無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境在藥品生產(chǎn)制造等領(lǐng)域中扮演著至關(guān)重要的角色，直接關(guān)系到產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性。該文在國(guó)內(nèi)外最新法規(guī)、指南要求下，介紹無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)性能確認(rèn) (EMPQ) 過(guò)程，重點(diǎn)闡述潔凈室 EMPQ 流程、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，并通過(guò)具體實(shí)例體現(xiàn)從 EMPQ 到環(huán)境監(jiān)測(cè)的整體轉(zhuǎn)化過(guò)程，旨在為企業(yè)無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)持續(xù)優(yōu)化提供科學(xué)依據(jù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量更穩(wěn)定、更安全。
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 (Good ManufacturingPractice of Medical Products，GMP) 的核心是控制污染與交叉污染，防止差錯(cuò)。而環(huán)境監(jiān)測(cè) (environmental monitoring，EM)是污染控制策略(contaminationcontrol strategy，CCS) 的重要組成部分，可用來(lái)評(píng)估在無(wú)菌制劑生產(chǎn)中CCS的有效性[1]，及時(shí)反饋人、機(jī)、料、法、環(huán)每個(gè)要素的問(wèn)題。隨著科技的發(fā)展、各國(guó)藥品 GMP 及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn) ISO 14644 等標(biāo)準(zhǔn)的不斷提升，人們對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的控制要求也越來(lái)越嚴(yán)格。因此，要想做好無(wú)菌藥品生產(chǎn)的環(huán)境監(jiān)測(cè)，完善的無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境性能確認(rèn) (performance qualification，PQ) 及環(huán)境監(jiān)測(cè)性能確認(rèn) (environmental monitoringperformance qualification，EMPQ) 尤為重要。本文在新法規(guī)要求下，以實(shí)際新建生產(chǎn)車間確認(rèn)形式闡述無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的 EMPQ 過(guò)程與 EM 的日常應(yīng)用，以期為無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)的持續(xù)優(yōu)化和降低污染風(fēng)險(xiǎn)提供有益的參考。
Part.01潔凈室 EMPQ 流程
潔凈車間是根據(jù)制藥工藝要求設(shè)計(jì)和建造的。在建立新的生產(chǎn)設(shè)施時(shí)，必須建立健全的 EM 流程，并且必須對(duì)分類區(qū)域的潔凈室進(jìn)行適合的確認(rèn)，這也是 GMP 法規(guī)的要求。首先，要完成潔凈室的EMPQ。EMPQ 產(chǎn)生的數(shù)據(jù)能有效支持潔凈室清潔和消毒的有效性和生產(chǎn)過(guò)程中每個(gè)環(huán)節(jié) ( 包括物料轉(zhuǎn)移、人員操作等 ) 的環(huán)境可控性，并持續(xù)地符合相關(guān)要求。
實(shí)施 EMPQ 需先建立 EMPQ 實(shí)施計(jì)劃，包括靜態(tài)、動(dòng)態(tài)過(guò)程中經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得到的采樣位置、方法和頻率，以及設(shè)置采樣數(shù)據(jù)的警戒限和行動(dòng)限等。從 EMPQ 到 EM 的整體流程可分為 5 個(gè)階段，即方法研究、PQ 及 EMPQ、動(dòng)態(tài) EMPQ、持續(xù)確認(rèn)、日常監(jiān)測(cè)階段。
1.1 方法研究
方法研究對(duì)于新建的潔凈間，或有重大改造的潔凈車間非常重要。即在實(shí)施正式性能確認(rèn)之前，必須先進(jìn)行一段時(shí)間的觀察和分析研究，目的是識(shí)別操作帶來(lái)潛在風(fēng)險(xiǎn)和問(wèn)題。在方法研究階段，可以是模擬操作，也可以是模擬灌裝水等物料，人員及物料準(zhǔn)備等至少要與正式生產(chǎn)保持一致。
