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剛剛，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心發(fā)布《腫瘤基因變異檢測(cè)試劑技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（第二次征求意見稿）》，全文如下：

腫瘤基因變異檢測(cè)試劑技術(shù)審評(píng)要點(diǎn)（第二次征求意見稿）

本審評(píng)要點(diǎn)旨在針對(duì)腫瘤基因變異檢測(cè)試劑（NGS方法）的部分重點(diǎn)問題明確技術(shù)審評(píng)要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

其他未盡事宜應(yīng)當(dāng)符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公告2021年第122號(hào)）等相關(guān)法規(guī)要求，并參考《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》等適用的技術(shù)文件要求，已發(fā)布技術(shù)文件中與本要點(diǎn)不一致的要求，參照本要點(diǎn)執(zhí)行。

一、適用范圍

本要點(diǎn)所述腫瘤基因變異檢測(cè)試劑是指用于體外定性檢測(cè)人腫瘤FFPE樣本和/或血漿樣本中腫瘤相關(guān)基因變異的體外診斷試劑，包括各種實(shí)體瘤相關(guān)基因變異，臨床用于相關(guān)抗腫瘤藥物伴隨診斷、指導(dǎo)腫瘤患者治療等預(yù)期用途。

本要點(diǎn)適用于高通量測(cè)序（NGS）檢測(cè)方法。

二、審查要點(diǎn)

（一）關(guān)于同一癌種腫瘤基因變異多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)的設(shè)計(jì)開發(fā)基本考慮及產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求

腫瘤基因變異多項(xiàng)標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)產(chǎn)品已在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用。相關(guān)基因變異根據(jù)其與抗腫瘤藥物相關(guān)性的臨床證據(jù)等級(jí)分為伴隨診斷基因變異（以下簡(jiǎn)稱“伴隨診斷變異”）、二級(jí)基因變異（以下簡(jiǎn)稱“二級(jí)變異”）和三級(jí)基因變異（以下簡(jiǎn)稱“三級(jí)變異”）。其中伴隨診斷變異是指經(jīng)藥物臨床試驗(yàn)確認(rèn)、為抗腫瘤藥物安全有效應(yīng)用提供關(guān)鍵信息，具有明確伴隨診斷意義的基因變異；二級(jí)變異是指具有明確的臨床意義，已列入國(guó)內(nèi)外權(quán)威診療指南、得到臨床普遍認(rèn)可，臨床醫(yī)生可以根據(jù)診療指南結(jié)合患者具體情況對(duì)檢測(cè)的基因變異進(jìn)行應(yīng)用，為患者診療過程提供指導(dǎo)，但針對(duì)中國(guó)人群尚無明確伴隨診斷證據(jù)的基因變異；三級(jí)變異是指具有潛在的臨床意義，可能為新的抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)提供信息的基因變異，例如與抗腫瘤藥物正在同步開發(fā)的基因變異、在文獻(xiàn)中報(bào)道的基因變異。

NGS技術(shù)以其高通量、并行化檢測(cè)的技術(shù)特點(diǎn)，適合多項(xiàng)基因變異聯(lián)合檢測(cè)，特別是對(duì)于涵蓋了大量三級(jí)變異的大規(guī)模多項(xiàng)基因變異聯(lián)合檢測(cè)（以下簡(jiǎn)稱“大panel檢測(cè)”）以及基因的非熱點(diǎn)突變檢測(cè)尤其具有優(yōu)勢(shì)。

基于目前國(guó)內(nèi)外研究成果、臨床需求及監(jiān)管共識(shí)認(rèn)為：采用NGS技術(shù)進(jìn)行大panel腫瘤基因變異聯(lián)合檢測(cè)，與單項(xiàng)基因變異檢測(cè)、小panel腫瘤基因變異聯(lián)合檢測(cè)分別有其適用的臨床應(yīng)用場(chǎng)景；大panel檢測(cè)納入三級(jí)變異主要目的在于保留產(chǎn)品的可拓展性，從而保留快速、持續(xù)滿足臨床需求的能力。

在大panel檢測(cè)產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)時(shí)，基因變異位點(diǎn)的納入和產(chǎn)品評(píng)價(jià)應(yīng)滿足以下要求：

