最早接觸質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念（QbD，Quality by Design）大概在十年前，那時(shí)，仿制藥一致性評價(jià)工作剛剛開展，有很多新的法規(guī)、指南更新和需要學(xué)習(xí)。FDA也曾發(fā)布了兩份仿制藥開發(fā)QbD文件，一份是速釋制劑實(shí)例、一份是緩釋制劑實(shí)例，以下簡稱“實(shí)例”。
在這十余年的藥品開發(fā)工作中，不斷的研讀和實(shí)踐，作者對這兩份“實(shí)例”的認(rèn)識(shí)也不斷加深。這兩份“實(shí)例”不光對我們撰寫申報(bào)資料（尤其是3.2.P.2部分）提供了參考模板，更重要的是幫助我們理解藥品開發(fā)的研究思路和理念。真正理解了文章的邏輯思路，即便是沒有“實(shí)例”涉及到的注射劑、滴眼劑、口服液等劑型，甚至是復(fù)雜制劑或原料藥研發(fā)，我們也能做到舉一反三。
開始帶團(tuán)隊(duì)時(shí)，才發(fā)現(xiàn)即便是有現(xiàn)成的“實(shí)例”，一致性評價(jià)工作也開展了十余年，很多研究員撰寫的申報(bào)資料質(zhì)量和對QbD的理解還有很多的誤區(qū)。以為做到格式和模板一致，就大功告成了，甚至是抄襲不知道哪位“前輩”傳承下來改的面目全非的模板。所以，作者借此機(jī)會(huì)分享一下自己運(yùn)用QbD工具的心得，期望帶給還在藥品研發(fā)階段摸爬滾打的同行者一點(diǎn)思考。
一、藥物開發(fā)架構(gòu)和邏輯
“實(shí)例”既是文件組織架構(gòu)，也是藥物開發(fā)的研究思路。不管是創(chuàng)新藥還是仿制藥，藥物制劑的開發(fā)主要包括四個(gè)部分，處方前研究、處方篩選和工藝優(yōu)化、包裝系統(tǒng)。
1.1、處方前研究
仿制藥的處方前研究，包括參比制劑的選擇、參比制劑理化性質(zhì)、參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)信息、原料藥屬性、輔料選擇、原輔料相容性研究。有了參比制劑各項(xiàng)屬性的目標(biāo)，我們才能形成仿制藥的質(zhì)量概況（QTTP,Quality Target Product Profile）和關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs，Critical Quality Attributes）。
1.2、處方篩選
仿制藥的處方一般來源于參比制劑說明書、審評報(bào)告、原研專利，處方組成的種類一般是明確的，處方具體用量不一定能夠查詢到。有些品種能夠檢索到具體用量，參見化學(xué)藥品原研處方查詢經(jīng)驗(yàn)分享，有些品種無法檢索到處方具體用量。無法獲取參比制劑處方具體用量，也是我們進(jìn)行處方篩選的原因之一。即便是通過某些官方網(wǎng)站或原研專利獲得了處方具體用量，處方篩選也可以幫助我們了解產(chǎn)品特性和處方耐受性，決定是否需要潤洗投料袋和折算外加物料等，也更有利于中試放大生產(chǎn)的成功，這也是進(jìn)行處方篩選的另一個(gè)原因。
1.3、工藝優(yōu)化
即便是相同的處方，不同的生產(chǎn)工藝或工藝參數(shù)也有可能得到不同的產(chǎn)品質(zhì)量，這也是為什么我們見過參比制劑處方明確，但是因不知道原研生產(chǎn)工藝或參數(shù)，產(chǎn)品質(zhì)量很難做到一致的品種。當(dāng)然也有可能是設(shè)備的原因?qū)е庐a(chǎn)品難開發(fā)，本文暫且不討論設(shè)備原因。所以，優(yōu)先采用與參比制劑相同的工藝，我們需要在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行工藝優(yōu)化，找到可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工藝參數(shù)，通過中試放大生產(chǎn)批進(jìn)行工藝參數(shù)調(diào)整和確認(rèn)。
1.4、包裝系統(tǒng)
根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)、指導(dǎo)原則，雖然仿制藥的包裝系統(tǒng)并未強(qiáng)制要求與參比制劑完全一致，但是需要保證仿制藥在穩(wěn)定性期間與參比制劑質(zhì)量一致。所以需要結(jié)合參比制劑的包裝系統(tǒng)，選擇仿制藥的包裝系統(tǒng)。