1.1.1 EMPQ 方案的制定流程
首先，成立驗(yàn)證評(píng)估小組。由質(zhì)量部門、驗(yàn)證部門、生產(chǎn)部門的操作人員，以及設(shè)備部門的維修人員組成，并進(jìn)行分工。
其次，選擇有代表性的工藝操作條件。主要是選擇最差的環(huán)境條件，如工藝復(fù)雜、操作多、產(chǎn)量大、物料多、人員活動(dòng)多、生產(chǎn)時(shí)間最長(zhǎng)等，按正式生產(chǎn)操作模式，模擬全部生產(chǎn)過(guò)程，包括各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。此過(guò)程中可進(jìn)行一定數(shù)量的取樣測(cè)試。
再次，評(píng)估過(guò)程。通過(guò)一段時(shí)間反復(fù)觀察、研究模擬操作過(guò)程，獲得直觀、準(zhǔn)確的信息，從而更好地識(shí)別和評(píng)估人員流動(dòng)過(guò)程、活動(dòng)范圍、操作復(fù)雜程度、頻次及動(dòng)態(tài)干預(yù)接觸危害程度和頻次、產(chǎn)品包材暴露點(diǎn)位及物料流轉(zhuǎn)過(guò)程、氣流不佳點(diǎn)位以及清潔消毒等情況。并在提前準(zhǔn)備劃分好網(wǎng)格的車間平面布局圖上記錄每個(gè)網(wǎng)格塊內(nèi)發(fā)生的情況。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)每個(gè)網(wǎng)格進(jìn)行評(píng)估、評(píng)分，以確定相對(duì)污染概率。同時(shí)，觀察評(píng)估布點(diǎn)位置、采樣方法等對(duì)操作或環(huán)境的影響。
最后，制定 EMPQ 的動(dòng)態(tài)和靜態(tài)確認(rèn)方案，動(dòng)態(tài)確認(rèn)要包括每個(gè)生產(chǎn)關(guān)鍵操作環(huán)節(jié)。
1.1.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法
EMPQ 的核心在于制定全面的、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的取樣計(jì)劃，確保取樣位置覆蓋關(guān)鍵活動(dòng)和關(guān)鍵區(qū)域，能在潔凈室內(nèi)均勻分布、具有代表性。當(dāng)評(píng)估對(duì)象如設(shè)施、設(shè)備、工藝、清潔方法等發(fā)生變更時(shí)，需要進(jìn)行再次評(píng)估。評(píng)估時(shí)可使用網(wǎng)格分析 ( 即根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)、不同的潔凈度級(jí)別，在車間平面圖上劃分不同面積大小的網(wǎng)格，等級(jí)越高的風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域評(píng)估應(yīng)越精細(xì) )，有效評(píng)估各個(gè)網(wǎng)格內(nèi)的活動(dòng)情況。
根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得分，確定執(zhí)行 EMPQ 的采樣位置，然后進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。為了對(duì)潔凈室所有區(qū)域進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估，建議設(shè)置各等級(jí)的網(wǎng)格尺寸 ( 例如 A級(jí)區(qū)可設(shè)為 0.5 m2)。此外，將網(wǎng)格分組到功能部分( 例如填充區(qū)域 )，可以定義有意義的采樣點(diǎn) [2]。
將房間布局進(jìn)行網(wǎng)格化后，就可評(píng)估每個(gè)網(wǎng)格中工藝步驟的六大風(fēng)險(xiǎn)因素 ( 表 1)[3]，即 ：清潔和消毒通道 (A)、人員在場(chǎng)和流動(dòng) (B)、物流 (C)、接近開(kāi)放產(chǎn)品或產(chǎn)品接觸材料 (D)、人員干預(yù) / 操作及復(fù)雜性 (E)、干預(yù)頻率 (F)。
表 1 基于六大影響因素的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表
