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剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心《生物素干擾相關(guān)研究技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見稿）》，全文如下：

生物素干擾相關(guān)研究技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見稿）

本審評(píng)要點(diǎn)是采用生物素-親和素系統(tǒng)的體外診斷試劑在生物素干擾性相關(guān)研究及變更過程中對(duì)安全性、有效性和質(zhì)量控制方面有重要影響的技術(shù)要求/審評(píng)共識(shí)的文件，通過綜合分析臨床檢驗(yàn)中生物素干擾性的風(fēng)險(xiǎn)和受益信息和以生物素-親和素系統(tǒng)為檢驗(yàn)原理的體外診斷試劑相關(guān)領(lǐng)域的科學(xué)研究，提煉匯總為本文件，用于規(guī)范技術(shù)審評(píng)工作，統(tǒng)一技術(shù)審評(píng)尺度。

本審評(píng)要點(diǎn)是對(duì)采用生物素-親和素系統(tǒng)的體外診斷試劑在生物素干擾性相關(guān)研究預(yù)期能達(dá)到安全和性能指標(biāo)的驗(yàn)證/確認(rèn)要求，供注冊(cè)申請(qǐng)人準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循法律規(guī)章、規(guī)范性文件和強(qiáng)制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的前提下，結(jié)合產(chǎn)品的具體特性，使用本審評(píng)要點(diǎn)。

本審評(píng)要點(diǎn)是在當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著技術(shù)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)的積累和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本審評(píng)要點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)地調(diào)整或及時(shí)轉(zhuǎn)化為注冊(cè)審查指導(dǎo)原則。

一、適用范圍

本審評(píng)要點(diǎn)適用于基于生物素-親和素（包括采用不同類型親和素的情形，如鏈霉親和素，中性親和素等，以下簡(jiǎn)稱BAS）檢測(cè)原理的體外診斷產(chǎn)品對(duì)于生物素干擾相關(guān)內(nèi)容的注冊(cè)申報(bào)。該類產(chǎn)品分類編碼為6840，管理類別為Ⅱ/Ⅲ類。本審評(píng)要點(diǎn)僅針對(duì)生物素對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的干擾性能方面進(jìn)行闡述，對(duì)于其他原理導(dǎo)致的干擾需根據(jù)具體情況另行討論，適用部分可參考本審評(píng)要點(diǎn)要求。

二、產(chǎn)品說明

（一）產(chǎn)品特性描述

生物素（biotin），又稱為維生素B7，維生素H，輔酶R，是一種水溶性維生素，分子量為244.31Da，在體內(nèi)生物素存在結(jié)合與游離兩種形態(tài)。生物素-親和素系統(tǒng)常被用于體外診斷試劑的設(shè)計(jì)開發(fā)。許多實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)試劑都利用生物素能夠與特定蛋白質(zhì)結(jié)合的特點(diǎn)來檢測(cè)蛋白質(zhì)含量，輔助臨床診斷。例如，生物素常用于激素檢測(cè)和心臟健康標(biāo)志物如肌鈣蛋白的檢測(cè)。

基于BAS的檢測(cè)原理，樣本中的生物素可能會(huì)對(duì)該檢測(cè)系統(tǒng)產(chǎn)生干擾。采用BAS檢測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行免疫檢測(cè)時(shí)，如果待測(cè)樣本中存在高濃度的游離生物素，將與生物素化抗體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合親和素的結(jié)合位點(diǎn)，若超過耐受的閾值，有可能影響檢測(cè)結(jié)果。注冊(cè)人為提高生物素干擾性能或降低生物素干擾的風(fēng)險(xiǎn)而采取了不同的措施。主要分為通過產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更提高生物素干擾性能，或者通過提高生物素干擾濃度的性能研究明確可能存在的干擾風(fēng)險(xiǎn)，并在說明書中明確可能的生物素干擾相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)警示信息。

（二）同類產(chǎn)品的全球上市情況

多種基于生物素-親和素檢測(cè)原理的體外診斷產(chǎn)品已在國內(nèi)外獲得批準(zhǔn)上市。隨著生物素的廣泛應(yīng)用，由生物素干擾實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)導(dǎo)致的不良事件報(bào)告數(shù)量有所增加，其中包括1例死亡，這已引起美國食品藥物管理局（FDA）重視。FDA相繼在2017年和2019年發(fā)布與更新了安全警示信，提醒公眾、醫(yī)務(wù)人員、實(shí)驗(yàn)室工作人員和實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)試劑開發(fā)人員，生物素會(huì)嚴(yán)重干擾某些實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，得出不準(zhǔn)確的檢測(cè)結(jié)果，且不容易被發(fā)現(xiàn)。在2020年FDA發(fā)布相關(guān)指南指導(dǎo)各相關(guān)方采取降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。相關(guān)企業(yè)在2018年對(duì)受影響產(chǎn)品發(fā)起主動(dòng)召回并采取糾正措施。

