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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心正式發(fā)布《冠脈修飾性球囊臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則》，全文如下：

 

冠脈修飾性球囊臨床試驗注冊審查指導(dǎo)原則

 

本指導(dǎo)原則旨在為監(jiān)管部門對冠脈修飾性球囊注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為注冊申請人進行該類產(chǎn)品的注冊申報提供參考。

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

 

一、適用范圍

臨床上將“有修飾斑塊作用的球囊”統(tǒng)稱為修飾性球囊，通常包括切割球囊、 棘突球囊和刻痕球囊（包括雙導(dǎo)絲、三導(dǎo)絲球囊），其原理有相似之處（切割球囊為顯微外科刀片，棘突球囊為棘突棱，雙導(dǎo)絲球囊為金屬絲），該類產(chǎn)品分類編碼為03-13-06或03-13-07，管理類別為第三類。該類產(chǎn)品在臨床上通常定位于血管病變的預(yù)處理，具體適用場景包括：支架內(nèi)再狹窄病變；開口病變；分叉病變；輕中度鈣化病變或重度鈣化病變經(jīng)過旋磨等預(yù)處理后的情況；纖維性病變等常規(guī)球囊處理效果不佳的，經(jīng)腔內(nèi)影像確認后，使用常規(guī)球囊擴張后仍然效果不佳的情況。

本指導(dǎo)原則適用的修飾性球囊是通過局部應(yīng)力集中原理，從而使得冠狀動脈鈣化病變等復(fù)雜病變有序斷裂繼而擴張血管，本指導(dǎo)原則不適用于其他原理或其他預(yù)期應(yīng)用場景的特殊設(shè)計球囊，例如血管沖擊波導(dǎo)管，乳突球囊擴張導(dǎo)管、約束型球囊擴張導(dǎo)管、旋切/旋磨導(dǎo)管以及應(yīng)用于外周血管、神經(jīng)血管的修飾性球囊擴張導(dǎo)管等。上述相關(guān)產(chǎn)品可參照本指導(dǎo)原則中適用部分的要求。

如有符合我國注冊相關(guān)要求的境外臨床試驗數(shù)據(jù)，在遵循倫理、依法、科學的原則下，保證數(shù)據(jù)科學、完整、充分時，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗資料提交，選擇臨床試驗路徑進行臨床評價。

 

二、立題依據(jù)

申請人需結(jié)合臨床應(yīng)用需求等方面分析并明確產(chǎn)品的立題依據(jù)，說明產(chǎn)品在設(shè)計上及臨床前驗證和臨床確認方面如何滿足臨床一線的需要，并在綜述資料或臨床評價報告中提交相應(yīng)資料。

 

三、臨床試驗設(shè)計

（一）臨床試驗?zāi)康?/span>

臨床試驗?zāi)康囊话闶窃u價申報產(chǎn)品在預(yù)期適用范圍下對復(fù)雜斑塊的預(yù)處理效果，以及使用一段時間后的安全性。

（二）臨床試驗基本設(shè)計類型

冠脈修飾性球囊通過凸出的刻痕絲、切割刀片或棘突棱實現(xiàn)局部的應(yīng)力集中，臨床一般定位于對復(fù)雜病變的預(yù)處理，該類產(chǎn)品技術(shù)比較成熟且對其適用疾病已有深刻了解，臨床經(jīng)驗豐富，預(yù)期臨床效果較為明確，存在領(lǐng)域內(nèi)較為公認的安全有效性指標所應(yīng)達到的最低標準。冠脈修飾性球囊注冊臨床試驗可開展單組設(shè)計或?qū)φ赵O(shè)計的臨床試驗。不同設(shè)計的修飾性球囊（如切割球囊、 棘突球囊和刻痕球囊）需分別開展驗證確認自身安全有效性的臨床試驗。

（三）研究對象

臨床試驗需根據(jù)試驗器械預(yù)期使用的目標人群，確定研究的總體人群。在綜合考慮總體人群的代表性、倫理學要求、受試者安全性等因素的情況下，制定受試者的選擇標準，即入選和排除標準。入選標準主要考慮受試對象對總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的分型、疾病的程度和階段、具體的使用部位、受試者年齡范圍等因素。排除標準旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗結(jié)果的混雜因素（如影響療效評價的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達到評估試驗器械效應(yīng)的目的。具體需要考慮的要素如下：

一是入組人群需按照《冠狀動脈球囊成形術(shù)與支架植入術(shù)操作規(guī)范》等臨床指南、專家共識規(guī)范入組，患者需要進行并且可開展經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention，PCI）的患者。具體入組與排除要求可參考《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南》和《冠狀動脈球囊成形術(shù)與支架植入術(shù)操作規(guī)范》中的相關(guān)適用情形。