評(píng)估每個(gè)網(wǎng)格中可能發(fā)生的危害的嚴(yán)重程度和控制措施，對(duì) 6 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行打分。通過(guò)計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先數(shù) (risk priority number，RPN ；即上述 6 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素得分的乘積 )，評(píng)估不同危害程度風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的概率。本研究中，RPN 得分范圍為 1 ～ 8 192，根據(jù) RPN 得分評(píng)判風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，如表 2 所示。
表 2 不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別對(duì)應(yīng)的 RPN 得分范圍
1.2 PQ 和 EMPQ
PQ 的目的是證明潔凈間總粒子、微生物、溫濕度和壓差等方面可控，符合相應(yīng)的級(jí)別要求，證明清潔和消毒有效，使?jié)崈糸g保持受控狀態(tài)。PQ的前提是要完成供熱、通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié) (heating,ventilation, and air conditioning，HVAC)系統(tǒng)的安裝確認(rèn)(installation qualification，IQ)/ 運(yùn)行確認(rèn)(operation qualification，OQ)、潔凈車間生產(chǎn)設(shè)備安裝、各種檢測(cè)方法及程序的確認(rèn)、環(huán)境監(jiān)測(cè)用微生物培養(yǎng)基選擇、所有區(qū)域最大承載量及清潔、消毒程序確認(rèn)。
1.2.1 PQ
PQ，包括 HVAC 系統(tǒng)的性能確認(rèn)和分級(jí)確認(rèn)。其中，HVAC 系統(tǒng)的機(jī)械性能確認(rèn)，包括高效微?？諝膺^(guò)濾器 (high efficiency particulate air filter，HEPA) 完整性測(cè)試，自凈時(shí)間測(cè)試，氣流模式測(cè)試，風(fēng)速或換氣率、壓差、溫濕度、噪聲、照度測(cè)試 ；此外，還有分級(jí)的預(yù)評(píng)估測(cè)試，包括懸浮粒子和微生物。
潔凈室的分級(jí)確認(rèn)包括靜態(tài)分級(jí)確認(rèn)和動(dòng)態(tài)分級(jí)確認(rèn)。醫(yī)藥潔凈車間的靜態(tài)分級(jí)布點(diǎn)主要參考 ISO14644-1[4] 中規(guī)定的布點(diǎn)原則，布點(diǎn)位置未必是區(qū)塊內(nèi)的幾何中心點(diǎn)，應(yīng)為該區(qū)塊風(fēng)險(xiǎn)大的點(diǎn)位 ；若 A/B 級(jí)潔凈區(qū)的同一個(gè)區(qū)塊有 2 個(gè)或多個(gè)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，可以在評(píng)估后增加布點(diǎn)。動(dòng)態(tài)分級(jí)在模擬動(dòng)態(tài)工藝生產(chǎn)中進(jìn)行，分級(jí)布點(diǎn)原則同靜態(tài)，但需要根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，考慮人員活動(dòng)與干預(yù)、物料流動(dòng)與暴露等方面風(fēng)險(xiǎn)，增加或調(diào)整區(qū)域塊內(nèi)的檢測(cè)點(diǎn)。檢測(cè)順序?yàn)?：先A/B 級(jí)潔凈區(qū)確認(rèn)完成、后檢測(cè) C/D 級(jí)潔凈區(qū)域 [5]。
1.2.2 EMPQ
(1) EMPQ 靜態(tài)確認(rèn)
EMPQ 的靜態(tài)確認(rèn)主要是通過(guò)對(duì)靜態(tài)下關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的監(jiān)測(cè)，來(lái)評(píng)估潔凈室的污染狀況及清潔消毒的有效性。確認(rèn)項(xiàng)目包括懸浮粒子、微生物，以及溫度、濕度、風(fēng)速、壓差，各檢測(cè) 1 次 ；采樣位置主要根據(jù)上述分級(jí)檢測(cè)結(jié)果，選擇數(shù)值較高的前50％點(diǎn)位，并保證每個(gè)潔凈功能間和走廊均有監(jiān)測(cè)點(diǎn)位，在每個(gè)采樣位置對(duì)懸浮粒子和每種微生物采樣類型至少進(jìn)行 1 次采集 ；完成靜態(tài) EMPQ 確認(rèn)后，根據(jù)上述懸浮粒子、微生物測(cè)試結(jié)果，選擇風(fēng)險(xiǎn)大的前 50％點(diǎn)位，并保證每個(gè)功能間和走廊均有風(fēng)險(xiǎn)高的監(jiān)測(cè)點(diǎn)位作為靜態(tài)監(jiān)測(cè)點(diǎn)位，同時(shí)也作為動(dòng)態(tài)確認(rèn)時(shí)必測(cè)采樣點(diǎn)之一。靜態(tài)確認(rèn)合格并批準(zhǔn)后才能進(jìn)行動(dòng)態(tài)確認(rèn)。