1.基因變異位點(diǎn)納入原則

大panel腫瘤基因變異聯(lián)合檢測(cè)試劑在設(shè)計(jì)時(shí)，可考慮納入相關(guān)的伴隨診斷變異、二級(jí)變異和三級(jí)變異；各基因變異臨床意義的界定應(yīng)符合現(xiàn)階段的臨床共識(shí)，并提交相關(guān)支持證據(jù)。

三級(jí)變異臨床意義尚不明確，納入檢測(cè)panel的主要目的在于保留產(chǎn)品的可拓展性，原則上應(yīng)在伴隨診斷變異和二級(jí)變異檢測(cè)項(xiàng)目充分納入的基礎(chǔ)上再考慮納入；如果檢測(cè)試劑未充分納入適應(yīng)證相關(guān)的伴隨診斷變異和二級(jí)變異檢測(cè)項(xiàng)目，則不應(yīng)納入三級(jí)變異檢測(cè)。

多項(xiàng)基因變異聯(lián)合檢測(cè)時(shí)應(yīng)確認(rèn)其聯(lián)檢設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性，針對(duì)待測(cè)基因變異的納入應(yīng)提供充分的依據(jù)，特別應(yīng)從適應(yīng)證、適用人群的角度充分論證組合合理性。

產(chǎn)品說明書【預(yù)期用途】項(xiàng)下應(yīng)明確該產(chǎn)品適用的癌種、伴隨診斷變異和二級(jí)變異，伴隨診斷變異明確伴隨藥物。三級(jí)變異臨床意義尚不明確，不在產(chǎn)品說明書中體現(xiàn)，出具臨床檢測(cè)報(bào)告時(shí)亦不應(yīng)報(bào)告三級(jí)變異檢測(cè)結(jié)果，但應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中列出試劑中的所有探針或擴(kuò)增引物名稱，說明其覆蓋的位點(diǎn)和檢測(cè)變異類型。

產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后，如二級(jí)或三級(jí)變異有充分的證據(jù)證明其有更高級(jí)別的臨床意義，可申請(qǐng)注冊(cè)變更，更改預(yù)期用途的相關(guān)表述，并提交相應(yīng)的非臨床研究資料和臨床試驗(yàn)資料。

2.產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求

產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的非臨床研究資料和臨床試驗(yàn)資料。

非臨床研究中，針對(duì)伴隨診斷變異及二級(jí)變異，應(yīng)結(jié)合報(bào)告方式，對(duì)每個(gè)報(bào)告項(xiàng)目逐個(gè)進(jìn)行分析性能研究，同時(shí)注意研究樣本對(duì)引物、探針的代表性，以及變異類型（如插入/缺失、點(diǎn)突變、拷貝數(shù)變異、結(jié)構(gòu)變異等）的覆蓋性；針對(duì)三級(jí)變異，應(yīng)對(duì)每種變異類型逐項(xiàng)進(jìn)行分析性能研究。在產(chǎn)品技術(shù)要求中，針對(duì)伴隨診斷變異和二級(jí)變異，每個(gè)報(bào)告項(xiàng)目應(yīng)包含參考品符合率、檢出限、精密度等性能指標(biāo)；對(duì)于三級(jí)變異，每種變異類型應(yīng)包含參考品符合率、檢出限、精密度等性能指標(biāo)。

臨床試驗(yàn)中，針對(duì)所有伴隨診斷變異應(yīng)分別提交證明其伴隨診斷意義的臨床試驗(yàn)資料；針對(duì)伴隨診斷變異、二級(jí)變異應(yīng)逐項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)性能一致性比對(duì)試驗(yàn)，原則上每項(xiàng)基因變異的陽(yáng)性、陰性樣本例數(shù)分別滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，如涉及不同變異亞型（如EGFR 19del包含多種缺失類型）應(yīng)均進(jìn)行驗(yàn)證，且每種變異亞型分別具有一定例數(shù)，并考慮臨床樣本對(duì)引物、探針的代表性；對(duì)于無熱點(diǎn)突變的基因變異，應(yīng)選擇代表性變異類型進(jìn)行評(píng)價(jià)，覆蓋所有外顯子/內(nèi)含子；針對(duì)三級(jí)變異，可匯總進(jìn)行檢測(cè)性能綜合評(píng)價(jià)，同時(shí)按照變異類型進(jìn)行分層分析，例如點(diǎn)突變、小片段插入/缺失、基因重排、基因拷貝數(shù)變異等，每種變異類型樣本量滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

