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問題：發(fā)補建議將有關(guān)物質(zhì)的主成分外標法變?yōu)殡s質(zhì)對照品外標法，方法驗證報告是采用主成分外標法的，需要重新按照雜質(zhì)外標法驗證嗎？是否需要做主成分外標法和雜質(zhì)對照品法的橋接試驗?zāi)兀?br />
答：需進行雜質(zhì)方法的重新驗證，并橋接以往代表性批次的測試數(shù)據(jù)，并分析對質(zhì)量控制與安全性的影響。

通常雜質(zhì)與主成分之間的校正因子超出0.5-5.0范圍，會建議采用雜質(zhì)外標法測試樣品中雜質(zhì)的含量。

發(fā)補案例中建議采用雜質(zhì)外標法測試雜質(zhì)含量，推測雜質(zhì)與主成分的校正因子超出0.5-5.0范圍，樣品中雜質(zhì)的含量測試不準確，從而對樣品質(zhì)量控制產(chǎn)生不良影響。

主成分對照法驗證與雜質(zhì)外標法準驗度驗證不完全相同。

本案例要求切換為雜質(zhì)外標法，因此對雜質(zhì)外標法也是需要驗證，包括準確度、精密度和線性等屬性，具體參考ICH Q2和中國藥典9101要求，進行驗證。

驗證后，使用外標法復(fù)測代表性批次的數(shù)據(jù)，尤其是雜質(zhì)含量較大的批次，分析外標法與主成分對照法的差異，說明樣品雜質(zhì)測試結(jié)果能符合擬定注冊標準要求。

如果測試數(shù)據(jù)差異較大，需說明原因，并闡述結(jié)果不影響安全性。

在進行特定雜質(zhì)定量時，可以有兩種方式，主成分加校正因子對照法和雜質(zhì)外標法。當(dāng)校正因子在0.9-1.1范圍內(nèi)可忽略不計校正因子的影響；當(dāng)校正因子超出0.9-1.1范圍但在0.5-5.0范圍內(nèi)，采用主成分加校因子對照法進行定量；若超出0.5-5.0范圍，此時測試結(jié)果會有較大的偏差，不建議使用主成分加校因子法，而推薦雜質(zhì)外標法進行定量。

雜質(zhì)校正因子測試應(yīng)使用主成分和雜質(zhì)不同濃度標準曲線斜率比值法得到。

質(zhì)量標準中定入特定雜質(zhì)要科學(xué)嚴謹，不多定入也不少定入，依據(jù)多批次放行數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，充分論證其定放質(zhì)量標準的必要性，尤其對于創(chuàng)新藥而言，無以往標準參考，以數(shù)據(jù)作為支撐，充分說明定入或不定入的原因。

注冊標準中定入過多的有機雜質(zhì)，不是一種高效的質(zhì)量控制策略，反而會導(dǎo)致不必要的工作和成本。

總結(jié)，質(zhì)量標準中雜質(zhì)檢測是質(zhì)量控制策略非常重要的一步，其方法選擇和定量方式往往影響雜質(zhì)控制的準確性。充分的數(shù)據(jù)支持是方法準確性的前提，雜質(zhì)個數(shù)與限度的設(shè)定是方法合規(guī)和成本平衡的有效方式。

在滿足法規(guī)要求、質(zhì)量控制要求和成本控制時，開發(fā)的方法沒有最好的分析方法，只有合適的分析方法。

參考文獻：

ICH Q2和中國藥典9101