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剛剛，國家藥監(jiān)局發(fā)布《用于腫瘤輔助診斷相關(guān)基因檢測試劑陽性判斷值研究注冊審查指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，全文如下：

 

用于腫瘤輔助診斷相關(guān)基因檢測試劑陽性判斷值研究注冊審查指導(dǎo)原則

（征求意見稿）

 

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對腫瘤輔助診斷相關(guān)基因檢測試劑注冊申報資料中陽性判斷值研究資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

 

本指導(dǎo)原則是對腫瘤輔助診斷相關(guān)基因檢測試劑陽性判斷值研究的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

 

本指導(dǎo)原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導(dǎo)文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。

 

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

 

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于采用PCR技術(shù)，用于腫瘤輔助診斷相關(guān)基因（如點突變、甲基化、基因表達量等）檢測試劑的陽性判斷值研究。不適用于多癌癥聯(lián)合輔助診斷類檢測試劑。其他相似產(chǎn)品可參考本指導(dǎo)原則適用部分執(zhí)行。

 

本指導(dǎo)原則適用于進行相關(guān)產(chǎn)品注冊和變更的陽性判斷值研究，包括申報資料中的部分要求，其他未盡事宜，應(yīng)當(dāng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令48號）（以下簡稱《辦法》）等相關(guān)法規(guī)要求。

 

二、技術(shù)審查要點

 

（一）陽性判斷值的建立

 

1.入組人群的選擇

注冊申請人應(yīng)選擇申報產(chǎn)品預(yù)期用途所聲稱的適用人群進行陽性判斷值研究。建立陽性判斷值的入組人群，應(yīng)能夠盡量全面覆蓋目標(biāo)疾病狀態(tài)中的各種特征，包括目標(biāo)腫瘤不同分期/分型、含不同干擾因素的非目標(biāo)腫瘤病例（如良性疾病、其他類型腫瘤等）等，其中目標(biāo)腫瘤應(yīng)關(guān)注早期病例的納入。

建議列表分層統(tǒng)計腫瘤組和非腫瘤組的重要亞組，以確保對重要亞組的充分研究。對于多靶標(biāo)檢測試劑，如每種靶標(biāo)單獨輸出陽性判斷值，應(yīng)注意每種靶標(biāo)陽性病例均應(yīng)有一定例數(shù)。

入組人群如不能正確代表預(yù)期適用人群，會發(fā)生選擇偏倚。注冊申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途設(shè)計納入、排除和剔除標(biāo)準(zhǔn)，將符合標(biāo)準(zhǔn)的具有人群代表性的個體入組。

以尿路上皮癌輔助診斷類產(chǎn)品為例：腫瘤組建議包括膀胱癌、腎盂癌、輸尿管癌和尿道癌，納入不同分期，并對不同癌種的不同分期進行分層統(tǒng)計。非腫瘤組建議包括泌尿系統(tǒng)良性疾病，如膀胱炎、膀胱結(jié)石、腎結(jié)石、腎炎、前列腺增生、腎積水、前列腺炎、尿道炎；其他類型腫瘤，如前列腺癌、腎癌（如透明細胞癌等）、肝癌、宮頸癌、乳腺癌、肺癌。非腫瘤組可按照上述舉例進行分層統(tǒng)計。

 

2.樣本采集、處理和儲存

影響樣本采集、處理和儲存的因素包括采樣環(huán)境、采樣時間、采樣體位、樣本類型、運送方式、樣本狀態(tài)、樣本分離、儲存方式等。申請人應(yīng)采用符合說明書聲稱要求的樣本進行陽性判斷值研究，并在研究報告中詳細說明樣本類型、儲存方式/時間等情況。如需使用抗凝劑，需明確抗凝劑的類型；如采集尿液樣本應(yīng)明確取樣時間段。

 

3.樣本量

陽性判斷值研究樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，可采用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計學(xué)方法進行樣本量的估算，并說明依據(jù)。應(yīng)注意，陽性判斷值計算模型的穩(wěn)定性很大程度上依賴于樣本數(shù)量與人群代表性，因此樣本量應(yīng)在滿足統(tǒng)計學(xué)要求的最低樣本量的基礎(chǔ)上，保證目標(biāo)人群的各種特征及重要亞組均有足夠數(shù)量的代表性個體。

樣本量估算應(yīng)選擇合理的評價指標(biāo)（例如靈敏度、特異度）和相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)方法，并明確樣本量估算的臨床參數(shù)和統(tǒng)計學(xué)參數(shù)。常見樣本量估算方法如目標(biāo)值法、二項分布法等。

 