二、QbD和風(fēng)險(xiǎn)評估工具
QbD的理念是先確定目標(biāo)，再設(shè)計(jì)處方和工藝，劃分處方工藝開發(fā)過程的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，通過針對中高風(fēng)險(xiǎn)的因素進(jìn)行研究獲得相關(guān)產(chǎn)品知識(shí)，進(jìn)而有效控制產(chǎn)品質(zhì)量。
基于原料藥性質(zhì)、參比制劑的質(zhì)量屬性和預(yù)期的適應(yīng)癥形成仿制藥QTTP，QTTP是QbD方法的基本要素并形成仿制藥設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)。“實(shí)例”中QTTP包含三列，目標(biāo)元素、目標(biāo)、合理性說明，見下表。
CQA是藥品質(zhì)量屬性的子集，指藥物的物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)特性，在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)能夠保證預(yù)期的藥品質(zhì)量（QTTP）。CQA的確定是基于不在范圍內(nèi)的屬性對患者傷害的潛在嚴(yán)重程度，主要是指安全性和有效性。“案例”給出的示例如下圖。
根據(jù)是否為CQA，分成三類，是、否，是*。如何正確地理解CQA，我們需要從安全性和有效性方面考慮。比如氣味，我們只應(yīng)考慮氣味一個(gè)變量，不管是橙子味、櫻桃味還是苦味，都不會(huì)影響藥品的安全性和有效性，所以這種屬性歸為否。如鑒別和微生物限度，雖然會(huì)影響有效性或安全性，但是，原料藥檢驗(yàn)放行后使用，GMP車間控制原輔包以及人員引入的潛在微生物風(fēng)險(xiǎn)，所以歸類為是*,是通過質(zhì)量體系來保證的，不需要在處方工藝開發(fā)中研究。像含量、溶出、降解物可能受處方工藝的影響，歸類為是，需要在處方工藝中重點(diǎn)研究。
風(fēng)險(xiǎn)評估基于對產(chǎn)品的理解、學(xué)科知識(shí)以及與患者相關(guān)的潛在安全性有效性風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)轱L(fēng)險(xiǎn)評估很多時(shí)候基于歷史產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)和研發(fā)員的背景知識(shí)，所以會(huì)存在一定的主觀性。這也是為什么研發(fā)經(jīng)驗(yàn)是有價(jià)值的，合理的風(fēng)險(xiǎn)評估不僅能夠減少開發(fā)成本，還能夠確保產(chǎn)品質(zhì)量可控。假設(shè)一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素被評估成低風(fēng)險(xiǎn)，沒有做相關(guān)研究，即便是在注冊審評沒有發(fā)現(xiàn)問題，遲早也會(huì)在上市后出現(xiàn)問題。這也是為什么我們會(huì)遇到有些產(chǎn)品上市后質(zhì)量不穩(wěn)定，甚至無法商業(yè)化生產(chǎn)，主要原因是早期沒有識(shí)別出高風(fēng)險(xiǎn)并做相應(yīng)的研究。雖然不同廠家的申報(bào)資料格式都長得一樣，產(chǎn)品的質(zhì)量也可能會(huì)不同。這和使用相同的食材和工具，不同廚師做出來的菜肴口味差異很大，相同的道理。“案例”風(fēng)險(xiǎn)排序見下表。
三、應(yīng)用開發(fā)模版的常見問題
在套用“案例”模板時(shí)，發(fā)現(xiàn)幾個(gè)常見問題，匯總?cè)缦拢?/span>
問題1：
有些研究員將“案例”表格改成了四列，增加了參比制劑的其他信息和檢測結(jié)果，見下圖。參比制劑的信息和檢測結(jié)果已經(jīng)在其他表格列出，QTTP表格增加這一列，并沒有增加任何有效信息。此外，增加了參比制劑的檢測結(jié)果，會(huì)導(dǎo)致在復(fù)核數(shù)據(jù)一致性時(shí)增加工作量且容易出現(xiàn)前后不一致的錯(cuò)誤。我們僅需要按照模版的三列，沒有必要多此一舉，這大概率就是研究員在抄襲前人的模版導(dǎo)致。
問題2：
