在口服降糖藥的浩瀚星空中，二甲雙胍無(wú)疑是一顆璀璨的常青樹。自20世紀(jì)50年代首次應(yīng)用于臨床以來(lái)，這款雙胍類藥物已在全球范圍內(nèi)服務(wù)糖尿病患者超過六十年。其卓越的降糖療效、良好的安全性、心血管獲益以及極低的低血糖風(fēng)險(xiǎn)，使其被各大糖尿病指南一致推薦為2型糖尿病治療的一線首選和全程用藥。然而，就是這樣一款基石性藥物，其傳統(tǒng)制劑形式在臨床應(yīng)用中卻長(zhǎng)期面臨三大難題：胃腸道不良反應(yīng)高發(fā)、生物利用度受限以及給藥頻率頻繁。這些問題不僅影響患者的用藥依從性，也在一定程度上制約了其臨床療效的充分發(fā)揮。正是在這一背景下，藥物制劑研究者們將目光投向了胃滯留遞藥系統(tǒng)這一創(chuàng)新方向，試圖通過對(duì)藥物釋放行為的精準(zhǔn)調(diào)控，破解二甲雙胍臨床應(yīng)用中的困境。
要理解為何要將二甲雙胍開發(fā)成胃滯留制劑，首先需要深入認(rèn)識(shí)這款藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性及其與傳統(tǒng)制劑形式之間的內(nèi)在矛盾。
從吸收特性來(lái)看，二甲雙胍具有十分獨(dú)特的“吸收窗”特征。研究證實(shí)，該藥的主要吸收部位位于胃腸道的上段，即十二指腸和空腸上段，而在結(jié)腸段的吸收有限。這意味著，藥物只有在到達(dá)近端小腸并被吸收，才能發(fā)揮其降糖作用；如果藥物在通過這一最佳吸收部位之后才釋放，則大部分將被浪費(fèi)。這一特性對(duì)口服緩釋制劑的開發(fā)提出了極高的要求——單純延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間并不足以保證提高生物利用度，關(guān)鍵在于確保藥物在最佳吸收部位完成釋放。
從藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)看，二甲雙胍的口服生物利用度約為50-60%，二甲雙胍速釋片的半衰期（2~6 h）和作用時(shí)間（8 h）較短，因此需每日服用2~3次。對(duì)于需要長(zhǎng)期甚至終身服藥的慢性病患者而言，每日多次給藥不僅增加了用藥負(fù)擔(dān)，還容易導(dǎo)致漏服、服藥時(shí)間不規(guī)律等問題，進(jìn)而影響血糖控制的穩(wěn)定性。
更令臨床醫(yī)生和患者困擾的，是二甲雙胍的胃腸道不良反應(yīng)問題。臨床數(shù)據(jù)顯示，傳統(tǒng)二甲雙胍制劑的胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率可達(dá)20%至30%，常見癥狀包括腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹和腹部不適。這些癥狀往往出現(xiàn)在治療初期，部分患者甚至因無(wú)法耐受而被迫中斷治療。從藥劑學(xué)角度分析，其發(fā)生機(jī)制與普通片劑在胃內(nèi)的快速崩解釋放密切相關(guān)——藥物在胃內(nèi)形成局部高濃度，直接刺激胃黏膜，從而引發(fā)一系列不良反應(yīng)。
上述三大問題構(gòu)成了二甲雙胍胃滯留制劑開發(fā)的臨床需求基礎(chǔ)。胃滯留技術(shù)的核心價(jià)值在于：通過延長(zhǎng)制劑在胃內(nèi)的停留時(shí)間，使藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放，從而在最佳吸收部位實(shí)現(xiàn)更充分的吸收；同時(shí)，通過平抑藥物釋放的“峰谷濃度”，減少對(duì)胃黏膜的局部刺激；此外，由于釋藥時(shí)間延長(zhǎng)，給藥頻率可從每日多次減少為每日一次，顯著改善患者依從性。正如研究者所指出的，采用胃漂浮技術(shù)制備的二甲雙胍緩釋制劑，可有效地延長(zhǎng)產(chǎn)品在胃內(nèi)的停留時(shí)間、提高藥物的生物利用度，從而達(dá)到最佳的緩釋效果。
表1適合開發(fā)成胃滯留制劑的藥物
2.胃滯留技術(shù)的理論基礎(chǔ)與實(shí)現(xiàn)路徑
