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剛剛，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心《植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）》，全文如下：

 

植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器臨床試驗(yàn)技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（征求意見(jiàn)稿）

 

本審評(píng)要點(diǎn)是植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器安全性、有效性方面有重要影響的技術(shù)要求的文件，通過(guò)綜合分析植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器的風(fēng)險(xiǎn)和受益信息和臨床評(píng)價(jià)領(lǐng)域的科學(xué)研究，提煉匯總為本文件，用于規(guī)范技術(shù)審評(píng)工作，統(tǒng)一技術(shù)審評(píng)尺度。

本審評(píng)要點(diǎn)是對(duì)植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器預(yù)期能達(dá)到安全有效性的臨床評(píng)價(jià)要求，供注冊(cè)申請(qǐng)人準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，需在遵循法律規(guī)章、規(guī)范性文件和強(qiáng)制性醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)的前提下，結(jié)合產(chǎn)品的具體特性，使用本審評(píng)要點(diǎn)。

本審評(píng)要點(diǎn)是在當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的。隨著技術(shù)審評(píng)經(jīng)驗(yàn)的積累和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本審評(píng)要點(diǎn)的相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)地調(diào)整或及時(shí)轉(zhuǎn)化為注冊(cè)審查指導(dǎo)原則。

 

一、適用范圍

本審評(píng)要點(diǎn)所涉及的植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器（Cardiac Contractility Modulation，CCM）通常由脈沖發(fā)生器、扭矩扳手、端口塞組成，配合程控儀（包含軟件），充電器以及植入導(dǎo)線使用。適用范圍一般描述為與特定的植入式心臟起搏導(dǎo)線配合使用，以兩導(dǎo)線或三導(dǎo)線工作方式提供心臟收縮力調(diào)節(jié)療法，適用于竇性心律、心臟同步治療無(wú)應(yīng)答、左心室射血分?jǐn)?shù)范圍為25%至45%且接受藥物治療仍有癥狀的紐約心功能分級(jí)(New York Heart Association，NYHA) III級(jí)心力衰竭成人（18歲以上）患者。用于改善前述患者的6分鐘步行距離、生活質(zhì)量和心功能狀態(tài)。按現(xiàn)行《醫(yī)療器械分類目錄》，該類產(chǎn)品分類編碼為12-04-01，管理類別為III類。本審評(píng)要點(diǎn)給出此類產(chǎn)品的通用要求，同類型產(chǎn)品可參考本審評(píng)要點(diǎn)中適用的內(nèi)容開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

 

二、臨床試驗(yàn)

如有境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，其符合我國(guó)注冊(cè)相關(guān)要求，遵循倫理、依法、科學(xué)原則，且數(shù)據(jù)科學(xué)、完整、充分時(shí)，可參照《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》作為臨床試驗(yàn)資料提交，選擇臨床試驗(yàn)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)。

在臨床試驗(yàn)方案制定中建議考慮以下因素，包括但不限于：

（一）臨床試驗(yàn)?zāi)康?/span>

臨床試驗(yàn)需設(shè)定明確、具體的試驗(yàn)?zāi)康?。申?qǐng)人可綜合分析試驗(yàn)器械特征、臨床前研究情況、已在中國(guó)境內(nèi)上市（下文簡(jiǎn)稱已上市）同類產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)等因素，設(shè)定臨床試驗(yàn)?zāi)康?。植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器的臨床試驗(yàn)?zāi)康囊话銥樵u(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品是否具有預(yù)期的臨床安全性和有效性。

（二）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型以及對(duì)照組選取

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的適用范圍和目標(biāo)人群進(jìn)行臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。如以植入式心臟收縮力調(diào)節(jié)器配合最佳藥物治療為試驗(yàn)組，對(duì)照組可采用最佳藥物治療為對(duì)照組進(jìn)行優(yōu)效設(shè)計(jì)。

（三）入排標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)試驗(yàn)器械預(yù)期使用的目標(biāo)人群，確定研究的總體人群。綜合考慮對(duì)總體人群的代表性、臨床試驗(yàn)的倫理學(xué)要求、受試者安全性等因素，制定受試者的選擇標(biāo)準(zhǔn)，即入選和排除標(biāo)準(zhǔn)。

入選標(biāo)準(zhǔn)主要考慮受試對(duì)象對(duì)總體人群的代表性，如適應(yīng)證、疾病的程度和階段、受試者年齡范圍、左室射血分?jǐn)?shù)范圍、心功能分級(jí)等。主要入選標(biāo)準(zhǔn)建立考慮：