如納入TMB等復(fù)雜基因組變異檢測(cè)，非臨床研究及臨床檢測(cè)性能研究應(yīng)根據(jù)其特點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

（二）關(guān)于不同癌種相關(guān)基因變異聯(lián)合檢測(cè)的設(shè)計(jì)開發(fā)基本考慮及產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求

目前的研究成果顯示，不同腫瘤適用的基因變異組合雖然不同，但常常存在交叉，且腫瘤驅(qū)動(dòng)基因適用的腫瘤類型亦可能拓展。因此，對(duì)于不同實(shí)體瘤的腫瘤基因變異檢測(cè)，以及泛實(shí)體瘤和單一實(shí)體瘤的基因變異檢測(cè)，可以組合在一個(gè)注冊(cè)單元。針對(duì)適用的每種腫瘤均應(yīng)有伴隨診斷變異檢測(cè)納入。所有被測(cè)基因變異的臨床解讀應(yīng)符合現(xiàn)階段的臨床共識(shí)。如需納入三級(jí)變異，均應(yīng)同時(shí)滿足前文關(guān)于“基因變異位點(diǎn)納入原則”的要求。在非臨床以及臨床研究中，對(duì)于伴隨診斷變異和二級(jí)變異，如聲稱適用多個(gè)適應(yīng)證，應(yīng)針對(duì)每個(gè)適應(yīng)證分別進(jìn)行評(píng)價(jià)；對(duì)于三級(jí)變異，各適應(yīng)證應(yīng)均有一定例數(shù)納入，不同適應(yīng)證進(jìn)行分層統(tǒng)計(jì)分析。

產(chǎn)品說明書【預(yù)期用途】和【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】中應(yīng)明確不同癌種的相關(guān)變異位點(diǎn)及其檢測(cè)結(jié)果解讀。

建議臨床應(yīng)用時(shí)根據(jù)患者的患病情況和具體檢測(cè)需求出具個(gè)性化的臨床檢測(cè)報(bào)告。

（三）關(guān)于伴隨診斷試劑血漿ctDNA檢測(cè)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)開發(fā)基本考慮及產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求

目前針對(duì)腫瘤基因變異血漿ctDNA檢測(cè)，國(guó)內(nèi)外指南均有推薦，涉及的基因變異根據(jù)臨床證據(jù)等級(jí)亦可分為三個(gè)級(jí)別，分別為：血漿ctDNA檢測(cè)有明確的伴隨診斷證據(jù)的基因變異（以下簡(jiǎn)稱“血檢伴隨診斷變異”）；血漿ctDNA檢測(cè)無直接的伴隨診斷證據(jù)，但相關(guān)基因變異腫瘤組織檢測(cè)在國(guó)內(nèi)有伴隨診斷證據(jù)（以下簡(jiǎn)稱“血檢二級(jí)變異”）；組織檢測(cè)中即為二級(jí)或三級(jí)變異（以下簡(jiǎn)稱“血檢三級(jí)變異”）。

基于目前國(guó)內(nèi)外研究成果、臨床需求及監(jiān)管共識(shí)，腫瘤患者血漿ctDNA大panel檢測(cè)具有其相應(yīng)的臨床應(yīng)用場(chǎng)景，特別是對(duì)于一線治療發(fā)生耐藥的晚期、復(fù)發(fā)患者，可能存在組織樣本獲取困難，以及可選藥物有限、需要更加全面地檢測(cè)可能獲益的靶基因等問題，血檢可以作為組織檢測(cè)的補(bǔ)充，更全面地滿足臨床需求。但需注意血漿ctDNA檢測(cè)較組織檢測(cè)存在固有的靈敏度缺陷，產(chǎn)品說明書中應(yīng)予以明示。

關(guān)于腫瘤ctDNA多項(xiàng)聯(lián)檢的基因變異納入原則、產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求：

