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剛剛，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心《乙型肝炎病毒前S2抗原檢測(cè)試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）非臨床研究技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見稿）》，全文如下：

 

乙型肝炎病毒前S2抗原檢測(cè)試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）非臨床研究技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見稿）

 

本審評(píng)要點(diǎn)是乙型肝炎病毒前S2抗原檢測(cè)試劑盒（磁微粒化學(xué)發(fā)光法）安全性、有效性和質(zhì)量控制方面有重要影響的技術(shù)要求/審評(píng)共識(shí)的文件，通過綜合分析乙型肝炎病毒前S2抗原檢測(cè)試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）的風(fēng)險(xiǎn)和受益信息，提煉匯總為本文件，用于規(guī)范技術(shù)審評(píng)工作，統(tǒng)一技術(shù)審評(píng)尺度。

本審評(píng)要點(diǎn)是對(duì)乙型肝炎病毒前S2抗原檢測(cè)試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）預(yù)期能達(dá)到安全和性能指標(biāo)的驗(yàn)證/確認(rèn)要求，供注冊(cè)申請(qǐng)人準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循法律規(guī)章、規(guī)范性文件和強(qiáng)制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的前提下，結(jié)合產(chǎn)品的具體特性，使用本審評(píng)要點(diǎn)。

本審評(píng)要點(diǎn)是在當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著技術(shù)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)的積累和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本審評(píng)要點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)地調(diào)整或及時(shí)轉(zhuǎn)化為注冊(cè)審查指導(dǎo)原則。

 

一、適用范圍

本審評(píng)要點(diǎn)適用于乙型肝炎病毒前S2抗原檢測(cè)試劑盒（磁微?；瘜W(xué)發(fā)光法）產(chǎn)品注冊(cè)，其他方法學(xué)的試劑注冊(cè)可參照本審評(píng)要點(diǎn)，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。

按現(xiàn)行《體外診斷試劑分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為6840-01-01075乙型肝炎病毒前S2抗原/抗體檢測(cè)試劑，管理類別為III類。

 

二、審評(píng)主要關(guān)注點(diǎn)

（一）綜述資料

乙型肝炎病毒外膜蛋白包括S、前S1和前S2三種成分。其中乙型肝炎病毒前S2抗原（Hepatitis B Virus Pre-S2，HBV Pre-S2）是由前S2區(qū)基因編碼55個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，對(duì)HBV吸附肝細(xì)胞有間接的介導(dǎo)作用，HBV Pre-S2是血清內(nèi)清蛋白受體所處位置，HBV要經(jīng)過血清內(nèi)聚合清蛋白的介導(dǎo)才能黏附到肝細(xì)胞的表層體內(nèi)，體現(xiàn)病毒復(fù)制情況，其免疫原性強(qiáng)。在血清中HBV Pre-S2水平與HBV的感染和復(fù)制有密切關(guān)系。

預(yù)期用途：用于體外定性檢測(cè)人體血清或血漿樣本中的乙型肝炎病毒前S2抗原。

臨床上主要用于乙型肝炎病毒感染的輔助診斷。

不建議單獨(dú)用于診斷，需結(jié)合HBsAg、HBeAg、HBV-DNA、肝功能等指標(biāo)綜合分析。

綜述資料應(yīng)重點(diǎn)描述與同類和/或前代產(chǎn)品的比較信息，應(yīng)著重從方法學(xué)、檢驗(yàn)原理、預(yù)期用途、主要組成成分、適用機(jī)型、儲(chǔ)存條件及有效期、主要性能指標(biāo)（檢出限、準(zhǔn)確度、精密度、分析特異性、高劑量鉤狀效應(yīng)）、陽性判斷值及臨床應(yīng)用情況等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的主要區(qū)別。

（二）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

該類產(chǎn)品有適用的國(guó)家參考品，建議采用國(guó)家參考品進(jìn)行檢驗(yàn)并制定產(chǎn)品技術(shù)要求。

2.分析性能研究資料

（1）適用的樣本類型

血清、血漿樣本，其中血漿樣本應(yīng)考察不同抗凝劑對(duì)檢測(cè)的影響。

（2）樣本穩(wěn)定性

建議考察樣本在室溫、冷藏及冷凍條件下的穩(wěn)定性，同時(shí)考察凍融次數(shù)的影響。

（3）準(zhǔn)確度

建議采用方法學(xué)比對(duì)的方式，與已上市同類試劑采用臨床來源的樣本進(jìn)行研究。

（4）精密度

建議采用陰性樣本以及三個(gè)不同濃度陽性樣本，其中應(yīng)包括臨界濃度樣本，來考察精密度。綜合考慮不同時(shí)間、地點(diǎn)（室內(nèi)、室間）、儀器、操作者、試劑批次（批內(nèi)、批間）等因素對(duì)精密度的影響。

（5）檢出限

至少采用3個(gè)陽性樣本建立檢出限，采用另外3個(gè)陽性樣本驗(yàn)證檢測(cè)限，以95%檢出水平作為檢出限。樣本濃度可采用第三方已批準(zhǔn)試劑進(jìn)行確認(rèn)。

（6）分析特異性

包括干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)研究。

應(yīng)對(duì)各種可能的內(nèi)源性及外源性干擾物質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)。內(nèi)源性干擾物質(zhì)：血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素、人干擾素、類風(fēng)濕因子；外源性干擾如常見藥物和乙肝治療藥物：乙酰氨基酚、阿莫西林、頭孢克洛、維生素C、阿司匹林、布洛芬、拉米夫定、阿德福韋酯片、恩替卡韋片等。

