隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步，醫(yī)療美容的需求大幅增加，醫(yī)用生物材料大量應(yīng)用，其有效性和安全性的評價 有必要進(jìn)一步提高。目前，國內(nèi)所采用的是理化性質(zhì)及生物學(xué)評價，然而臨床上的有效性是一個多方面的評價，無 統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多主要采用客觀指標(biāo)量化分析，主觀感受屬于次要標(biāo)準(zhǔn)。本文對目前主要的面部填充物及其理化性能 評價方法進(jìn)行綜述。
皮膚填充劑生物材料軟組織注射
研究背景
人口結(jié)構(gòu)趨于老齡化、個人外貌意識增強以 及技術(shù)進(jìn)步，預(yù)示著全球醫(yī)療美容市場的繁榮[1]。與國外相比，國內(nèi)醫(yī)療美容行業(yè)起步較晚，但由于需求量大，發(fā)展迅速，特別是近年來輕醫(yī)美的 盛行，醫(yī)療美容整形的熱度提升，新興醫(yī)療美容平臺興起，加上社交媒體的廣泛宣傳，醫(yī)療美容的接受程度日趨提高[2-3]。美國皮膚外科學(xué)會一項調(diào)查顯示，為了提高自信，以及更顯年輕或更具吸引力，約有70%的消費者考慮進(jìn)行整容手術(shù)[4]。美國整形外科協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，2020年整形外科醫(yī)生進(jìn)行的1560萬例整容手術(shù)中，近90%是微創(chuàng)的，其中，軟組織填充排名第二[5]。
醫(yī)療美容的發(fā)展，隨之而來的是醫(yī)用生物材料的大量應(yīng)用及發(fā)展。目前，可用于軟組織填充的材料廣泛，如硅橡膠、聚四氟乙烯等植入填充材料以及膠原蛋白和透明質(zhì)酸等可注射類填充材料。面部填充注射雖然具有微創(chuàng)、風(fēng)險小、不良反應(yīng)發(fā)生率低的優(yōu)勢，但難免會引起一些不良反應(yīng)，如腫脹、水腫和淤青等，嚴(yán)重時可能導(dǎo)致皮膚和組織壞死，甚至引起腦栓塞及失明 [6]。因此，針對填充用生物材料的安全性評價就顯得格外重要，本文對目前臨床使用以及在研生物材料的物 理化學(xué)及生物學(xué)評價方法進(jìn)行簡要介紹。
一、醫(yī)療美容類生物材料分類
生物材料長期與人體組織直接接觸，需具有良好的生物相容性，其理想性質(zhì)為無免疫原性以及降解后無毒性，機(jī)械性能良好和成本低且易處理 [7]。
1.1 可生物降解類
可生物降解填充劑通常在6個月至1年內(nèi)被人體吸收，半永久性填充劑可持續(xù) 1~2 年。可生物降解填充劑通過刺激新膠原生成，以達(dá)到更持久的美容改善效果，并具有發(fā)生不良事件或嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險低，且易于矯正的特點。
1.1.1 自體脂肪
脂肪移植始于抽脂手術(shù)后 [8]。自體脂肪來源豐富，生物相容性好，對比其他填充物，患者接受度更高。此外，自體脂肪含有天然干細(xì)胞，其再生潛力有利于改善面部組織，修復(fù)瘢痕和曬傷[9-10]。但是，脂肪移植效果因個體和技術(shù)，甚至移植部位而異，手術(shù)過程繁瑣，比合成可注射填充劑更耗時[8]。Sito等[11]分析表明，自體脂肪相比其他填充劑更易導(dǎo)致血管并發(fā)癥，且是最常導(dǎo)致失明的填充材料。也有案例報道發(fā)生血管栓塞引起視力障礙，甚至腦梗死[12-14]，可能是填充物注射入面部血管所致[15]。Ozer等[16] 研究表明，將富血小板血漿與自體脂肪移植結(jié)合進(jìn)行面部填充，前者含有多種生長因子，可以增強體內(nèi)外脂肪細(xì)胞衍生干細(xì)胞的增殖。