（1）年滿18歲的男性或非妊娠女性；

（2）由超聲心電圖確認(rèn)的左室射血分?jǐn)?shù)范圍（如在25%至45%之間）；

（3）NYHA分級(jí)（如III級(jí)或IV級(jí)心力衰竭）；

（4）接受心力衰竭治療至少90天（包括接受β-受體阻滯劑治療）；

（5）患者在入選之前的30天內(nèi)根據(jù)指南建議接受適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定藥物治療；

（6）預(yù)先存在植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器或起搏器的成人患者。

 

表1.NYHA分級(jí)

級(jí)別	癥狀
I級(jí)	日常活動(dòng)不受限，普通體力活動(dòng)不引起呼吸困難、乏力或心悸?；颊呖赡艽嬖谛呐K結(jié)構(gòu)或功能異常，但未影響生活。
II級(jí)	輕度體力活動(dòng)后出現(xiàn)癥狀，休息后可緩解?；颊呷粘；顒?dòng)需適當(dāng)控制，但基本生活可自理。
III級(jí)	輕微活動(dòng)即引發(fā)癥狀，休息后部分緩解?；颊咝栾@著減少活動(dòng)量，常伴有水腫、夜間陣發(fā)性呼吸困難。
IV級(jí)	靜息狀態(tài)下仍有癥狀，任何體力活動(dòng)均會(huì)加重不適。患者需絕對(duì)臥床或端坐呼吸，常合并嚴(yán)重水腫、肺淤血或心源性休克。

排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性，將可能影響試驗(yàn)結(jié)果的混雜因素（如影響療效評(píng)價(jià)的伴隨治療、伴隨疾病等）予以排除，以達(dá)到評(píng)估試驗(yàn)器械效應(yīng)的目的。排除標(biāo)準(zhǔn)建議考慮以下因素：

（1）峰值耗氧量小于9 O2/min/kg或大于20 ml O2/min/kg；

（2）受試者患有潛在可糾正的心力衰竭病因（如瓣膜性心臟病或先天性心臟?。?/span>

（3）有顯著心絞痛患者，包括日常生活中的心絞痛、納入前30天內(nèi)發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛或在基線評(píng)估期間進(jìn)行運(yùn)動(dòng)測(cè)試時(shí)發(fā)生心絞痛和/或心電圖改變；

（4）受試者因心力衰竭而住院，且在入組和基線試驗(yàn)前30天內(nèi)接受靜脈內(nèi)髓袢利尿劑、IV類正性肌力藥物或血液濾過(guò)急性治療，或者受試者在納入前30天內(nèi)使用任何正性肌力治療；

（5）PR間隔大于375 ms；

（6）受試者運(yùn)動(dòng)耐量受到心力衰竭之外的其他病變（例如，心絞痛、慢性阻塞性肺疾病、外周血管疾病、骨科病癥或風(fēng)濕病）的限制，或者受試者無(wú)法進(jìn)行基線心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)；

（7）接受過(guò)或計(jì)劃接受冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)成形術(shù)；

（8）有雙室起搏系統(tǒng)；

（9）有機(jī)械三尖瓣；

（10）做過(guò)心臟移植手術(shù)；

（11）正在進(jìn)行血液透析治療；

（12）其他，如30天內(nèi)有慢性（永久性或持續(xù)性）心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)或心搏，或存在較多異位搏動(dòng)的患者（定義為在基線動(dòng)態(tài)心電圖下，每24小時(shí)超過(guò)8900個(gè)心室早起收縮）。

（四）評(píng)價(jià)指標(biāo)

注冊(cè)申請(qǐng)人在臨床方案中均應(yīng)對(duì)研究終點(diǎn)進(jìn)行明確的定義，提供確定依據(jù)，并應(yīng)符合臨床常規(guī)診療認(rèn)識(shí)。臨床試驗(yàn)主要研究終點(diǎn)應(yīng)選擇具有臨床意義的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)，并以此作為估算樣本量的依據(jù)。

1.主要評(píng)價(jià)指標(biāo)