是否為關(guān)鍵質(zhì)量屬性的依據(jù)沒有從安全性和有效性的角度論述，或者按照自己的想法隨便寫，見下圖。如氣味屬性，其不作為CQA是因?yàn)槠渑c安全性、有效性無關(guān)，而不是因?yàn)樘幏街形词褂糜袡C(jī)溶劑，或者因?yàn)樘幏酱_定后氣味穩(wěn)定才不是CQA。再如“案例”模板中提到的刻痕是指需要分計(jì)量服用的刻痕片，不是片劑表面品牌或規(guī)格印字。
問題3：
風(fēng)險(xiǎn)評估工具前后文不統(tǒng)一，隨意增加和減少CQA，并沒有正確理解風(fēng)險(xiǎn)評估的一致性。在確定了QTTP和CQAs后，原料藥風(fēng)險(xiǎn)評估時(shí)還和前文保持一致的三個(gè)CQA，如溶出、含量、有關(guān)物質(zhì)，到處方開發(fā)和工藝優(yōu)化階段，又多出來含量均勻度為CQA進(jìn)行評估。
在工藝優(yōu)化模塊缺少對物料屬性的分析，只分析了工藝參數(shù)對制劑成品CQAs的影響。工藝優(yōu)化模塊需要根據(jù)制劑CQAs確定每個(gè)工藝步驟中間體CQAs，而中間體CQAs受上一步工序得到的物料屬性和本工序工藝參數(shù)的共同影響。“案例”模板見下圖。
問題4：
不管風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)評估的如何，也不管產(chǎn)品特性，都做相同的研究，沒有理解風(fēng)險(xiǎn)評估和質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念。比如不同BCS分類的原料藥粒度研究尺度可以不同，難溶性藥物應(yīng)該對粒度進(jìn)行重點(diǎn)篩選考察，易溶性藥物能夠獲得穩(wěn)定的粒度即可，不必強(qiáng)制篩選，比如易溶性原料藥正常生產(chǎn)工藝得到的粒徑均較小的情況下，非要按照難溶性藥物思路去尋找新的結(jié)晶方法拿到大粒徑原料藥，認(rèn)為這樣數(shù)據(jù)才更完美。再如，多晶型原料藥需要對制劑工藝過程和穩(wěn)定性期間的晶型進(jìn)行研究，但是，有些研究員明知原料藥僅有一種穩(wěn)定晶型，仍然研究制劑各工序步驟的晶型變化，甚至是總混工序都去考察晶型的變化。
問題5：
看到“案例”模板有DOE工具，認(rèn)為新工具就更有效果，或者認(rèn)為用了DOE就能代表研究水平高。DOE（試驗(yàn)設(shè)計(jì)）是“實(shí)例”中的一個(gè)亮點(diǎn)，無論是處方篩選還是工藝研究，本模板基本采用了DOE作為研究工具，也得到了一些有效的結(jié)論。但是，對于絕大多數(shù)的仿制藥開發(fā)，不建議使用DOE工具，尤其是處方篩選階段。這是因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)室階段，有太多的噪音影響結(jié)果的判斷，做出來的效果并不好，也不會(huì)節(jié)省資源和時(shí)間，尤其是不理解如何控制DOE的外部風(fēng)險(xiǎn)的情況下，單因素試驗(yàn)仍然是研發(fā)階段目前最好用的工具，如果想深入了解，可以參考往期文章單因素試驗(yàn)代表“水平低”嗎？。
結(jié)語
所有的研究方案和結(jié)果，都是為了最終形成申報(bào)資料，提交給監(jiān)管者用于審評。理解了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，才能有的放矢，既節(jié)約資源，又滿足審評要求。
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的“實(shí)例”，作為藥品開發(fā)人員的參考資料，我們不僅要反復(fù)學(xué)習(xí)以便理解其研究邏輯，更要根據(jù)實(shí)際情況運(yùn)用。申報(bào)資料不是必須采用風(fēng)險(xiǎn)評估格式的模板和DOE工具，所以，在沒有充分理解模板的邏輯和思路的前提下，如果用不好這套模板，則不建議按照風(fēng)險(xiǎn)評估的模板來撰寫，更不建議隨便改變模板的標(biāo)準(zhǔn)化框架和邏輯。但是，藥品開發(fā)時(shí)，我們?nèi)匀灰斫怙L(fēng)險(xiǎn)評估的理念，根據(jù)產(chǎn)品特性和風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，指導(dǎo)我們選擇不同的研究內(nèi)容和尺度，這樣才能達(dá)到事半功倍的效果。
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