1.基因變異納入原則

腫瘤基因變異血漿ctDNA多項(xiàng)聯(lián)檢產(chǎn)品，可納入血檢伴隨診斷變異、血檢二級(jí)變異和血檢三級(jí)變異。血檢三級(jí)變異的納入應(yīng)在血檢伴隨診斷變異和血檢二級(jí)變異充分納入的基礎(chǔ)上酌情考慮；如果檢測(cè)試劑未充分納入適應(yīng)證相關(guān)的血檢伴隨診斷變異和血檢二級(jí)變異，則不應(yīng)納入血檢三級(jí)變異檢測(cè)。

產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)充分考慮基因位點(diǎn)ctDNA檢測(cè)的臨床意義和臨床證據(jù)，同時(shí)應(yīng)確認(rèn)聯(lián)檢設(shè)計(jì)的科學(xué)性和合理性。

產(chǎn)品說明書【預(yù)期用途】項(xiàng)下應(yīng)明確該產(chǎn)品適用的血檢伴隨診斷變異和血檢二級(jí)變異，伴隨診斷變異明確伴隨藥物。血檢三級(jí)變異臨床意義尚不明確，不在產(chǎn)品說明書中體現(xiàn)，出具臨床檢測(cè)報(bào)告時(shí)亦不應(yīng)報(bào)告檢測(cè)結(jié)果，但應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中列出試劑中的所有探針或擴(kuò)增引物名稱，說明其覆蓋的位點(diǎn)及變異類型。

產(chǎn)品批準(zhǔn)上市后，如二級(jí)或三級(jí)變異有充分的證據(jù)證明其有更高級(jí)別的臨床意義，可申請(qǐng)注冊(cè)變更，更改預(yù)期用途的相關(guān)表述，并提交相應(yīng)的非臨床研究資料和臨床試驗(yàn)資料。

2.產(chǎn)品評(píng)價(jià)要求

血檢產(chǎn)品的非臨床研究要求，同前述組織檢測(cè)產(chǎn)品要求。

對(duì)于臨床評(píng)價(jià)，針對(duì)血檢伴隨診斷變異應(yīng)提交伴隨診斷的臨床試驗(yàn)資料；針對(duì)血檢伴隨診斷變異和血檢二級(jí)變異，應(yīng)在臨床試驗(yàn)中逐項(xiàng)進(jìn)行檢測(cè)性能一致性比對(duì)試驗(yàn)，原則上每項(xiàng)基因變異樣本例數(shù)應(yīng)分別滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，如涉及不同變異亞型（如EGFR 19del包含多種缺失類型）應(yīng)均進(jìn)行驗(yàn)證，且每種變異亞型分別具有一定例數(shù)，并考慮臨床樣本對(duì)引物、探針的代表性；對(duì)于無熱點(diǎn)突變的基因變異，應(yīng)選擇代表性變異類型進(jìn)行評(píng)價(jià)，覆蓋所有外顯子/內(nèi)含子；血檢二級(jí)變異中建議慎重納入基因融合、拷貝數(shù)變異和負(fù)向位點(diǎn)，主要原因在于基因融合、拷貝數(shù)變異血漿ctDNA檢測(cè)較點(diǎn)突變、小片段插入/缺失檢測(cè)存在明顯的技術(shù)難點(diǎn)，靈敏度缺陷可能更加明顯，負(fù)向位點(diǎn)的檢測(cè)如出現(xiàn)假陰性可能造成不能用藥的患者錯(cuò)誤用藥，帶來更高的安全性風(fēng)險(xiǎn)。如確需納入基因融合、拷貝數(shù)變異或負(fù)向位點(diǎn)，應(yīng)在上述評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上同時(shí)進(jìn)行血漿和腫瘤組織的同源比對(duì)研究，臨床試驗(yàn)證據(jù)應(yīng)證明其產(chǎn)品檢測(cè)性能滿足臨床需求，并在說明書中說明局限性。

針對(duì)血檢三級(jí)變異，臨床試驗(yàn)中可匯總進(jìn)行檢測(cè)性能綜合評(píng)價(jià)，同時(shí)針對(duì)不同變異類型分層分析，不同變異類型樣本例數(shù)分別滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

（四）關(guān)于腫瘤基因變異檢測(cè)中組織樣本檢測(cè)與血漿樣本檢測(cè)注冊(cè)單元?jiǎng)澐值幕究紤]