胃滯留制劑的設(shè)計(jì)建立在對(duì)胃腸道解剖生理特征的深入理解之上。正常生理狀態(tài)下，固體食物在胃內(nèi)的排空時(shí)間約為2至4小時(shí)，這一時(shí)間受食物性質(zhì)、成分、個(gè)體差異等多種因素影響，具有較大的變異性。胃滯留技術(shù)正是通過各種手段干預(yù)或利用這一排空過程，使制劑能夠突破生理限制，在胃內(nèi)停留更長(zhǎng)時(shí)間。
表2 胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間
根據(jù)實(shí)現(xiàn)機(jī)制的不同，胃滯留技術(shù)可分為漂浮系統(tǒng)、膨脹系統(tǒng)、粘附系統(tǒng)、高密度系統(tǒng)以及復(fù)合系統(tǒng)等多種類型。其中，漂浮系統(tǒng)是研究和應(yīng)用最為廣泛的技術(shù)路線。其原理基于流體動(dòng)力學(xué)平衡，通過使制劑密度低于胃內(nèi)容物，使其漂浮于胃液表面，從而避免隨胃排空被排出胃腔。實(shí)現(xiàn)漂浮的途徑包括兩種：一是在制劑中添加產(chǎn)氣物質(zhì)（如碳酸氫鈉與檸檬酸），遇胃液后反應(yīng)生成二氧化碳?xì)怏w，在制劑內(nèi)部形成氣室；二是直接添加低密度材料（如十八醇、氫化植物油等），使制劑本身具有較低的密度。
圖1 胃腸道解剖學(xué)示意圖
膨脹系統(tǒng)則采用另一種思路：制劑在接觸胃液后體積顯著增大，形成較大的幾何尺寸，從而無(wú)法通過幽門排出。這一系統(tǒng)通常采用親水性高分子材料如羥丙基甲基纖維素、卡波姆等作為膨脹基質(zhì)，這些材料遇水后可吸收大量水分而膨脹，形成凝膠狀物質(zhì)。膨脹程度需要足夠大以抵抗幽門排出，但又不能過大以至于引起胃部不適；膨脹速率需要適中，過慢可能導(dǎo)致制劑在充分膨脹前已被排出，過快則可能影響藥物的初期釋放。
圖2.胃滯留遞送系統(tǒng)的分類
粘附系統(tǒng)通過制劑與胃黏膜之間的生物粘附作用，使制劑固定在胃壁上，從而延長(zhǎng)滯留時(shí)間。這種系統(tǒng)通常采用具有生物粘附性的高分子材料，如卡波姆、殼聚糖等，通過氫鍵、范德華力等作用與黏膜表面的黏液層形成緊密結(jié)合。然而，粘附力受胃內(nèi)環(huán)境影響較大，且可能因黏膜細(xì)胞的不斷脫落而失效，因此在實(shí)際應(yīng)用中常與其他機(jī)制聯(lián)合使用。
值得關(guān)注的是，單一胃滯留機(jī)制往往存在局限性，因此復(fù)合系統(tǒng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。例如，漂浮-膨脹復(fù)合系統(tǒng)可在膨脹的同時(shí)實(shí)現(xiàn)漂浮，進(jìn)一步提高滯留的可靠性；漂浮-粘附復(fù)合系統(tǒng)則可在漂浮力暫時(shí)不足時(shí)，通過粘附作用維持滯留。此外，研究者還在探索基于滲透驅(qū)動(dòng)的膨脹系統(tǒng)等新型胃滯留技術(shù)，以期獲得更可預(yù)測(cè)、更穩(wěn)定的膨脹行為。
3.上市產(chǎn)品代表及其胃滯留技術(shù)與原理
在二甲雙胍胃滯留制劑的商業(yè)化開發(fā)歷程中，2023年迎來(lái)了一項(xiàng)重要的里程碑事件。當(dāng)年4月，由廣州玻思韜控釋藥業(yè)與湖北久安醫(yī)藥集團(tuán)聯(lián)合開發(fā)的胃漂浮型鹽酸二甲雙胍緩釋片（商品名：唐柏浮®）獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局核準(zhǔn)簽發(fā)的藥品注冊(cè)證書，正式在中國(guó)獲批上市。這是我國(guó)第一個(gè)獲批上市的膜控型胃漂浮型緩釋制劑，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)制藥領(lǐng)域在這一技術(shù)方向的空白。
唐柏浮®的技術(shù)路線與傳統(tǒng)的骨架型胃漂浮制劑有著本質(zhì)區(qū)別。已上市的胃漂浮型產(chǎn)品大部分采用骨架緩釋技術(shù)制備，由于骨架技術(shù)輔料用量大，且片芯直接暴露在體液中，因此存在體積較大、突釋效應(yīng)較高等缺點(diǎn)。而唐柏浮®率先運(yùn)用膜控型胃漂浮技術(shù)開發(fā)了最新一代的鹽酸二甲雙胍緩釋片。