1.1.2 膠原蛋白
膠原蛋白（Collagen）是最早使用的注射填充 劑之一，主要來源有牛、豬以及人。人源膠原蛋白又分為生物工程、人尸和自體三種[8]。膠原蛋白是真皮的主要成分之一，可減少注射過程中的瘀傷和疼痛，并將衰老皮膚中丟失的結(jié)構(gòu)成分恢復(fù)，有利于改善皮膚彈性，增加皮膚含水量，減少皺紋，是各類與皮膚相關(guān)抗衰老研究的重點[17]。研究表 明，膠原蛋白可維持12~18個月，但需冷藏保存，儲存成本較高[18]。注射膠原蛋白最常見的不良反應(yīng)是致敏，在使用牛和豬膠原蛋白之前，必須進(jìn)行皮膚試驗[17]。相比之下，人源性膠原蛋白填充劑不需要皮膚測試，副作用更少[19]。
1.1.3 透明質(zhì)酸
透明質(zhì)酸（Hyaluronic acid，HA）是目前應(yīng)用 最廣的面部填充劑，是人體細(xì)胞外基質(zhì)中的主要多糖，易降解，存留時間短，也具有廣泛的藥理活性，如抗炎、傷口愈合、組織再生等，可刺激膠原生成，減少皺紋，增加皮膚彈性[20]。Schuurmans 等[21] 將透明質(zhì)酸進(jìn)一步化學(xué)修飾產(chǎn)生交聯(lián)，可降低成本，提高純度，并降低免疫反應(yīng)。Cho 等 [7] 將透明質(zhì)酸與明膠、殼聚糖、纖維素和聚乙二醇組合，顯示出優(yōu)異的生物相容性。根據(jù)交聯(lián)方式，透明質(zhì)酸還能分為單相型和雙相型，雖然雙相型更易于注射，但根據(jù)統(tǒng)計分析，單相型注射疼痛率低且效果更持久[22]。也有研究顯示，加入了利多卡因的新型雙相型的效果優(yōu)于單相型[23]。填充效果一般可持續(xù)6~18個月[24]。透明質(zhì)酸過敏反應(yīng)發(fā)生率低，常見癥狀為發(fā)紅和腫脹，或是因技術(shù)原因?qū)е碌乃[[25]。統(tǒng)計分析表明，鼻唇溝填充中透明質(zhì)酸并發(fā)癥發(fā)生率最高，但多為輕度、一次性和可逆性的[26]。采取注射透明質(zhì)酸酶治療注射后引起的血管堵塞，成功率并不高[11]。Artzi等[27] 證明透明質(zhì)酸填充劑所造成的延遲炎癥反應(yīng)可使用抗生素治療。
1.1.4 左旋聚乳酸
左旋聚乳酸（Poly-L-lactic acid，PLLA）為“童顏針”的主要成分，相比于透明質(zhì)酸的單純填充，其可募集巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞以及刺激膠原產(chǎn)生，改善皮膚紋理[28]。左旋聚乳酸具有良好的生物相容性，注射到人體內(nèi)，可在酶的作用下分解為水和二氧化碳[29]。代謝途徑與乳酸相同，在約 9個月時完全降解[30]。最早于2004年FDA批準(zhǔn)其 用于改善HIV引起的面部脂肪萎縮，后在2009年批準(zhǔn)用于改善正常人群的衰老性深度皺紋[8]。聚乳酸作為半永久性填充材料，效果持續(xù)時間明顯長 于其他材料，一般可持續(xù)2年，甚至更長[31]。聚乳酸不良反應(yīng)較少，大多能自行消退，偶爾發(fā)生的肉芽腫和結(jié)節(jié)也與不正確的注射區(qū)域以及注射技術(shù)有關(guān)。但有報告顯示，患有多種慢性病的人注射左旋聚乳酸后發(fā)生視網(wǎng)膜動脈阻塞[32]。