采用NGS技術(shù)的腫瘤基因變異血漿樣本檢測(cè)與腫瘤組織樣本檢測(cè)，通常在基因變異組合、測(cè)序深度、核酸投入量以及生信流程等方面存在較為顯著的差異，因此產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)的技術(shù)路線、技術(shù)側(cè)重點(diǎn)均有不同，建議分為不同的注冊(cè)單元進(jìn)行設(shè)計(jì)開發(fā)和注冊(cè)申報(bào)。僅當(dāng)該產(chǎn)品在適用于組織檢測(cè)的同時(shí)，其中部分基因變異對(duì)于血漿樣本類型的檢測(cè)為原研伴隨診斷試劑，具有最直接的藥效學(xué)證據(jù)，且該產(chǎn)品在產(chǎn)品設(shè)計(jì)上可以同時(shí)滿足血漿檢測(cè)和組織檢測(cè)的需求時(shí)，可以在同一注冊(cè)單元中申報(bào)組織和血漿的相關(guān)基因變異檢測(cè)，但不能在該注冊(cè)單元中隨意擴(kuò)展其他基因變異的血漿檢測(cè)用途。針對(duì)此種情況，建議臨床應(yīng)用中針對(duì)組織檢測(cè)和血漿檢測(cè)分別出具臨床檢測(cè)報(bào)告。如需進(jìn)行血漿ctDNA組合檢測(cè)，建議申請(qǐng)人單獨(dú)設(shè)計(jì)產(chǎn)品。

（五）有關(guān)腫瘤基因變異檢測(cè)試劑中伴隨診斷臨床意義研究途徑選擇的考慮

目前針對(duì)伴隨診斷變異檢測(cè)試劑的開發(fā)主要有兩種情況，一是與抗腫瘤藥物同步進(jìn)行開發(fā)，二是抗腫瘤藥物和原研伴隨診斷試劑上市后，參照原研伴隨診斷試劑進(jìn)行非原研伴隨診斷試劑的開發(fā)。針對(duì)伴隨診斷變異需開展臨床試驗(yàn)確認(rèn)其伴隨診斷的臨床意義，按照《與抗腫瘤藥物同步研發(fā)的原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》《抗腫瘤藥物的非原研伴隨診斷試劑臨床試驗(yàn)注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求，主要包括以下路徑：（1）與抗腫瘤藥物同步開展臨床試驗(yàn)；（2）與抗腫瘤藥物臨床試驗(yàn)中所用的CTA或原研伴隨診斷試劑進(jìn)行橋接試驗(yàn)；（3）開展已上市抗腫瘤藥物療效的觀察性研究；（4）與原研伴隨診斷試劑進(jìn)行一致性比對(duì)。

基于目前國(guó)內(nèi)外研究成果、臨床需求及監(jiān)管共識(shí)，對(duì)于非原研的腫瘤基因伴隨診斷變異檢測(cè)試劑，在進(jìn)行臨床意義的評(píng)價(jià)中，如試驗(yàn)體外診斷試劑與原研伴隨診斷試劑在基因變異位點(diǎn)及變異類型的覆蓋度上具有良好的一致性，可采用試驗(yàn)體外診斷試劑與原研伴隨診斷試劑（不包括CTA）進(jìn)行一致性比對(duì)，原則上應(yīng)為境內(nèi)已上市原研伴隨診斷試劑，確認(rèn)產(chǎn)品臨床性能滿足要求，如比對(duì)數(shù)據(jù)顯示兩者檢測(cè)結(jié)果具有高度一致性，則無需再進(jìn)行藥效的相關(guān)性評(píng)價(jià)，即選擇上述伴隨診斷臨床意義研究路徑（4）進(jìn)行臨床性能評(píng)價(jià)。

申請(qǐng)人在申報(bào)資料中應(yīng)從探針或引物設(shè)計(jì)的角度充分論證試驗(yàn)體外診斷試劑與原研伴隨診斷試劑對(duì)于被測(cè)基因變異位點(diǎn)和變異類型覆蓋度的一致性，并確認(rèn)所采用的對(duì)比試劑為已上市原研伴隨診斷試劑。