(2) EMPQ 動(dòng)態(tài)確認(rèn)
EMPQ 的動(dòng)態(tài)確認(rèn)在模擬生產(chǎn)或試生產(chǎn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行，目的是評(píng)估設(shè)備運(yùn)行和人員操作對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的影響，各參數(shù)符合要求，能滿足動(dòng)態(tài)生產(chǎn)需要。
動(dòng)態(tài) EMPQ 確認(rèn)的采樣點(diǎn)是根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，選取 RPN 得分屬于高、中風(fēng)險(xiǎn)的點(diǎn)位，應(yīng)包括物料暴露區(qū)、干預(yù)部位風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，再加上靜態(tài)檢測(cè)中風(fēng)險(xiǎn)數(shù)值大的點(diǎn)位。若評(píng)估得到的點(diǎn)位過(guò)于集中在房間一側(cè)，為證明總體符合情況，還需在另一側(cè)增設(shè)額外采樣點(diǎn) ；若這種臨時(shí)增設(shè)點(diǎn)位的數(shù)據(jù)確認(rèn)良好，后期可舍棄，不再進(jìn)行考察。同時(shí)，還應(yīng)覆蓋全部班次，模擬故障維修等操作。取樣的時(shí)段和頻率，應(yīng)按 GMP 要求囊括關(guān)鍵全過(guò)程，包括設(shè)備組裝操作 [6]及風(fēng)險(xiǎn)分析。例如 ：產(chǎn)品類型與生產(chǎn)工藝、人員操作與干預(yù)程度及頻次、產(chǎn)品后期是否滅菌、歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、季節(jié)引起微生物變化 ( 如梅雨季節(jié)的霉菌、特定區(qū)域不同月份微生物增長(zhǎng)趨勢(shì)差異等 [7])。采樣方法應(yīng)按風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的采樣操作進(jìn)行 ( 包括采樣高度、采樣速率、采樣量等 )。確認(rèn)項(xiàng)目包括懸浮粒子、微生物、溫度、相對(duì)濕度、壓差，連續(xù)檢測(cè) 3 個(gè)周期；跨班次與日期設(shè)置至少應(yīng)采樣 3 組，并在最大占用率條件下進(jìn)行，以確保監(jiān)測(cè)結(jié)果的一致性、有效性和可重復(fù)性。此環(huán)節(jié)還需對(duì)離線設(shè)備與在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性進(jìn)行比對(duì)研究，在同一點(diǎn)位同時(shí)取樣，比對(duì)完成、結(jié)果合格后，該離線點(diǎn)位可轉(zhuǎn)為在線監(jiān)測(cè)點(diǎn)位。通過(guò)動(dòng)態(tài) EMPQ 確認(rèn)可進(jìn)一步評(píng)估采樣位置、采樣方法的適用性，采樣過(guò)程未影響人員正常操作、氣流模式、物料轉(zhuǎn)移過(guò)程等，可作為動(dòng)態(tài) EM 監(jiān)測(cè)的評(píng)估點(diǎn)位。
PQ 和 EMPQ 完成并通過(guò)后，即空調(diào)系統(tǒng)確認(rèn)部分結(jié)束，可轉(zhuǎn)入 EM 確認(rèn)階段。
1.3 動(dòng)態(tài) EM 確認(rèn)
動(dòng)態(tài) EM 確認(rèn)是在非正式生產(chǎn)條件下，如培養(yǎng)基模擬灌裝或試生產(chǎn)時(shí)進(jìn)行，目的是用數(shù)據(jù)確認(rèn)采樣操作對(duì)實(shí)際生產(chǎn)及產(chǎn)品未造成影響或引入污染，并積累監(jiān)測(cè)參數(shù)。
監(jiān)測(cè)的條件，應(yīng)選擇最差條件 ( 產(chǎn)量大、人員多、倒班、各種干預(yù)活動(dòng)、故障維修等，此階段不用于正式生產(chǎn) )，要涵蓋關(guān)鍵操作 ( 如 A 級(jí)區(qū)的裝配、灌裝等 ) ；檢測(cè)點(diǎn)位選擇在前期 EMPQ 動(dòng)態(tài)確認(rèn)時(shí)發(fā)現(xiàn)的數(shù)值高的點(diǎn)位，包括暴露區(qū)、干預(yù)點(diǎn)等 ；監(jiān)測(cè)內(nèi)容主要包括環(huán)境中的懸浮粒子、浮游菌、沉降菌。確認(rèn)過(guò)程涵蓋了對(duì) A 級(jí)區(qū)的設(shè)備組裝和人員干預(yù)情況的全面監(jiān)測(cè)，并且還需細(xì)致評(píng)估采樣操作過(guò)程中可能對(duì)產(chǎn)品造成的污染狀況。因此，此時(shí)段模擬灌裝的培養(yǎng)基需要進(jìn)行標(biāo)記，以便后續(xù)觀察是否被污染。表面菌監(jiān)測(cè)主要是對(duì) A/B 級(jí)區(qū)操作人員進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括關(guān)鍵干預(yù)后和人員生產(chǎn)結(jié)束后離開(kāi)的情況，同時(shí)對(duì)于設(shè)備關(guān)鍵表面的易污染位置，甚至地面等，也要進(jìn)行取樣監(jiān)測(cè)。