主要有效期終點(diǎn)為24周時(shí)NYHA改善至少為一級(jí)的患者比例或24周時(shí)心肺運(yùn)動(dòng)測(cè)試（Cardiopulmonary Exercise Testing ，CPX）的峰值耗氧量（Oxygen Consumption，VO2）與基線的差異。具體為采集運(yùn)動(dòng)前2min的代謝數(shù)據(jù)，以確認(rèn)開(kāi)始試驗(yàn)前的呼吸交換比（Respiratory Exchange Ratio，PER）和VO2，然后采集CPX期間以及結(jié)束后2min恢復(fù)期數(shù)據(jù)。峰值VO2和峰值PER根據(jù)運(yùn)動(dòng)開(kāi)始至運(yùn)動(dòng)結(jié)束期間的20s平均換氣數(shù)據(jù)確定。如果PER達(dá)到1.05或以上，則視為已達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)限度。

主要安全性終點(diǎn)為24周并發(fā)癥發(fā)生率和全因死亡率。

2.次要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

申請(qǐng)人應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品的適用范圍，選擇具有臨床意義的有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)。次要評(píng)價(jià)指標(biāo)可考慮：

（1）12周測(cè)量的峰值VO2較基線的變化；

（2）12周、24周明尼蘇達(dá)州心力衰竭患者生活問(wèn)卷（Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire, MLHFQ）評(píng)估的生活質(zhì)量較基線的變化；

（3）12周、24周時(shí)NYHA改善至少為一級(jí)的患者比例；

（4）24周CPX時(shí)PER>1.05的峰值V02；

（5）24周時(shí)CPX中每分鐘通氣量/二氧化碳生成量的比率（Ventilation-to-Carbon Dioxide Output，VE/VCO2）；

（6）12周、24周6分鐘步行測(cè)試以及較基線的變化；

（7）每日CCM治療輸送量以及24周結(jié)束時(shí)總體CCM輸送量（有效輸送小時(shí)數(shù)）；

（8）其他，如左心室射血分?jǐn)?shù)和收縮末期容積與基線的變化、QRS持續(xù)時(shí)間較基線的變化等。

3.安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)

應(yīng)選擇具有臨床意義的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，包括不良事件發(fā)生率、全因死亡率、心源性死亡生存期和并發(fā)癥發(fā)生率。

（五）樣本量估算

臨床試驗(yàn)應(yīng)提供充分樣本量以保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的外推性，樣本量估算需綜合考慮臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)、主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，分別基于主要有效性、主要安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行估算。樣本量的確定與選擇的假設(shè)檢驗(yàn)類型（優(yōu)效、非劣效、等效性檢驗(yàn)）及I、II類錯(cuò)誤和具有臨床意義的界值（療效差）有關(guān)。主要終點(diǎn)的相關(guān)參數(shù)應(yīng)根據(jù)已有循證醫(yī)學(xué)相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的科學(xué)分析確定。申請(qǐng)人需明確計(jì)算公式、相應(yīng)參數(shù)及確定依據(jù)，以及所用的統(tǒng)計(jì)軟件。同時(shí)考慮此類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)受試者失訪率，確保最終可供統(tǒng)計(jì)分析的樣本量充分。

（六）臨床隨訪時(shí)間

臨床試驗(yàn)方案中應(yīng)定義長(zhǎng)期隨訪時(shí)間，如3年。根據(jù)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，可以為收集額外的臨床數(shù)據(jù)而增加臨床隨訪時(shí)間點(diǎn)。

三、參考文件

（一）適用和可參考的指導(dǎo)原則

指導(dǎo)原則名稱	適用情況
醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則	需要進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)的產(chǎn)品適用
醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則	需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品適用

 

（二）其他文件

[1]國(guó)家心血管病中心,國(guó)家心血管病專家委員會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì),中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心力衰竭專業(yè)委員會(huì),中華心力衰竭和心肌病雜志編輯委員會(huì).國(guó)家心力衰竭指南2023[J].中華心力衰竭和心肌病雜志（中英文）,2023,7(4):215-311.

[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心肺預(yù)防與康復(fù)專業(yè)委員會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).六分鐘步行試驗(yàn)臨床規(guī)范應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J].中華心血管病雜志, 2022, 50(5):432-442.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì),中國(guó)康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)心肺預(yù)防與康復(fù)專業(yè)委員會(huì),中華心血管病雜志編輯委員會(huì).心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)臨床規(guī)范應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)[J].中華心血管病雜志,2022,50(10):973-986.

[4]U.S. Food and Drug Administration. Premarket approval(PMA)- P180036 Implantable Pulse Generator [EB/OL].(2019-3-21)[2025-2-24].