交叉反應(yīng)物質(zhì)：甲型肝炎病毒抗體、人免疫缺陷病毒抗原/抗體、丙型肝炎病毒抗體、乙型肝炎病毒核心抗體IgM抗體、戊型肝炎病毒抗體IgG抗體、戊型肝炎病毒抗體IgM抗體、抗核抗體（ANA）、抗線粒體抗體（AMA）、人抗鼠抗體（HAMA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）陽性樣本、甲型流感病毒（IAV）、乙型肝炎病毒表面抗原、乙型肝炎病毒表面抗體、乙型肝炎病毒e抗原、乙型肝炎病毒e抗體、乙型肝炎病毒核心抗體、乙型肝炎病毒前S1抗原、EB病毒、EB病毒衣殼抗原IgG抗體、巨細(xì)胞病毒IgG抗體等。

（7）高劑量勾狀效應(yīng)

申請(qǐng)人應(yīng)評(píng)估高劑量鉤狀效應(yīng)并提交研究資料。建議采用至少超過本產(chǎn)品檢出限1000倍濃度的樣本進(jìn)行研究。

3.穩(wěn)定性研究

一般應(yīng)包含研究方案，采用的樣本、儀器和試劑信息，數(shù)據(jù)（如溫度記錄等）及試驗(yàn)結(jié)果等。

（1）實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）

提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

（2）使用穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

（三）運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。同時(shí)說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。注意應(yīng)考察經(jīng)過運(yùn)輸條件后實(shí)時(shí)穩(wěn)定性。

4.陽性判斷值研究

陽性判斷值的確定：提交對(duì)申報(bào)試劑陰性/灰區(qū)/陽性等結(jié)果判斷的陽性判斷值（cut-off,CO）確定的研究資料，包括具體的試驗(yàn)方案、人群樣本選擇、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析和研究數(shù)據(jù)等。建立陽性判斷值使用的樣本來源的選擇應(yīng)考慮到不同的地理區(qū)域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素的影響。另外，不同的樣本類型應(yīng)分別確定和驗(yàn)證。

如適用,可采用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來選擇確定合理的陽性判斷值；如結(jié)果存在灰區(qū)（equivocal zone），應(yīng)明確灰區(qū)建立的基礎(chǔ)。應(yīng)重點(diǎn)考察對(duì)弱陽性樣本的區(qū)分能力，研究中應(yīng)包含有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的弱陽性樣本例數(shù)。

如采用其他方法對(duì)陽性判斷值進(jìn)行確認(rèn)研究，應(yīng)說明這種方法的合理性。

陽性判斷值的驗(yàn)證：應(yīng)搜集采用分布均勻的真實(shí)樣本對(duì)所確定的陽性判斷值進(jìn)行驗(yàn)證。提交陽性判斷值所用樣本的背景信息報(bào)告表，至少包括性別、年齡、種族、臨床診斷信息、樣本來源機(jī)構(gòu)、抗原檢測(cè)結(jié)果等。注意，陽性判斷值的驗(yàn)證樣本不應(yīng)與陽性判斷值的確定樣本以及臨床試驗(yàn)樣本重復(fù)。

5.其他非臨床研究資料

（1）主要原材料研究

該類產(chǎn)品涉及的主要原材料包括磁珠、乙型肝炎病毒前S2抗原和特異性抗體、底物液、吖啶酯等。

磁珠應(yīng)當(dāng)明確基本信息和質(zhì)量要求、表面修飾等；抗原（用于校準(zhǔn)品/質(zhì)控品）應(yīng)當(dāng)明確抗原性質(zhì)（天然/重組）、片段長(zhǎng)度、分子量和純度；抗體（PreS2 Ab）明確克隆號(hào)（單抗適用）、效價(jià)、分子量和純度、穩(wěn)定性；底物液、吖啶酯應(yīng)當(dāng)明確基本信息和質(zhì)量要求。

外購(gòu)原材料需提供供應(yīng)商、外購(gòu)COA并提供篩選研究資料。

自制原材料需描述制備方法及篩選研究資料。

企業(yè)參考品：建議采用真實(shí)樣本進(jìn)行，至少應(yīng)當(dāng)包括企業(yè)陽性參考品、陰性參考品、精密度參考品、檢出限參考品，其中陽性參考品應(yīng)考慮不同陽性樣本濃度，陰性參考品應(yīng)考慮特異性要求，精密度參考品至少包括兩個(gè)濃度，其中應(yīng)有檢出限附近濃度。

（2）生產(chǎn)工藝研究資料

該類產(chǎn)品主要涉及磁珠-抗體包被工藝、吖啶酯標(biāo)記工藝、緩沖液配制工藝等，建議申請(qǐng)人詳細(xì)描述從原材料至成品的每一步生產(chǎn)工藝的研究和確認(rèn)過程。

 

四、參考文件

[1]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局.體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式：國(guó)家藥監(jiān)局通告2021年第122號(hào)[Z].

[2]定性檢測(cè)體外診斷試劑分析性能評(píng)估注冊(cè)審查指導(dǎo)原則.國(guó)家藥監(jiān)局器審中心通告2022年第36號(hào)[Z].