1.1.5 羥基磷灰石鈣
羥基磷灰石鈣（Calcium hydroxyapatite，CaHA）是人體骨組織和牙齒的一種礦物質(zhì)成分，具有良好的生物相容性。其產(chǎn)品是由懸浮在羧甲基纖維素鈉凝膠中的24~45μm羥基磷灰石鈣球形顆粒組成，凝膠被吸收時，微球可充當(dāng)膠原蛋白沉積的支架，持續(xù) 12~18個月[33]。2006年FDA批準(zhǔn)其用于治療HIV感染患者的面部脂肪萎縮和治療中度至重度面部皺紋[34]。CaHA上市時間雖短，但已成為第二大受歡迎的軟組織填充劑，與膠原蛋白和HA相比，CaHA的患者滿意度更高，效果更持久[35]。不過其使用僅限于嘴唇的淚溝區(qū)域和下眼眶邊緣，還應(yīng)避免在炎癥部位注射[17]。常見不良反應(yīng)是腫脹、 發(fā)紅和結(jié)節(jié)，肉芽腫較少見 [36] ，結(jié)節(jié)大多發(fā)生在嘴 唇及鼻部周圍 [34]。
1.1.6 聚己內(nèi)酯
聚己內(nèi)酯（Polycaprolactone，PCL）主要成分 是70%CMC（凝膠載體）和30%PCL。PCL具有生物相容性，且可生物降解，還能刺激自身膠原蛋白再生，使皮膚達(dá)到自然緊實的效果[37]。2009年一種膠原蛋白刺激器Ellansé獲得歐盟（CE）標(biāo)志[38]。Sezer等[39] 研究證明，將利多卡因加入填充劑中可 加速刺激新膠原產(chǎn)生。PCL具有較高的結(jié)晶度和疏水性，因此相比其他填充劑，生物降解率較慢，據(jù)報道Ellanse™（SinclairPharma，UK）持續(xù)時間從9個月到4年，F(xiàn)illerX™ （韓國加納研發(fā)公司）通過在交聯(lián)HA基填料中添加PCL微球，持續(xù)時間可達(dá)4年[40]。聚己內(nèi)酯不良反應(yīng)發(fā)生率低，大多數(shù)為輕微癥狀。Lin等[41] 研究表明，2015年至2018年3年間未發(fā)現(xiàn)肉芽腫、血管內(nèi)注射病例。
1.1.7 脫細(xì)胞基質(zhì)
脫細(xì)胞基質(zhì)（Acellular dermalmatrices，ADMs)材料是在細(xì)胞外基質(zhì)成分與結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，通過脫細(xì)胞工藝去除細(xì)胞而保留其生物活性成分的基質(zhì)材料，主要來源有人、牛和豬[42]?？烧T導(dǎo)并促進(jìn)成纖維細(xì)胞的遷移和釋放誘導(dǎo)劑，實現(xiàn)膠原蛋白與組織的結(jié)構(gòu)重塑[43-44]?？捎糜跓齻委?、隆鼻、唇腭裂、眼周缺陷等面部整形及美容[45]。研究表明，其注射后效果持續(xù)12~48個月，甚至可能更長[46-47]。與傳統(tǒng)填充物不同的是，注射幾個月后才能出現(xiàn)明顯效果，且注射成本高，但副作用小。
1.2 不可生物降解類
永久性材料基本上是不可吸收的，在某些情況下即使有可能，通常也很難移除徹底。
1.2.1 聚甲基丙烯酸甲酯