二是需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征和擬申報產(chǎn)品適應(yīng)證等設(shè)定合適的其他入組排除條件，例如考慮參考血管直徑，病變長度、病變成角等。目前已批準的用于冠脈狹窄病變治療的支架及藥物球囊產(chǎn)品適用的參考血管直徑一般為2-4mm，修飾性球囊的直徑選擇應(yīng)更保守，一般球囊和血管直徑比不超過1∶1，建議比傳統(tǒng)球囊直徑小0.25mm，直徑過大易造成嚴重夾層或穿孔。對于冠脈修飾性球囊用于藥物涂層球囊前的預(yù)處理、支架內(nèi)再狹窄病變時，球囊和血管直徑比建議為0.9∶1，原位病變?yōu)?.8∶1。對于切割球囊考慮到其通過性較差，且刀片可能引起血管的損傷問題，一般不適用于成角大于45°的病變，故臨床試驗中不建議入組上述情況。

三是臨床試驗需入組與修飾性球囊臨床定位相匹配的復(fù)雜病變。根據(jù)冠狀動脈球囊成形術(shù)與支架植入術(shù)操作規(guī)范》，修飾性球囊的臨床價值在于：

1．對于輕中度鈣化等高阻力病變，修飾性球囊能夠使內(nèi)膜鈣化斷裂，提高擴張效果；

2．普通球囊無序擴張造成的撕裂容易導(dǎo)致夾層血腫，增加血管急性閉塞風險，修飾性球囊擴張后引導(dǎo)斑塊撕裂多發(fā)生在血管長軸方向，從而減少限流性夾層形成；

3．修飾性球囊擴張容易固定于斑塊表面，避免球囊滑脫，減少“西瓜子效應(yīng)”（尤其是支架內(nèi)再狹窄病變），減少正常節(jié)段的意外損傷。

因此推薦納入的病變包括開口病變、分叉病變、輕中度鈣化病變、支架內(nèi)再狹窄、纖維性病變等常規(guī)球囊處理效果不佳的，經(jīng)腔內(nèi)影像確認后，使用常規(guī)球囊擴張后仍然預(yù)處理效果不佳等的情形。臨床試驗中不建議納入術(shù)前計劃使用震波或旋切旋磨等更積極的鈣化修飾手段的情形?？紤]到鈣化病變是臨床上最不利的典型病變情況，鈣化病變比例需不低于50例且不低于總樣本量的30%。若申請人擬申報慢性完全閉塞（Chronic Total Occlusion，CTO）及支架內(nèi)再狹窄病變，需在臨床試驗有一定量入組，CTO病變數(shù)量宜不低于10例，支架內(nèi)再狹窄病例宜不低于5例，若驗證數(shù)量不足或結(jié)果不好的，需在適應(yīng)證中明確不適用。開口病變、分叉病變?nèi)粑慈虢M的或結(jié)果不佳的，適應(yīng)證中需明確不適用。

（四）評價指標

注冊申請人在臨床方案中均應(yīng)對研究終點進行明確的定義，提供確定依據(jù)，并應(yīng)符合臨床的常規(guī)診療。臨床試驗主要研究終點應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評價指標，并以此作為估算樣本量的依據(jù)。

1.主要評價指標

應(yīng)包括安全性和有效性評價指標。主要安全性評價指標建議為“術(shù)后14天內(nèi)無主要心臟不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACE）的比率”，其中MACE包括全因死亡（心源性及非心源性），心肌梗死，靶病變血運重建，靶血管支架內(nèi)血栓形成，有臨床意義的心律失常（需干預(yù)的）。

主要有效性評價指標建議考慮手術(shù)成功率，定義為“術(shù)后即刻殘余狹窄率≤50%，且圍術(shù)期內(nèi)無死亡、無心肌梗死、無靶病變血運重建”。

2.次要評價指標

次要有效性及安全性評價指標建議考慮如下方面：

（1）30天內(nèi)靶病變失敗復(fù)合終點，即出現(xiàn)心源性死亡、靶病變相關(guān)的心肌梗死及臨床驅(qū)動的靶病變血運重建；

（2）術(shù)后30天內(nèi)患者相關(guān)的心血管臨床復(fù)合終點，包括全因死亡、所有心肌梗死以及任何再次血運重建；

（3）術(shù)后30天內(nèi)器械相關(guān)并發(fā)癥，包括穿刺血腫、血管擴張后夾層、穿孔、急性閉塞等；

（4）預(yù)處理后病變準備成功率（術(shù)后即刻），即預(yù)擴張后靶病變的管腔殘余狹窄≤30%，心肌梗死溶栓治療試驗（Thrombolysis In Myocardial Infarction，TIMI）血流III級，無血管C型以上夾層； 