4.樣本檢測

樣本應(yīng)采用申報試劑和對比方法同步研究并進行比較，主要關(guān)注以下兩個方面：

 

4.1對比方法

一般情況下，對比方法應(yīng)采用臨床參考標(biāo)準(zhǔn)（即“金標(biāo)準(zhǔn)”），以確定每個研究個體“真實”的臨床狀態(tài)。腫瘤診斷的臨床參考標(biāo)準(zhǔn)通常是診療指南中明確的疾病診斷方法（如組織病理學(xué)檢查、影像學(xué)檢查等），可能是一種方法，也可能是多種方法相結(jié)合。以結(jié)直腸癌為例，其臨床參考標(biāo)準(zhǔn)為結(jié)腸鏡結(jié)合病理檢查結(jié)果。

需注意，多靶標(biāo)檢測試劑盒如在算法模型建立前先對單一靶標(biāo)進行陰陽性判斷后再進行標(biāo)準(zhǔn)化處理，單一靶標(biāo)的陰陽性判斷也應(yīng)有合理的建立標(biāo)準(zhǔn)。

4.2申報試劑

應(yīng)采用與申報產(chǎn)品說明書一致的檢測系統(tǒng)進行樣本檢測。檢測系統(tǒng)包括樣本處理用試劑、檢測試劑、校準(zhǔn)品、質(zhì)控品、檢測設(shè)備等。

根據(jù)確定的反應(yīng)體系、采用申報試劑的檢測系統(tǒng)對真實臨床樣本進行檢測。

 

5.數(shù)據(jù)集建立

數(shù)據(jù)收集、質(zhì)量控制、預(yù)處理、標(biāo)注后，形成標(biāo)注數(shù)據(jù)庫（含樣本類型和檢測數(shù)據(jù)）。對數(shù)據(jù)劃分，構(gòu)建訓(xùn)練集（用于算法訓(xùn)練、參數(shù)調(diào)優(yōu)等）、測試集（陽性判斷值驗證）。申請人應(yīng)明確不同數(shù)據(jù)集樣本量、樣本類型分布，不同樣本集的樣本類型應(yīng)滿足二、（一）1入組人群選擇的要求。

數(shù)據(jù)預(yù)處理是數(shù)據(jù)分析的第一步，也是消除實驗誤差、提高數(shù)據(jù)可比性和可靠性的關(guān)鍵步驟。數(shù)據(jù)預(yù)處理的方法多種多樣，無論申請人采用何種數(shù)據(jù)前處理方式，均應(yīng)提供合理依據(jù)。

以下提供幾種數(shù)據(jù)預(yù)處理的處理方式以供參考：

 

5.1基于內(nèi)參的處理

如靶標(biāo)檢測受樣本質(zhì)量、提取純化或加樣量等因素影響（如甲基化檢測試劑、RNA檢測試劑等），可引入內(nèi)參基因，采用△Ct（即目標(biāo)基因Ct值與內(nèi)參基因Ct值的差值）反映目標(biāo)基因的相對表達量。內(nèi)參應(yīng)“表達穩(wěn)定”（如管家基因 GAPDH、β-actin），且不受疾病狀態(tài)或?qū)嶒炋幚碛绊憽?/span>

 

5.2無量綱化處理

對于多靶標(biāo)聯(lián)合檢測試劑，在選擇采用機器學(xué)習(xí)算法進行建模時，可采用基于個體水平的Z-score、Min-Max等進行數(shù)據(jù)無量綱化處理。無量綱化處理可通過數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換消除數(shù)據(jù)的物理單位和量級差異，將不同維度的數(shù)據(jù)映射到統(tǒng)一數(shù)值范圍后進行計算。

 

5.3其他

申請人也可根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計與探索性研究的結(jié)論，選擇其他預(yù)處理方法（如復(fù)孔檢測的平均值、數(shù)據(jù)反向轉(zhuǎn)化等），或直接采用設(shè)備輸出的連續(xù)量值而不進行處理。

 

6.數(shù)據(jù)分析

數(shù)據(jù)分析是獲得產(chǎn)品陽性判斷值的關(guān)鍵步驟，申請人應(yīng)根據(jù)經(jīng)預(yù)處理后的數(shù)據(jù)類型，謹慎選擇分析方法。

數(shù)據(jù)分析過程較為復(fù)雜，申請人可選擇成熟軟件或自研軟件。在申報資料中應(yīng)明確算法、軟件名稱、版本號。

 