聚甲基丙烯酸甲酯（Poly-methlmethacrylate， PMMA）由20%不可吸收的PMMA和80%牛膠原蛋白組成，于2006年第一個被FDA批準(zhǔn)作為永久填充劑，2014年12月獲批用于治療痤瘡瘢痕[48]。臨床研究表明，PMMA治療萎縮、抑郁和面部皺紋是有效、持久、安全且令患者和醫(yī)生滿意的[49]。臨床上，患者需二次或以上治療才能得到較滿意的效果，且由于注射后PMMA的可延展性長達(dá)3d，在此期間，面部運動或按摩可能會導(dǎo)致產(chǎn)品移位[48]。和其他填充劑相比，PMMA 的使用和普及度較低[50]。PMMA相關(guān)并發(fā)癥的一般發(fā)生率為4.9%，肉芽腫為1.9%[51]。植入后多年，可能會發(fā)生遷移，因為顆粒被膠原纖維包圍，通常難以被人體吸收，表現(xiàn)為硬化癥或結(jié)節(jié)，需要手術(shù)干預(yù) [52]。
1.2.2 聚丙烯酰胺凝膠
聚丙烯酰胺凝膠（Polyacrylamidehydrogel， PAAG）是聚丙烯酰胺和注射用水按照一定配比形成的膠狀聚合物，穩(wěn)定、無毒、無過敏性以及無黏性。2001年獲得歐盟認(rèn)證，品牌名稱為Aquamid，也在許多其他國家/地區(qū)可用，雖然Aquamid已經(jīng)在美國進(jìn)行了安全性和有效性試驗，但尚未獲得FDA 的批準(zhǔn)，目前僅可用于治療HIV相關(guān)的面部脂肪萎縮[53]。但有研究表明，使用這種永久性填充劑后會發(fā)生許多不良事件，如疼痛和血腫等短暫性、非顯著性癥狀，或者由于手術(shù)操作、感染、組織反應(yīng)引起的凝膠積聚、肉芽腫、炎癥等[54]。2006年因大量不良反應(yīng)報告，我國停止了PAAG的使用[55]。
1.2.3 聚四氟乙烯
聚四氟乙烯（ePTFE）是一種惰性的膨體聚合物，具有穩(wěn)定的物理和化學(xué)性質(zhì)，硬度不僅能滿足局部組織結(jié)構(gòu)的支撐要求，而且具有一定的韌性，從而獲得自然而真實的感覺，良好的生物相容性，臨床應(yīng)用效果好[56]。1982年首次用于重建軟組織缺陷，通常用于面部的下 1/3，如嘴唇填充、鼻腔增大、鼻唇溝和下頜填充[57]。臨床隨訪觀察顯示，無慢性炎癥、吸收、萎縮等長期并發(fā)癥，且相比其他填充劑，植入物易取出，但有報告指出其不適用于唇部手術(shù)，因為唇部周圍肌肉運動過強，易導(dǎo)致植入物被破壞[58]。許多文獻(xiàn)報道了ePTFE在整形外科中的應(yīng)用[59]。
二、化學(xué)性能
2.1 材料化學(xué)組成分析
化學(xué)組成是生物學(xué)評價的第一步，與生物相 容性有很大關(guān)系，可用于確定與上市成品的等同性，也可為毒理分析提供參考?？赏ㄟ^翻閱制 造商提供的數(shù)據(jù)或查閱參考文獻(xiàn)獲得，對于其 中的添加劑，要采取合適的浸提條件來進(jìn)行分析，如果無法從供應(yīng)商處獲得資料，可根據(jù)材 料類別、臨床預(yù)期接觸部位及時間選用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行分析。
2.2 材料溶出物
材料中一些成分隨著使用時間的推移，可能會遷移出來，引起局部或全身的生物學(xué)反應(yīng)，引發(fā)安全問題。這些從醫(yī)療器械中釋放出的化學(xué)物質(zhì)稱為可瀝濾物。檢測溶出物時，首先要明確材料的成分和工藝，其次再確立合適的浸提條件。
2.3 降解