（5）術(shù)后30天內(nèi)夾層發(fā)生率和夾層類（NHLBI分級，A~F）；

（6）術(shù)后30天內(nèi)穿孔發(fā)生率和嚴重程度；

（7）介入手術(shù)（包括輔助支架植入等）術(shù)后靶病變殘余狹窄<50%的比率；

（8）即刻管腔獲得（QCA方法測得的擴張前后靶病變最小管腔直徑差值）；

（9）術(shù)后30天內(nèi)器械失效及故障；

（10）器械操作使用性能評價；

（11）術(shù)后30天內(nèi)不良事件發(fā)生情況。

3.隨訪時間

隨訪時間一般至少需達到術(shù)后30天。

（五）樣本量估算與統(tǒng)計分析舉例

樣本量估算需綜合考慮臨床試驗設(shè)計、主要評價指標和統(tǒng)計學要求。申請人需明確計算公式、相應(yīng)參數(shù)及確定理由以及所用的統(tǒng)計軟件。

采用單組設(shè)計時，目標值及預(yù)期值需根據(jù)臨床指南、專家共識以及臨床文獻的Meta分析合理確定。主要安全性評價指標若采用“術(shù)后14天內(nèi)無MACE的比率”，主要有效性評價指標采用手術(shù)成功率（術(shù)后即刻殘余狹窄率≤50%，且圍術(shù)期無死亡、心肌梗死或靶病變血運重建）時，主要安全性指標目標值應(yīng)不低于90%，主要有效性指標應(yīng)不低于85%。一般情況下α=0.05，β=0.2。為保證臨床試驗樣本與研究總體的匹配性，以及充分的統(tǒng)計學效能，建議臨床試驗樣本量不低于200例。

樣本量計算公式如下：

 

P_T為試驗組預(yù)期事件發(fā)生率，P₀為目標值。

 

四、其他臨床試驗設(shè)計需關(guān)注的問題

由于修飾性球囊通過性較差，有時需要小一號直徑的普通球囊先對病變進行預(yù)處理。若病變?nèi)噪y以通過，可考慮用更大直徑的普通球囊預(yù)處理，或者應(yīng)用延長導(dǎo)管輔助器械通過。因此，針對狹窄嚴重的病變，在臨床試驗使用申報產(chǎn)品之前允許使用其他球囊先行擴張，以保證申報產(chǎn)品的可通過性，但為排除其對臨床試驗結(jié)果的影響，需嚴格記錄先行使用球囊的類型、直徑、擴張壓力以及處理后管腔殘余狹窄的情況，原則上處理后的管腔殘余狹窄不宜低于50%。

考慮到冠脈支架在臨床應(yīng)用中的使用情況，臨床試驗主要有效性評價指標手術(shù)成功率可設(shè)定為“術(shù)后即刻殘余狹窄率≤50%”。而臨床實踐中，藥物球囊的要求更高且面臨的彈性回縮問題更為顯著。一般在充分預(yù)擴張后，同時滿足以下三種情況，可以使用藥物涂層球囊治療：血管C型以下夾層；TIMI血流分級Ⅲ級；殘余狹窄≤30%。因此，需在臨床試驗次要評價指標中觀察“預(yù)處理后病變準備成功率，即預(yù)擴張后靶病變的管腔殘余狹窄<30%；TIMI血流III級；無血管C型以上夾層”，并在說明書臨床試驗概要中明確該項指標的臨床試驗結(jié)果，供臨床醫(yī)師參考。

刻痕、棘突球囊產(chǎn)品的適用范圍描述一般為“該產(chǎn)品用于成人患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中對血管狹窄病變進行預(yù)擴張?zhí)幚?rdquo;。若臨床試驗充分入組了輕度鈣化病變患者，但中重度鈣化病變患者入組較少，無法確認對中重度鈣化的安全有效性，需在適用范圍中明確中重度鈣化不適用。其他開口病變、分叉病變、CTO病變、支架內(nèi)再狹窄、成角病變（成角>45°）等的適用性在說明書中予以明確。

切割球囊產(chǎn)品的適用范圍描述一般為“該產(chǎn)品適用于成人患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中，對血管狹窄病變進行預(yù)擴張?zhí)幚?。同時靶病變斑塊還需具備以下特征：病變長度≤20mm的局限性病變；參考血管直徑為2.00mm-4.00mm；器械容易進入；近側(cè)血管段彎曲度為輕度或中度；病變段非成角（<45°）；血管造影輪廓平滑”。同樣，若臨床試驗充分入組了輕度鈣化病變患者，但中重度鈣化病變患者入組較少，無法確認對中重度鈣化的安全有效性，需在適用范圍中明確中重度鈣化不適用。CTO病變、支架內(nèi)再狹窄、開口病變、分叉病變成角病變（成角>45°）等的適用性也需在說明書中予以明確。

 

五、參考文獻

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