6.1內(nèi)參基因檢測范圍的確定（如有）

內(nèi)參基因一般設(shè)置為相對穩(wěn)定的基因如人基因組管家基因，與靶核酸一同提取及擴增。內(nèi)參基因設(shè)立的主要目的在于對待測樣本的取樣質(zhì)量、試劑的反應(yīng)體系進行監(jiān)控，因此有必要采用適當(dāng)方法確定內(nèi)參基因檢測結(jié)果Ct值范圍。申請人應(yīng)在統(tǒng)計分析過程中，根據(jù)檢測結(jié)果的分布情況，選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法建立內(nèi)參基因檢測結(jié)果Ct值的參考區(qū)間，并針對研究方法的選擇提交合理依據(jù)，并提交詳細的研究過程。

 

6.2受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析

ROC曲線是建立產(chǎn)品陽性判斷值的常用方法之一。腫瘤輔助診斷相關(guān)基因檢測試劑的測得值一般為連續(xù)型數(shù)據(jù)，此時對于單靶標(biāo)檢測試劑，建議采用通過ROC分析，計算曲線下面積評價診斷能力。對于多靶標(biāo)檢測試劑，在模型構(gòu)建的基礎(chǔ)上，需要時可進一步采用ROC分析。

值得注意的是，如果存在重要協(xié)變量，建議考慮使用其他方法（如分層ROC分析或回歸模型）進行分析，以確保陽性判斷值在預(yù)期人群中具有普適性。

 

6.2.1 繪制ROC曲線

診斷準(zhǔn)確度的兩個基本指標(biāo)是靈敏度與特異度。以靈敏度為縱坐標(biāo)，1-特異度為橫坐標(biāo)繪制 ROC 曲線。ROC曲線越接近于坐標(biāo)平面的左上方，診斷表現(xiàn)越好。

 

6.2.2 ROC曲線截斷值（cut-off）的確定

ROC曲線下面積（area under the ROC curve, AUC）是對ROC曲線進行總結(jié)的一個綜合評價指標(biāo)，其值越接近1診斷效能越高，越接近0.5則診斷效能越低。在診斷界值點的選擇上，通常會綜合考慮靈敏度和特異度及其相應(yīng)的臨床意義。約登指數(shù)最大法是常用的方法之一。申請人可根據(jù)不同疾病特點和臨床需求調(diào)整閾值，并詳細說明理由。在進行陽性判斷值建立時，應(yīng)結(jié)合臨床需求設(shè)定最低可接受標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)滿足產(chǎn)品的預(yù)期用途。

ROC曲線研究過程應(yīng)提交陽性判斷值數(shù)據(jù)分析表。

 

6.3多靶標(biāo)聯(lián)合檢測試劑數(shù)據(jù)分析

具有高靈敏度與特異度的單一靶標(biāo)較難篩選，申報試劑可選擇兩種或多種靶標(biāo)進行聯(lián)合檢測來提高診斷準(zhǔn)確度。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性詳細提交研究過程，選擇具有最優(yōu)診斷效能的靶標(biāo)組合、判讀方式及算法模型等。

申請人提交申報產(chǎn)品陽性判斷值判讀規(guī)則、數(shù)據(jù)分析方法選擇依據(jù)，以下兩種為常見多靶標(biāo)聯(lián)合檢測試劑的數(shù)據(jù)分析：

基于單一靶標(biāo)陽性判斷值的規(guī)則判讀：即多個靶標(biāo)的檢測結(jié)果只要有一個陽性就判為陽性，全部結(jié)果均為陰性才判為陰性。一般采用ROC曲線確定單靶標(biāo)的陽性判斷值，而后采用R×C列聯(lián)表，評估該聯(lián)合檢測策略的靈敏度與特異性。

基于機器學(xué)習(xí)的多靶標(biāo)聯(lián)合診斷模型：將“有病”“無病”作為因變量，以申報試劑的多個靶標(biāo)結(jié)果為自變量，申請人可以根據(jù)訓(xùn)練集建模，如邏輯回歸（也稱為Logistic回歸）、支持向量機、隨機森林等，確定模型參數(shù)。必要時，可根據(jù)模型獲得的綜合得分進行ROC曲線分析。申請人應(yīng)詳細提交靶標(biāo)組合篩選、算法模型的選擇與參數(shù)優(yōu)化、模型性能評估、陽性判斷值建立、模型穩(wěn)定性驗證等過程。

 

6.3.1靶標(biāo)篩選（如有）

提交靶標(biāo)及組合篩選的詳細過程及支持資料，如文獻搜索、數(shù)據(jù)庫篩選、機器學(xué)習(xí)研究等。其中機器學(xué)習(xí)對靶標(biāo)組合的篩選應(yīng)明確選擇方法（如逐步向前/向后法、LASSO回歸等）、性能比較參數(shù)等。