生物材料在體內(nèi)經(jīng)過各種力的綜合作用下，磨損變形，可能發(fā)生降解。高分子材料的降解主要分為生物降解、化學(xué)降解和物理化學(xué)降解。聚合物材料降解試驗可以GB/T16886.13 和GB/T16886.1為原則，根據(jù)產(chǎn)品的特性設(shè)計降解試驗。
2.4 材料化學(xué)物質(zhì)的允許限量
材料的化學(xué)物質(zhì)從來源上可分為原料、加工滅菌過程的物質(zhì)殘留和材料降解。這些物質(zhì)中有些會給人體帶來危險，可在已知其毒性的基礎(chǔ)上，結(jié)合實際使用需求，對其進(jìn)行限量。
2.5 分子量
高分子材料的許多性能不僅受到平均分子量的影響，也隨分子量分布的寬度和形狀而改變。分子量分布可以由三種不同的分子量來表征：數(shù)均分子量，重均分子量和 z 均分子量。大部分熱 力學(xué)性質(zhì)依賴于數(shù)均分子量。與大形變有關(guān)的性質(zhì)，如熔體和溶液的黏度，主要由重均分子量決定。 黏彈性如熔體彈性，依賴于 z 均分子量。
2.6 紅外鑒別
生物材料主要成分均具備其特征性紅外圖譜。 通常采用壓片法、糊法、膜法、溶液法和氣體吸 收法等進(jìn)行測定。
2.7 滲透壓
可注射材料必須關(guān)注其滲透壓，維持組織內(nèi) 溶劑擴(kuò)散或生物膜的轉(zhuǎn)運。直接取樣，采用《中 華人民共和國藥典（四部）》（2020 版） 中所規(guī)定的冰點法進(jìn)行測定。
2.8 pH 值
pH 值的測定按照《中華人民共和國藥典（四 部）》（2020 版）所規(guī)定的 pH 計進(jìn)行測量。
2.9 蛋白質(zhì)
材料中含有少量蛋白質(zhì)并不會影響整體質(zhì)量， 但若含有較多蛋白質(zhì)（ 1%），則會引起過敏反應(yīng)。測量方法有考馬斯亮藍(lán)法和福林酚法。其中，福林酚法更適合于以蛋白質(zhì)為主要成分的材料，而 考馬斯亮藍(lán)法適用于蛋白質(zhì)含量較少的材料 [60]。
2.10 重金屬含量
重金屬在體內(nèi)蓄積，易頭暈惡心，甚至引起 神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，重則致癌。鉛是重金屬中毒性較 大，且在生產(chǎn)中最易接觸的，故以鉛含量作為限 定。按照《中華人民共和國藥典（四部）》（2020 版）0821 重金屬檢查法中第二法測定。
2.11 細(xì)菌內(nèi)毒素含量
按照《中華人民共和國藥典（四部）》（2020 版） 1143 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗。
2.12 熾灼殘渣
按照《中華人民共和國藥典（四部）》（2020 版）0841 熾灼殘渣檢查法規(guī)定的方法進(jìn)行檢驗。
三、物理性能
3.1 剪切黏度
剪切強度是指粘接件被破壞時，單位粘接面 所能承受的剪切力，其單位用兆帕 ·秒（MPa ·s） 表示。測試條件影響最大的是環(huán)境溫度和試驗速度，溫度升高強度下降，試驗速度減慢強度降低， 這說明溫度和速度具有等效關(guān)系，即提高測試溫度相當(dāng)于降低加載速度。
3.2 烏式黏度
烏式黏度計用來測定高分子聚合物極稀溶液 的特性黏數(shù)。按照《中華人民共和國藥典（四部）》 （2020 版）0633 第二法“烏式毛細(xì)管黏度計測定法“來測定。
3.3 外觀