三、審評(píng)主要關(guān)注點(diǎn)

（一）綜述資料

對(duì)于產(chǎn)品注冊(cè)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的檢驗(yàn)原理進(jìn)行詳細(xì)闡述，如涉及防生物素干擾相關(guān)的產(chǎn)品設(shè)計(jì)，應(yīng)明確具體的措施及產(chǎn)品設(shè)計(jì)和抗干擾原理。

（二）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)包含樣本中生物素可能產(chǎn)生的干擾風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)內(nèi)容，明確相應(yīng)的緩解措施及剩余風(fēng)險(xiǎn)。

2.研究資料

對(duì)于采用生物素-親和素系統(tǒng)的產(chǎn)品注冊(cè)，針對(duì)對(duì)于有可能受到樣本中存在的生物素干擾的（競(jìng)爭(zhēng)法、夾心法等）產(chǎn)品，建議注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)生物素對(duì)檢測(cè)系統(tǒng)的干擾進(jìn)行充分評(píng)估，可通過研究不同濃度的生物素對(duì)含不同濃度被分析物（包括低濃度、醫(yī)學(xué)決定水平濃度等）樣本的干擾性，確定生物素對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的干擾性能，生物素濃度最高建議做到3500ng/mL，如出現(xiàn)生物素干擾，則需要明確不產(chǎn)生干擾的生物素濃度。此外在綜述資料中明確為避免生物素干擾而采取的措施。對(duì)于通過從原理上解釋不可能產(chǎn)生生物素干擾的情形，需要提交詳細(xì)而充分的依據(jù)和支持資料。

（三）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

在說明書【產(chǎn)品性能指標(biāo)】中根據(jù)研究資料，列出生物素干擾的性能，明確樣本中不對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生干擾的游離生物素濃度，列出所研究的不同濃度生物素對(duì)產(chǎn)品的干擾性能。在【注意事項(xiàng)】中結(jié)合產(chǎn)品特性對(duì)生物素干擾相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)提示。

（四）變更注冊(cè)的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

1.綜述資料：

對(duì)于為提高生物素干擾能力而進(jìn)行的變更注冊(cè)，綜述資料包括概述、產(chǎn)品變更情況描述和變更對(duì)產(chǎn)品安全性、有效性影響的技術(shù)分析等。針對(duì)變更情況，申請(qǐng)人應(yīng)清晰、逐項(xiàng)描述每項(xiàng)變更申請(qǐng)所對(duì)應(yīng)的產(chǎn)品變化并考慮各種變更情況的關(guān)聯(lián)。注冊(cè)人需明確產(chǎn)品性能指標(biāo)發(fā)生變化的原因及目的，如涉及因不良反應(yīng)或監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求而觸發(fā)的變更，需詳述不良反應(yīng)具體內(nèi)容及采取的措施，并明確相應(yīng)的監(jiān)管要求。詳細(xì)描述產(chǎn)品的具體變化，并分析其對(duì)產(chǎn)品性能的影響。如注冊(cè)申請(qǐng)人聲稱產(chǎn)品未發(fā)生變化，需從產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)角度詳細(xì)說明產(chǎn)品未發(fā)生變化但是性能指標(biāo)發(fā)生變化的原因，并需提供支持性資料。如產(chǎn)品發(fā)生變化，需要詳細(xì)描述具體變化的內(nèi)容（如組成成分發(fā)生變化，應(yīng)列出所有變更前后組成成分對(duì)比信息，包括但不限于如反應(yīng)性成分、非反應(yīng)性成分、緩沖液的組成名稱、濃度、pH值等；如組分的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)構(gòu)變化的內(nèi)容等，如），分析變更內(nèi)容對(duì)產(chǎn)品性能的影響，并根據(jù)變更內(nèi)容提交相應(yīng)的研究資料。其他變更相關(guān)內(nèi)容可參考《體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》。

2.風(fēng)險(xiǎn)管理資料

對(duì)于為提高生物素干擾能力而進(jìn)行的變更注冊(cè)，應(yīng)針對(duì)為提高生物素抗干擾閾值而進(jìn)行的設(shè)計(jì)變更逐項(xiàng)進(jìn)行詳細(xì)的變更相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

3.研究資料：

對(duì)于為提高生物素干擾能力而進(jìn)行的變更注冊(cè)，針對(duì)不同的產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更，建議在符合通用申報(bào)資料要求的前提下重點(diǎn)關(guān)注以下內(nèi)容：