具備在線監(jiān)測(cè)條件的點(diǎn)位則使用在線設(shè)備，不再使用離線監(jiān)測(cè)。若某些取樣點(diǎn)出現(xiàn)不良的環(huán)境監(jiān)控趨勢(shì)，則需要考慮提高取樣頻率以獲得更多的數(shù)據(jù)。動(dòng)態(tài) EM 確認(rèn)是為了進(jìn)一步評(píng)估本次取樣操作的適用性及對(duì)產(chǎn)品的影響程度。動(dòng)態(tài) EM 確認(rèn)結(jié)束后，如符合要求，可進(jìn)入持續(xù)確認(rèn)階段。
1.4 持續(xù)確認(rèn)
持續(xù)確認(rèn)的目的是用一段較長(zhǎng)時(shí)間 (8 ～ 10 個(gè)月 ) 的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，證明空氣凈化系統(tǒng)在不同季節(jié)環(huán)境中的性能調(diào)控能力和持續(xù)符合程度 ；即證明在不同季節(jié)時(shí)生產(chǎn)過(guò)程中的 EM 數(shù)據(jù)，特別是微生物變化情況，能否保持在受控狀態(tài)。該階段用于正式生產(chǎn)時(shí)的監(jiān)測(cè)，每月數(shù)據(jù)在月度趨勢(shì)報(bào)告中進(jìn)行評(píng)估。該階段完成后，如果數(shù)據(jù)符合要求，整個(gè)空調(diào)系統(tǒng)驗(yàn)證和生產(chǎn)環(huán)境確認(rèn)關(guān)閉，進(jìn)入日常監(jiān)測(cè)。
1.5 日常監(jiān)測(cè)
根據(jù) EMPQ 結(jié)果建立日常 EM 程序及監(jiān)測(cè)計(jì)劃，實(shí)施中需定期評(píng)估，一旦有異常的季節(jié)性數(shù)據(jù)、生產(chǎn)操作改變、消毒劑變化等，需重新進(jìn)行評(píng)估確認(rèn)。
Part.02EMPQ 的具體應(yīng)用
以 B 級(jí)潔凈配制間為例，進(jìn)行 EMPQ 的具體實(shí)施。根據(jù)評(píng)估得分情況，將高風(fēng)險(xiǎn)的網(wǎng)格在平面圖上標(biāo)為紅色，PQ 和 EMRQ 階段、日常監(jiān)測(cè)階段，監(jiān)測(cè)項(xiàng)目在懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物中至少選 1 個(gè) ；中風(fēng)險(xiǎn)網(wǎng)格在平面圖上標(biāo)為黃色，PQ 和 EMPQ 階段，在懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物中至少選 1 個(gè)，在日常監(jiān)測(cè)階段，采樣點(diǎn)可根據(jù)上述結(jié)果判斷是否選擇 ；低風(fēng)險(xiǎn)網(wǎng)格在平面圖上標(biāo)為綠色，不強(qiáng)制、可選。
2.1 驗(yàn)證小組成員及職責(zé)分工
明確人員職責(zé)與分工，包括驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報(bào)告的批準(zhǔn)，驗(yàn)證工作的組織、協(xié)調(diào)及應(yīng)急處理，各確認(rèn)點(diǎn)的確認(rèn)及確認(rèn)過(guò)程中的現(xiàn)場(chǎng)跟蹤，協(xié)調(diào)驗(yàn)證過(guò)程中變更內(nèi)容的決策，確認(rèn)過(guò)程中的取樣、檢測(cè)及檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果的復(fù)核與確認(rèn)等 ；對(duì)相關(guān)人員應(yīng)進(jìn)行必要的培訓(xùn)，檢驗(yàn)設(shè)備在計(jì)量效期內(nèi)，檢測(cè)方法及培養(yǎng)基已確定。
2.2 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
2.2.1 網(wǎng)格劃分
將圖 1 所示區(qū)域進(jìn)行網(wǎng)格劃分，不同級(jí)別的網(wǎng)格單元面積不同，A 級(jí)區(qū) 0.5 m2、B 級(jí)區(qū) 1 m2、C 級(jí)區(qū) 3 m2、D 級(jí)區(qū) 4 m2，將該區(qū)域共分為 6 個(gè)網(wǎng)格 (H1 ～ H6)。