將材料垂直于照度為 2/500 lx 下任意旋轉(zhuǎn)，從水平方向觀察，應(yīng)符合規(guī)定。可參考《中華人民 共和國藥典（四部）》（2020 版）0904 可見異物檢 查法第一法（燈檢法）進(jìn)行。
3.4 粒徑分布
顆粒的大小和形狀是粉體材料最重要的物性 特性表征量。測量方法有直接觀察法、篩分法、沉降法、激光粒度分析法等。目前大多采用激光 粒徑分布法， 按照《中華人民共和國藥典（四部）》 （2020 版）0982 粒度與粒度分布法中第三法（光散射法）濕法測定。
3.5 溶脹度
溶脹度是凝膠溶脹時重量的變化，是體現(xiàn)凝膠親水性能的重要物理參數(shù)，可以反映凝膠的交聯(lián)程度。同樣條件下，凝膠的交聯(lián)度越大，溶脹度越小。
3.6 推擠力
推擠力是了解可注射材料實際使用時的狀況， 作為產(chǎn)品品質(zhì)的評估指標(biāo)之一。推擠力的高低落差大，表明樣品有分散不均或聚集濃縮現(xiàn)象，這樣也會影響注射時的適手性。記錄推擠力曲線平臺區(qū)的最大值、最小值和平均值。
3.7 彈性
彈性是指當(dāng)一種材料在受到伸展或壓縮后恢 復(fù)到起始狀態(tài)的趨勢。彈性的表征可以使用測定凝膠的剛性，而剛性是由動力黏度和特性黏度決定的，即，剛性 = 動力黏度² + 特性黏度²。
3.8 流變性
流變學(xué)即研究流動相關(guān)性質(zhì)。凝膠注入人體 后，會受到橫向剪切應(yīng)力（扭轉(zhuǎn)力）或者垂直方 向壓縮（拉伸力）的協(xié)同作用，與這些作用力相 拮抗從而維持凝膠物理穩(wěn)定性的則是流變學(xué)特性，主要包括黏彈性和內(nèi)聚性兩種。黏彈性過大，則表現(xiàn)為 HA硬度大，手感不自然，組織整合性差 ；黏彈性過小，則穩(wěn)定性差，易移位。凝膠注入人 體后，受到垂直方向的壓縮力或拉伸力時，內(nèi)聚性則體現(xiàn)出延展和塑形性能。內(nèi)聚性高，面對壓 力時的抗折疊和塌陷能力則越強。內(nèi)聚性小則與之相反 [61]。
四、生物相容性評價
4.1 總則
生物材料在直接接觸人體之前，都要確保其 生物學(xué)穩(wěn)定，不釋放出任何對人體有不良作用的物質(zhì)。其目的是預(yù)測生物材料與人體接觸的潛在 危害性，依據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)能力和水平，盡可能多地提供在人體應(yīng)用時的安全性信息，將不安 全風(fēng)險減少到最低程度，可參考 GB/T16886.1。
4.2 細(xì)胞毒性試驗
細(xì)胞毒性試驗是運用體外細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)，檢測生物材料對于細(xì)胞正常功能的影響，如生長抑制、變異、溶解或死亡等。一般是生物學(xué)評價的首選和必選項目。細(xì)胞毒性評價指標(biāo)按照不同生物學(xué)終點分類，可分為細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞膜效應(yīng)、細(xì)胞生長能力、細(xì)胞代謝特性、細(xì)胞周期與細(xì)胞凋亡等。
4.3 刺激試驗
生物材料接觸人體時釋放的物質(zhì)可能會引起 血管、黏膜或眼刺激，這種是局部組織反應(yīng)，產(chǎn)生發(fā)紅和腫脹等癥狀，并偶爾伴有發(fā)熱和疼痛。刺激試驗具有較高的敏感性。首先對材料進(jìn)行體外刺激試驗，其次再根據(jù)情況進(jìn)行體內(nèi)刺激試驗。 皮內(nèi)、皮膚和眼部刺激試驗是三大主要體內(nèi)刺激 試驗，用于評估材料可能的接觸危害。
