3月17日，F(xiàn)DA發(fā)布了《行業(yè)指南：藥物研發(fā)中新方法應(yīng)用的一般考量》草案，詳細(xì)闡述了FDA對于在藥物研發(fā)中使用非動物新方法（NAMs）的驗(yàn)證框架與監(jiān)管立場。如下：
適用范圍：該文件所述非動物新方法（NAMs），包括復(fù)雜體外實(shí)驗(yàn)、2D體外實(shí)驗(yàn)、化學(xué)實(shí)驗(yàn)和計(jì)算機(jī)模擬（in silico）等廣泛的新方法，用于替代或補(bǔ)充傳統(tǒng)動物實(shí)驗(yàn)。適用于新藥申請（IND）或生物類似藥許可申請（BLA）的非臨床NAMs數(shù)據(jù)的考量。FDA在指南中指出，非動物新方法（NAMs）可提升藥物研發(fā)效率，生成更貼合人類健康的相關(guān)數(shù)據(jù)；可識別現(xiàn)有模型無法評估的潛在藥物毒性或作用機(jī)制；融入人類生物學(xué)的 NAMs 能提供比傳統(tǒng)方法更具預(yù)測性、更貼合人體的信息，進(jìn)而提升臨床試驗(yàn)的安全性。
傳統(tǒng)研發(fā)要求：藥物研發(fā)者需提交非臨床藥代和毒理數(shù)據(jù)方可開展臨床試驗(yàn)，傳統(tǒng)上依賴動物毒性研究，雖法規(guī)未規(guī)定具體測試方法和模型，但有通用的非臨床研究體系。FDA 態(tài)度：FDA在文件中明確：FDA鼓勵在監(jiān)管申報(bào)中使用非動物新方法（NAMs），尤其當(dāng)其能提升非臨床測試的預(yù)測性、可靠性和人體相關(guān)性時(shí)；建議開發(fā)者對 非動物新方法（NAMs）適用性存疑時(shí)盡早與審查部門溝通，且 FDA 此前已認(rèn)可部分非動物新方法（NAMs）（如眼刺激、皮膚刺激 / 致敏的體外檢測方法）替代動物實(shí)驗(yàn)。
NAMs 的驗(yàn)證框架要求
FDA 明確非動物新方法（NAMs） 的驗(yàn)證框架包含：使用場景、人體生物學(xué)相關(guān)性、技術(shù)特征、貼合特定目的（Fit-for-Purpose）等：
使用背景：需清晰定義非動物新方法（NAMs）的預(yù)期用途和監(jiān)管目的，解決藥物研發(fā)的特定決策問題、填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白，其結(jié)果需能支撐 FDA 監(jiān)管決策，例如支持臨床試驗(yàn)患者監(jiān)測范圍、劑量選擇、解析不良事件機(jī)制、論證舍棄某動物物種的合理性、輔助風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測等。
人體生物學(xué)相關(guān)性：需證明非動物新方法（NAMs）生成的信息與人體藥物評估、臨床無法測量的毒性預(yù)測相關(guān)，核心要求包括：描述非動物新方法（NAMs）評估的生理特征（如細(xì)胞類型、物種來源、模擬的毒理解剖 / 生理特征）；證明能可靠評估相關(guān)毒理發(fā)現(xiàn)（如檢測特定毒性標(biāo)志物）；說明非動物新方法（NAMs）研究的生物學(xué)機(jī)制適用于人體臨床試驗(yàn)結(jié)果。文檔還以神經(jīng)毒性、肝毒性、呼吸毒性、發(fā)育毒性評估的 NAMs 為例，明確了具體設(shè)計(jì)考量。
技術(shù)特征：參考 OECD 體外良好實(shí)驗(yàn)規(guī)范（GIVIMP），需確立 NAMs 平臺數(shù)據(jù)的科學(xué)性、穩(wěn)健性、可靠性和可重復(fù)性，核心要求包括：詳細(xì)描述測試方法、統(tǒng)計(jì)分析方法、檢測儀器等；驗(yàn)證 NAMs 對特定 COU 的預(yù)測性能（如靈敏度、特異性）；證明檢測結(jié)果的穩(wěn)定性；記錄細(xì)胞 / 組織相關(guān)細(xì)節(jié)、生物變異性；合理選擇陽性 / 陰性對照化合物；明確細(xì)胞培養(yǎng)條件；針對類器官芯片等特殊平臺，還需說明流體、基質(zhì)、生物相容性等技術(shù)細(xì)節(jié)，排除測試物與平臺的相互干擾。
貼合特定目的（Fit-for-Purpose）：指 NAMs 能有效輔助 FDA 的監(jiān)管決策，核心要求包括：與傳統(tǒng)方法對比時(shí)，證明其風(fēng)險(xiǎn)表征能力至少相當(dāng)（提供靈敏度、預(yù)測性等性能數(shù)據(jù)）；說明 NAMs 的優(yōu)勢與局限性；闡述其研究結(jié)果對人體健康風(fēng)險(xiǎn) / 藥物安全性評估的貢獻(xiàn)。貼合目的的 NAMs 可實(shí)現(xiàn)三大研發(fā)目標(biāo)：替代傳統(tǒng)方法（如體外 NAMs 替代動物研究）；填補(bǔ)數(shù)據(jù)空白（如解析因物種差異無法用動物模型模擬的人體毒性機(jī)制）；驗(yàn)證 / 補(bǔ)充傳統(tǒng)方法結(jié)果（如論證某動物物種研究無實(shí)用價(jià)值）。
實(shí)施建議
1. 早期溝通與協(xié)作
審評互動：CDER鼓勵申辦者在使用非動物測試方法前，特別是當(dāng)方法的監(jiān)管適用性存在不確定性時(shí)，與相關(guān)審評部門進(jìn)行早期咨詢。
具體考量：早期溝通應(yīng)聚焦于適應(yīng)癥、疾病、器官和終點(diǎn)特異性的考量。
2. 數(shù)據(jù)提交與應(yīng)用
數(shù)據(jù)整合：多種NAMs數(shù)據(jù)可作為非臨床申報(bào)資料的一部分，需結(jié)合WOE進(jìn)行綜合評估。
已接受的NAM實(shí)例
FDA在文件中表示：已有部分非動物新方法（NAMs）（如眼刺激、皮膚刺激和致敏試驗(yàn)）替代動物試驗(yàn)被CDER接受，特別是當(dāng)存在明確的不良結(jié)局路徑（AOP）時(shí)。
相關(guān)法規(guī)背景
2022年美國國會通過立法，明確允許使用非動物替代方法支持新藥（IND）或生物類似藥（BLA）申請，以替代動物研究。
該文件旨在提供NAMs的驗(yàn)證框架，提升人體預(yù)測毒理學(xué)水平，減少對動物試驗(yàn)的依賴，符合FDA《減少臨床前安全性研究中動物試驗(yàn)的路線圖》。
新指南標(biāo)志著FDA在推動藥物研發(fā)去動物化方面邁出了實(shí)質(zhì)性步伐，通過建立清晰的驗(yàn)證框架，鼓勵行業(yè)利用更貼近人體生物學(xué)的創(chuàng)新技術(shù)，以提升藥物安全性預(yù)測的準(zhǔn)確性。
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