（1）在檢測(cè)組分中添加抗游離生物素抗體或生物素去除劑以提高抗生物素干擾能力，需提交全性能研究資料，根據(jù)產(chǎn)品特性可包括但不限于準(zhǔn)確度(如方法學(xué)比對(duì)）、LOB/LOD/LOQ、精密度、特異性（至少包含生物素干擾以及添加抗體的干擾）、試劑穩(wěn)定性，臨床評(píng)價(jià)（臨床試驗(yàn)或免于臨床試驗(yàn)的臨床評(píng)價(jià)），如影響到參考區(qū)間或陽性判斷值，需進(jìn)行驗(yàn)證。建議方法學(xué)比對(duì)中對(duì)比方法采用已上市的不受生物素干擾的檢測(cè)系統(tǒng)（如有）。此外需提交原材料研究資料（詳述添加抗體或生物素去除劑的原材料研究資料），反應(yīng)體系研究資料，生產(chǎn)工藝研究資料，變更相關(guān)的質(zhì)量體系文件，啟動(dòng)質(zhì)量體系核查。

（2）通過改變生物素標(biāo)記工藝從而提高檢測(cè)性能。如生物素標(biāo)記抗原或者抗體時(shí)，linker的長度、成分等發(fā)生變化，該變更可能導(dǎo)致標(biāo)記的抗原或者抗體構(gòu)象發(fā)生變化，抗原抗體親和力和反應(yīng)動(dòng)力學(xué)發(fā)生變化，屬于重大變更，需要提交原材料研究資料、生產(chǎn)工藝、反應(yīng)體系、穩(wěn)定性研究資料，并提供分析性能及臨床性能研究資料，應(yīng)能證明該變更不影響產(chǎn)品的安全有效性。如該變更導(dǎo)致產(chǎn)品性能發(fā)生重大變化，則需進(jìn)行產(chǎn)品注冊(cè)。

（3）通過改變檢驗(yàn)方法，如先采取措施清除樣本中的游離生物素（如樣本中的生物素可以通過包被有親和素/鏈霉親和素的固相介質(zhì)上（如磁珠、瓊脂微珠、硅化微珠等），與樣本混合孵育后去除生物素-親和素復(fù)合物。），需要充分評(píng)估處理措施，提交分析性能研究資料、反應(yīng)體系研究資料、臨床試驗(yàn)或臨床評(píng)價(jià)研究資料。如單純通過系列稀釋樣本再進(jìn)行檢測(cè)降低生物素干擾，可通過分析性能研究來評(píng)估系列稀釋對(duì)產(chǎn)品性能的影響，進(jìn)一步確定是否需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

（4）單純提高生物素干擾性能研究中生物素的濃度以觀察申報(bào)產(chǎn)品生物素干擾性能的高限，產(chǎn)品未發(fā)生任何變化。此種情形需要提交產(chǎn)品未發(fā)生變化的聲明，并提交產(chǎn)品無變化但是性能提高的證明性資料，性能研究可僅提交干擾性研究資料。

（5）如申報(bào)產(chǎn)品在較低生物素濃度下有干擾，不對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行變更，僅在說明書中增加警示信息。此種情形可按文字性變更進(jìn)行處理。

對(duì)于因添加抗生物素抗體或其他生物素去除劑導(dǎo)致的去除劑對(duì)檢測(cè)體系的影響，以及因其他原理導(dǎo)致的生物素干擾或其他干擾，可根據(jù)具體變更情形進(jìn)行相應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)分析及設(shè)計(jì)變更驗(yàn)證。

四、參考文件

[1]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式：國家藥監(jiān)局通告2021年第122號(hào)[Z].

[2]體外診斷試劑變更注冊(cè)審查指導(dǎo)原則.國家藥監(jiān)局器審中心通告2025年第32號(hào)[Z].

[3]國家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則：國家藥監(jiān)局器審中心通告2024年第1號(hào)[Z].

[4] FDA. UPDATE: The FDA Warns that Biotin May Interfere with Lab Tests: FDA Safety Communication. https://www.fda.gov/medical-devices/safety-communications/update-fda-warns-biotin-may-interfere-lab-tests-fda-safety-communication.

[5] FDA. Biotin Interference with Troponin Lab Tests - Assays Subject to Biotin Interference. https://www.fda.gov/medical-devices/in-vitro-diagnostics/biotin-interference-troponin-lab-tests-assays-subject-biotin-interference.

[6] FDA. Testing for Biotin Interference in In Vitro Diagnostic Devices. https://www.fda.gov/media/127915/download