圖 1 配制間網(wǎng)格劃分 - 風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分示意圖
2.2.2 操作識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分
對(duì)各個(gè)網(wǎng)格區(qū)域進(jìn)行操作識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)劃分，每個(gè)網(wǎng)格的操作識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)計(jì)算結(jié)果如表 3 所示。
表 3 配制間每個(gè)網(wǎng)格的操作識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)計(jì)算結(jié)果
2.2.3 輸出檢測(cè)項(xiàng)目
針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)和中風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域輸出檢測(cè)項(xiàng)目，不同風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的檢測(cè)項(xiàng)目如表 4 所示。結(jié)合工藝操作進(jìn)行評(píng)估，更能反映出生產(chǎn)操作過(guò)程對(duì)環(huán)境的影響情況。該方法可以更準(zhǔn)確地識(shí)別和評(píng)估房間各區(qū)域風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度有針對(duì)性地進(jìn)行檢測(cè)確認(rèn)。
表 4 配制間不同風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域的檢測(cè)項(xiàng)目
2.3 PQ 和 EMPQ 階段的檢測(cè)項(xiàng)目和方法
根據(jù)不同階段的確認(rèn)目的，進(jìn)行不同項(xiàng)目的檢測(cè)。歐盟 GMP 中提到潔凈室確認(rèn)可參考 ISO 14644系列標(biāo)準(zhǔn) [8]，GB/T 25915[9] 主要是參照 ISO 14644標(biāo)準(zhǔn)制定的，因此均可參考，而且建議至少包含表5 中的檢測(cè)項(xiàng)目。
表 5 各階段檢測(cè)項(xiàng)目
2.4 EMPQ 實(shí)施中的警戒限和行動(dòng)限
對(duì)于新設(shè)施，由于缺乏歷史數(shù)據(jù)和常規(guī)運(yùn)行條件，在 EMPQ 期間使用警戒限可以在該區(qū)域檢測(cè)到潛在的偏離常規(guī)運(yùn)行條件或不利趨勢(shì)的情況，進(jìn)行早期預(yù)警。警報(bào)級(jí)別可設(shè)定為行動(dòng)限的 50％～60％ ；行動(dòng)限的設(shè)定在監(jiān)管指南中有明確規(guī)定，并應(yīng)根據(jù)樣品類型、房間分類和房間占用狀態(tài)進(jìn)行分配 [5]。如行動(dòng)限可設(shè)定為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 60％～ 80％。
對(duì)于已完成 EMPQ 的設(shè)施，并積累了一定歷史數(shù)據(jù)的，可以對(duì)歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，調(diào)整警戒限和行動(dòng)限，以修訂前期的標(biāo)準(zhǔn)值。
2.5 日常監(jiān)測(cè)頻率
在日常生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)過(guò)程中，對(duì)于潔凈室環(huán)境的關(guān)鍵參數(shù)應(yīng)進(jìn)行定期或持續(xù)監(jiān)測(cè)，這些參數(shù)通常包括潔凈室溫濕度、壓差、風(fēng)速、懸浮粒子和微生物。根據(jù)不同潔凈級(jí)別、產(chǎn)品類別、生產(chǎn)操作的風(fēng)險(xiǎn)程度等，采取的監(jiān)測(cè)策略通常是不同的，如表 6 所示。
表 6 不同潔凈等級(jí)、不同風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別的監(jiān)測(cè)頻次
Part.03討論