 

6.3.2 算法模型選擇與參數(shù)優(yōu)化

申請人應(yīng)提交算法模型選擇依據(jù)、參數(shù)優(yōu)化和調(diào)整過程。

選擇合適的機器學(xué)習(xí)算法對樣本數(shù)據(jù)進行訓(xùn)練，算法的選擇取決于多個因素，可以根據(jù)樣本量和變量進行選擇，或者將訓(xùn)練集應(yīng)用在多種分類模型上進行對比測試，并使用交叉驗證、遍歷研究等進行模型的訓(xùn)練與性能驗證。在通過機器學(xué)習(xí)算法核心評估指標(biāo)篩選最適合該輸入數(shù)據(jù)分布的最優(yōu)分類模型，如準(zhǔn)確率、AUC、召回率（Recall）、精確度（Precision）、似然比、擬合優(yōu)度。

如涉及參數(shù)調(diào)整，應(yīng)提交參數(shù)調(diào)整過程（如網(wǎng)格搜索等），比較不同參數(shù)設(shè)置下的模型性能，避免過擬合或欠擬合。6.3.3模型性能評估抗干擾能力

基于測試集對算法設(shè)計結(jié)果進行評估，綜合考慮假陰性與假陽性、魯棒性/健壯性等適用評估要求，以證實算法性能滿足算法設(shè)計目標(biāo)。

申請人可通過增加干擾樣本、調(diào)整樣本濃度分布（如甲基化比例、突變比例）等比較模型調(diào)整前后的變化。

 

6.3.4模型穩(wěn)定性驗證

訓(xùn)練集大小、非目標(biāo)腫瘤病例、干擾樣本、重要亞組的數(shù)量等變化均易對模型參數(shù)造成影響，導(dǎo)致算法模型的變化和性能波動。申請人應(yīng)提交模型的穩(wěn)定性和泛化能力驗證，可基于訓(xùn)練集采取K折交叉驗證（如10折交叉驗證）、重抽樣（Bootstrap）方法（如重復(fù)1000次以上）、隨機種子多次構(gòu)建模型（如重復(fù)100次）等。

 

6.3.5綜合評分確定陽性判斷值（如有）

結(jié)合臨床需求（如靈敏度、特異性），可采用綜合評分通過ROC曲線計算最佳陽性判斷值，具體要求可參見ROC曲線部分。

 

7. 研究數(shù)據(jù)總結(jié)表

申請人應(yīng)提交研究數(shù)據(jù)總結(jié)表，內(nèi)容至少包括：樣本編號、人口學(xué)信息（性別、年齡）、樣本類型、臨床診斷信息、檢測結(jié)果（包括每個靶標(biāo)）等。

 

（二）陽性判斷值的驗證

申請人應(yīng)根據(jù)訓(xùn)練集相同入組標(biāo)準(zhǔn)，進行陽性判斷值的驗證。驗證研究的樣本量應(yīng)滿足統(tǒng)計學(xué)要求，以確保對產(chǎn)品性能（如靈敏度、特異性）的估計具有足夠的精確度，建議樣本量不少于訓(xùn)練集。對于罕見疾病等特殊情況，陽性組樣本量也應(yīng)盡可能滿足統(tǒng)計要求，并提供詳細的樣本量估算依據(jù)。

應(yīng)注意，訓(xùn)練集樣本與測試集樣本不能交叉、重復(fù)使用。陽性判斷值驗證研究應(yīng)保持與建立研究相同的入選標(biāo)準(zhǔn)、樣本采集和檢測要求、質(zhì)量控制等。

一般以2×2表的形式總結(jié)金標(biāo)準(zhǔn)與申報試劑的檢測結(jié)果，并據(jù)此計算靈敏度（陽性符合率）、特異度（陰性符合率）、總符合率、Kappa值等指標(biāo)及其置信區(qū)間。

如有必要，應(yīng)對獲得的數(shù)據(jù)集根據(jù)重要亞組進行分層、分段統(tǒng)計。

對金標(biāo)準(zhǔn)與申報試劑的檢測結(jié)果不一致的樣本，應(yīng)分析原因。

 

（三）說明書

申請人應(yīng)在說明書【陽性判斷值】中載明經(jīng)研究確定的陽性判斷值。此部分內(nèi)容應(yīng)包含陽性判斷值確定和驗證的基本信息，包括：樣本量、入組人群特征和陽性判斷值確定采用的統(tǒng)計學(xué)方法、軟件相關(guān)內(nèi)容（名稱、版本號、注冊證號）。

 

四、參考文獻

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