4.4 致敏試驗
致敏試驗是通過動物試驗來評價生物材料引 發(fā)過敏反應(yīng)的潛能，檢測免疫介導(dǎo)的對某種物質(zhì)的皮膚反應(yīng)。皮膚致敏試驗包括體內(nèi)動物試驗和體外替代試驗，其中，體內(nèi)動物試驗較成熟，靈敏度高，是生物學(xué)試驗中必須評價的項目之一，方法有豚鼠最大劑量試驗（GPMT）、豚鼠封閉貼敷試驗（Buehler 試驗）和小鼠淋巴結(jié)試驗（LLNA） 三種試驗方法。
4.5 全身毒性試驗
全身毒性試驗是將材料或其浸提液在一定時 期內(nèi)作用于動物體內(nèi)，以評價是否存在因毒性物 質(zhì)被機(jī)體吸收后可能產(chǎn)生的潛在的全身性損害作用。全身毒性試驗包括急性全身毒性試驗和重復(fù) 接觸全身毒性試驗，后者又可分為亞急性、亞慢 性和慢性全身毒性試驗。與人體持久接觸的材料 都有必要進(jìn)行亞慢性或亞急性毒性試驗，試驗中 最好采取具有臨床相關(guān)性的接觸途徑。
4.6 植入試驗
植入試驗指當(dāng)生物材料植入動物皮下、肌肉 或骨組織內(nèi)，經(jīng)過一定時間，對植入后試樣周圍 組織進(jìn)行病理學(xué)觀察及評定，從而評價材料的組 織相容性。材料周圍組織的異物反應(yīng)程度和纖維 囊的厚度，被認(rèn)為是植入材料組織相容性的重要 指標(biāo)。軟組織植入試驗包括皮下植入試驗和肌肉 植入試驗。
4.7 遺傳毒性
遺傳試驗指采用動物或細(xì)胞等測定生物材料 是否與遺傳物質(zhì)發(fā)生相互作用。根據(jù)試驗方法的 不同，可分為體內(nèi)和體外試驗，目前大多采用體 外系列試驗 ；根據(jù)遺傳學(xué)終點的不同，可分為基 因突變、染色體損傷和 DNA 斷裂。目前尚無單一 方法覆蓋多個遺傳學(xué)終點，因此多采用多個試驗相結(jié)合來綜合評價。
4.8 血液相容性試驗
血液相容性是指醫(yī)療器械或材料與血液接觸 不產(chǎn)生任何臨床上的有害反應(yīng)，如血栓形成溶血、血小板 / 白細(xì)胞 / 補體激活等，主要檢測內(nèi)容一般包括與血漿蛋白的相互作用和與血細(xì)胞的 相互作用。
4.9 免疫毒性和免疫原性評價試驗
生物材料免疫毒性是指材料對免疫系統(tǒng)的結(jié) 構(gòu)或功能的任何不良作用，主要包括慢性炎癥反應(yīng)、免疫抑制、免疫刺激、超敏反應(yīng)和自身免疫。 免疫原性是材料本身具有的性質(zhì)，有免疫原性不一定導(dǎo)致免疫毒性，但可以影響材料的全身毒性、 毒代動力學(xué)等方面的評價。目前主要通過嚙齒類動物體內(nèi)試驗來研究和評價材料。
4.10 生物降解
生物降解反應(yīng)的評價是對有潛在可吸收和 / 或降解特性的生物材料及其降解產(chǎn)物，或者具有釋放潛在毒性化合物的材料，評價其降解產(chǎn)物的毒代動力學(xué)及其對生物體的影響。評價首先是通過體外模擬對材料的降解行為進(jìn)行研究，之后再根據(jù)結(jié)果考慮是否進(jìn)行體內(nèi)降解和毒代動力學(xué)研究。
五、存在問題