在現(xiàn)行各國(guó)藥品監(jiān)管法規(guī)框架內(nèi)，各企業(yè)對(duì)EMPQ 的實(shí)施差異很大，特別是新設(shè)施啟動(dòng)運(yùn)營(yíng)階段，企業(yè)常用 PQ 完全代替 EMPQ，導(dǎo)致關(guān)鍵驗(yàn)證環(huán)節(jié)的遺漏，因?yàn)?PQ 階段的分級(jí)在動(dòng)態(tài)和靜態(tài) 2 種狀態(tài)下都是采用均勻布點(diǎn)的方式進(jìn)行的 ；而 EMPQ結(jié)合了產(chǎn)品工藝、生產(chǎn)操作環(huán)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和布點(diǎn)，兩者差異很大，不能互相替代。因此，企業(yè)要重視從 PQ 到 EMPQ 的銜接和過(guò)渡。
空調(diào)系統(tǒng) PQ 雖然也有動(dòng)態(tài)確認(rèn)，甚至在最差條件下確認(rèn)，采用最大人員容量模擬生產(chǎn)情景，但缺乏與實(shí)際生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)操作的結(jié)合，使得確認(rèn)的采樣點(diǎn)位未必科學(xué)、準(zhǔn)確，結(jié)果難以精準(zhǔn)反映實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)狀態(tài)。相應(yīng)地，在該空調(diào)系統(tǒng) PQ 數(shù)據(jù)中，篩選出的日常監(jiān)測(cè)點(diǎn)位往往并不能符合實(shí)際監(jiān)測(cè)中的最差條件。
對(duì)于新建車間，企業(yè)沒(méi)有任何前期數(shù)據(jù)，是完全陌生和空白的。僅使用理論評(píng)估方法確定采樣方法和采樣點(diǎn)位顯然是不充分的，所以需要在 EMPQ中用實(shí)際測(cè)試的數(shù)據(jù)確認(rèn)評(píng)估結(jié)果。EM 本身不能改變潔凈區(qū)環(huán)境狀況，也不能降低污染，甚至實(shí)施過(guò)程可能會(huì)引入污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，EM 不是點(diǎn)位越多越好，而是要監(jiān)測(cè)到關(guān)鍵、必要點(diǎn)位，需通過(guò)EMPQ 確認(rèn)數(shù)據(jù)選擇高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域點(diǎn)作為 EM 監(jiān)測(cè)點(diǎn)。
本文中的動(dòng)態(tài) EM 確認(rèn)主要針對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)環(huán)境，其他類型藥品生產(chǎn)可視情況選擇。無(wú)菌生產(chǎn)的動(dòng)態(tài) EM 確認(rèn)是利用培養(yǎng)基模擬灌裝階段，考察 EM 操作是否給產(chǎn)品生產(chǎn)帶來(lái)污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，該階段需在正式生產(chǎn)前進(jìn)行。同時(shí)，在培養(yǎng)基模擬灌裝階段，處于最差環(huán)境條件下，能夠考察出 EM 結(jié)果相對(duì)高的數(shù)值，用于數(shù)據(jù)積累和分析，從而更好地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制。
EMPQ 的核心價(jià)值在于，通過(guò)模擬真實(shí)生產(chǎn)工藝和人員操作，評(píng)估對(duì)潔凈室環(huán)境的潛在影響，基于 PQ 和 EMPQ 階段的性能確認(rèn)結(jié)果，建立日常EM 取樣計(jì)劃，并可以根據(jù)一定時(shí)間的累積數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)取樣現(xiàn)場(chǎng)、類型、數(shù)量以及頻率等參數(shù)，調(diào)整取樣計(jì)劃。同時(shí)，EMPQ 也有生命周期，環(huán)境監(jiān)測(cè)程序的創(chuàng)建、應(yīng)用與維護(hù)貫穿這個(gè)車間及產(chǎn)品工藝。如廠房設(shè)施改變、生產(chǎn)工藝、批量或操作發(fā)生大的變化，EMPQ 需重新設(shè)計(jì)和確認(rèn)，從而保持工藝一致性，增強(qiáng)其適用性。
分級(jí)和 EM 都是對(duì)懸浮粒子、微生物水平進(jìn)行檢測(cè)，分級(jí)主要是通過(guò)均勻布點(diǎn)方式進(jìn)行，屬于一次性檢測(cè)行為，EM 則主要是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)位進(jìn)行監(jiān)測(cè)，屬于日常的持續(xù)性檢測(cè)。企業(yè)新建廠房會(huì)進(jìn)行綜合性能檢驗(yàn)，分級(jí)是其重要組成部分，該檢驗(yàn)應(yīng)委托有工程質(zhì)檢資質(zhì)的第三方承擔(dān) [10]，從而確保檢驗(yàn)結(jié)果客觀、科學(xué)。
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