這一技術(shù)的核心設(shè)計(jì)包括兩個(gè)關(guān)鍵層面。首先，制劑的整體密度低于胃液，這是實(shí)現(xiàn)漂浮的基本條件。其次，包裹在片芯外的緩釋衣膜具有優(yōu)異的柔韌性和延展性，從而使產(chǎn)品兼具優(yōu)異的漂浮能力和膨脹能力。當(dāng)制劑進(jìn)入胃內(nèi)后，在藥物釋放完全之前可以長(zhǎng)時(shí)間地停留于胃內(nèi)緩慢釋放藥物，從而最大程度地發(fā)揮鹽酸二甲雙胍的治療作用。從藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)來(lái)看，國(guó)內(nèi)已上市的骨架型鹽酸二甲雙胍緩釋片，達(dá)峰時(shí)間約為4至6小時(shí)，而唐柏浮®的達(dá)峰時(shí)間長(zhǎng)達(dá)10小時(shí)，胃漂浮型緩釋片的優(yōu)勢(shì)十分明顯。
圖3 鹽酸二甲雙胍緩釋片（Ⅳ）（唐柏浮®）（來(lái)源：武漢久安藥物研究院有限公司）
關(guān)于其胃滯留性能的詳細(xì)研究發(fā)表于《中南藥學(xué)》期刊。研究顯示，該產(chǎn)品的密度小于1克每立方厘米，可立即起漂；在pH 1.2的鹽酸介質(zhì)中，2小時(shí)內(nèi)最小兩個(gè)維度的尺寸均大于12毫米，能膨脹至與已上市胃滯留制劑Glumetza一致的尺寸；溶出曲線與Glumetza相似，均為一級(jí)釋放模型。研究結(jié)論指出，該產(chǎn)品在不大幅度增加片尺寸的前提下，成為一種兼顧良好吞咽性和胃滯留潛能的新型緩釋片。
從臨床獲益角度而言，唐柏浮®的設(shè)計(jì)目標(biāo)直指?jìng)鹘y(tǒng)制劑的痛點(diǎn)。通過長(zhǎng)時(shí)間滯留胃內(nèi)，在小腸上段定點(diǎn)吸收，可有效減少胃排空和個(gè)體差異對(duì)藥物吸收的影響。臨床數(shù)據(jù)顯示，其胃腸副反應(yīng)更低，藥物能在最佳吸收部位充分接觸并平穩(wěn)吸收，生物利用度大幅提高，血藥濃度波動(dòng)更小，控糖更加平穩(wěn)。此外，每日一次的給藥方案也大大提高了患者的用藥依從性。
在國(guó)際市場(chǎng)上，同樣采用胃滯留技術(shù)的二甲雙胍產(chǎn)品已有先例。美國(guó)上市的Glumetza即是一款采用胃漂浮技術(shù)的鹽酸二甲雙胍緩釋片，其通過獨(dú)特的胃滯留設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)每日一次給藥。AcuForm®是美國(guó)制藥企業(yè) Depomed (前身為 J. W. B. Medicine) 擁有的專利藥物遞送技術(shù)，主要用于解決藥物在胃腸道中的吸收問題。它通過特制的聚合物制成的制劑，能夠在胃中“漂浮”或“膨脹”，實(shí)現(xiàn)胃滯留（Gastric Retention），從而提高藥物的生物利用度。唐柏浮®的研發(fā)過程中，研究者曾以Glumetza作為參比制劑，從密度、膨脹性能和藥物溶出行為等多方面進(jìn)行對(duì)比評(píng)估，驗(yàn)證了產(chǎn)品的胃滯留能力。
4.結(jié)語(yǔ)
二甲雙胍胃滯留制劑的開發(fā)，是藥物制劑學(xué)與臨床需求深度結(jié)合的典范。從最初認(rèn)識(shí)藥物的吸收窗特性，到解析傳統(tǒng)制劑的臨床痛點(diǎn)，再到設(shè)計(jì)能夠精準(zhǔn)匹配藥物吸收特征的胃滯留系統(tǒng)，這一歷程體現(xiàn)了現(xiàn)代藥劑學(xué)從“被動(dòng)遞送”走向“主動(dòng)設(shè)計(jì)”的演進(jìn)趨勢(shì)。以唐柏浮®為代表的膜控型胃漂浮制劑的成功上市，不僅為國(guó)內(nèi)2型糖尿病患者提供了新的治療選擇，也標(biāo)志著我國(guó)在胃漂浮型制劑技術(shù)產(chǎn)業(yè)化領(lǐng)域邁入了新的階段。
參考文獻(xiàn)
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4.二甲雙胍胃腸道不良反應(yīng)及其新型緩釋制劑的臨床應(yīng)用
5.胃滯留給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展
6.基于漂浮和膨脹的鹽酸二甲雙胍胃滯留型緩釋片研究
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