(jìn)行取樣及試驗(yàn)的特定要求也不包括在內(nèi)。

Q：2、原料藥進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)的途徑是進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)。原料藥進(jìn)行強(qiáng)制降解試驗(yàn)的目的是什么?

A：（1）原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)有助于確定可能的降解產(chǎn)物，而這些降解產(chǎn)物又有助于了解降解途徑和分子內(nèi)在的穩(wěn)定性，并論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

（2）強(qiáng)制降解試驗(yàn)作為雜質(zhì)譜研究中的一種輔助手段，相較于穩(wěn)定性放置后期的樣品，強(qiáng)降解試驗(yàn)提供的雜質(zhì)更為豐富，而且不需要長(zhǎng)時(shí)間放置，同時(shí)，可以明確雜質(zhì)產(chǎn)生與環(huán)境因素之間的相互影響信息，為原料藥存放及包材選擇提供指導(dǎo)信息。

Q：原料藥的強(qiáng)制降解試驗(yàn)具體如何進(jìn)行?

A：強(qiáng)制降解試驗(yàn)的類(lèi)型將取決于各種原料藥的性質(zhì)及其所包含的制劑類(lèi)型。強(qiáng)制降解試驗(yàn)通常僅需對(duì)一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度、濕度、氧化、光照對(duì)原料藥的影響。

（1）酸/堿水解考察條件的設(shè)置主要考慮因素 酸/堿溶液的濃度（或pH值）、考察的溫度與時(shí)間，具體考察條件需根據(jù)藥品特點(diǎn)，特別是分析藥物結(jié)構(gòu)中含有的水解基團(tuán)及其所處的電子和空間位阻環(huán)境。如對(duì)于含有羧酸酯的藥物，其可能對(duì)堿水解十分敏感，就可使用較低濃度的氫氧化鈉溶液，在室溫條件下進(jìn)行考察即可。而同樣對(duì)于含有羧酸酯的藥物， 如果所處空間環(huán)境位阻較大，如叔丁基酯，可能水解條件需適當(dāng)加強(qiáng)。常用水解考察條件包括: 0.1~1mol/L的鹽酸或氫氧化鈉溶液，在室溫或加熱條件下進(jìn)行考察，如60℃/2d。

（2）光照降解 光照強(qiáng)制降解試驗(yàn)的條件設(shè)置在ICH Q1B 中有較明確規(guī)定，可分別在樣品均質(zhì)化或溶液狀態(tài)下進(jìn)行考察，一般要求總照度不低于1.2×10⁶Lux • h（冷白光燈）或近紫外能量不低于200 (w•h) /m²（紫外燈），如254或365nm光源照射24h 。

（3）高溫降解 對(duì)于熱降解，一般遵循阿倫尼烏斯（Arrhenius )方程，即隨溫度升高降解速率加快。高溫降解試驗(yàn)即運(yùn)用這一原理，通過(guò)設(shè)置較高的考察溫度在較短的時(shí)間內(nèi)獲得藥品的降解信息。具體考察溫度和時(shí)間需根據(jù)藥品特點(diǎn)，在前期預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上靈活確定，常見(jiàn)如80℃/10d ,130℃/8h。

（4）氧化降解 需考慮試驗(yàn)條件的劇烈程度以及不同氧化機(jī)制的類(lèi)型，采用適宜的氧化條件進(jìn)行考察，如對(duì)于親核氧化，采用0.1%-3%的過(guò)氧化氫為氧化劑/中性溶液中/室溫/7d；對(duì)于自由基介導(dǎo)的氧化，采用偶氮類(lèi)（如AIBN）或過(guò)氧化物（如BPO）引發(fā)/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7d，或溶解于金屬離子的鹽溶液（如50mmol/L的硫酸亞鐵溶液)中/暴露于有氧環(huán)境/室溫/7d。