我國于2000年發(fā)布并實施《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》，自此開始對醫(yī)療器械的監(jiān)管體系。同年12月，批準(zhǔn)上市了我國第一個軟組織填充物聚丙烯酰胺水凝膠（奧美定）[55]。相比美國和歐洲來說，我國面部注射材料發(fā)展時間短、產(chǎn)品少、結(jié)構(gòu)不合理，且不可吸收材料在我國上市早，對此的風(fēng)險認(rèn)知不足[62]。2006年，因不良反應(yīng)問題，奧美定退市。面部注射的不良反應(yīng)一直存在，如皮膚變色、水腫、結(jié)節(jié)、炎癥和血管并發(fā)癥[63]，面部血管豐富，特別是眼周處，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是致盲，也有發(fā)生眼動脈及腦動脈阻塞的情況[64-66]。有研究表明，炎性結(jié)節(jié)可能是由于細(xì)菌生物膜感 染導(dǎo)致[67]。對于永久性填料還要考慮隨著時間推移以及面部肌肉變化，導(dǎo)致填充物局部遷移的風(fēng)險。
如何減少并發(fā)癥的發(fā)生率以及術(shù)后的處理是 目前的關(guān)注點之一。醫(yī)療美容類產(chǎn)品的有效性與安全性不同于其他醫(yī)療器械，不僅在于材料本身以及成品的理化性能和生物學(xué)評價，更重要的是取決于術(shù)后效果的滿意度，甚至對于臨床試驗為境外人群的評價，還需考慮到人種差異 [68]。
想要預(yù)防并發(fā)癥，更考驗臨床醫(yī)生對于產(chǎn)品 的熟悉程度和注射技術(shù)。所報道的不良反應(yīng)中很大部分來自于不規(guī)范機(jī)構(gòu)的非專業(yè)醫(yī)師操作，不僅術(shù)中存在很大風(fēng)險，對于術(shù)后并發(fā)癥的處理也大大增加了難度。對于預(yù)防，首先要掌握的就是面部解剖結(jié)構(gòu)，尤其是面部血管的分布與走向以及皮膚層次[69]。其次可采用小劑量緩慢注射、使用鈍頭針、注射前回抽試驗、使用血管收縮劑以及壓迫眥部血管等方法[70-71]。李芯等[72]的研究表明，使用彩超輔助外加壓迫眥部血管可取得較好效果。使用高頻超聲、MRI或PETCT等有利于術(shù)后觀察及遠(yuǎn)期隨訪[73-75]。
目前，我國對于面部注射填充物的管理還需 加強。對于填充物的有效性，其實是一個綜合概念，主要決定于就醫(yī)者的心理受益，然而這種評判標(biāo)準(zhǔn)主觀性與不確定性較多，無法作為一種通用標(biāo)準(zhǔn)，因此所采取的大多是能客觀量化的指標(biāo)，如皺紋嚴(yán)重分級程度，而將滿意度作為次要指標(biāo) [68]。
完善評價體系還有很長的路要走，組織工程、3D打印技術(shù)的發(fā)展以及研究的不斷創(chuàng)新，或許在不久的將來能找到答案。
六、總結(jié)
醫(yī)療美容行業(yè)的特殊性在于其受試者是正常 人而非傳統(tǒng)醫(yī)藥行業(yè)的患者，目的在于面部的改善而非疾病治療，這就導(dǎo)致產(chǎn)品的有效性評價較 主觀而非客觀。相比國外，我國對于醫(yī)療器械的管理時間較短，目前主要是對產(chǎn)品的理化性能及 安全性進(jìn)行評價。臨床上由于個體差異性以及評價標(biāo)準(zhǔn)過于主觀，且最終效果及不良反應(yīng)發(fā)生率與醫(yī)師的水平也有極大的關(guān)系，故對于面部注射填充產(chǎn)品，非臨床與臨床評價有必要相互銜接， 才能更大程度保證受試者的滿意度。
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