摘要： 疫苗生產(chǎn)企業(yè)的污染控制策略（contamination control strategy, CCS）旨在確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，在疫苗生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中占據(jù)核心地位。現(xiàn)通過對近年來疫苗生產(chǎn)企業(yè)檢查報告開展系統(tǒng)研究，聚焦疫苗生產(chǎn)企業(yè)CCS的實施狀況及有效性分析，深入剖析相關(guān)缺陷項，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)在CCS 項目的完整性、設(shè)計融入等方面仍存在不足。據(jù)此針對性提出實施建議，為構(gòu)建全面、科學(xué)且具實操性的 CCS 體系，提升疫苗生產(chǎn)質(zhì)量安全水平提供有力支撐。
在全球公共衛(wèi)生體系中，疫苗作為預(yù)防傳染性疾病的關(guān)鍵手段，其質(zhì)量安全至關(guān)重要。疫苗生產(chǎn)企業(yè)的污染控制策略（Contamination Control Strategy, CCS）旨在確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，該概念自引入以來，促使藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（Good Manufacturing Practice, GMP）發(fā)生重大變革。2022 年8 月22 日，歐盟GMP 指南附錄1（無菌藥品生產(chǎn)）正式發(fā)布，著重推行基于風(fēng)險且全面的方法[1]，明確要求企業(yè)實施全方位的CCS，該策略自此在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中占據(jù)核心地位。2025 年3 月14 日，國家藥品監(jiān)督管理局綜合司就中國GMP 無菌藥品附錄公開征求意見[2]。征求意見稿中也明確了企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立CCS，確定所有關(guān)鍵控制點，并評估疫苗質(zhì)量管理、風(fēng)險控制以及監(jiān)測措施的有效性。
1 CCS 的概念與核心目標(biāo)
歐盟GMP 指南附錄1（2022 版）對CCS 的定義為：源于現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解得出的針對微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的一系列有計劃的控制措施，以確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量?？刂拼胧┛砂ㄔ纤幒椭苿┑奈锪虾徒M分相關(guān)的參數(shù)和屬性，廠房設(shè)施設(shè)備的操作條件，過程控制，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以及相關(guān)方法和監(jiān)控頻次[3]。CCS 的核心目標(biāo)在于確保疫苗生產(chǎn)過程中組織架構(gòu)、技術(shù)手段及程序規(guī)范等控制措施的系統(tǒng)化實施與有效性驗證。其要求企業(yè)基于質(zhì)量風(fēng)險管理原則，系統(tǒng)性識別潛在風(fēng)險，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化流程進行風(fēng)險評估，并制定相應(yīng)風(fēng)險控制策略，以降低或消除對疫苗質(zhì)量的潛在威脅。例如，在無菌藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)，需基于產(chǎn)品特性和生產(chǎn)工藝，詳細制定并落實避免交叉污染、維持無菌環(huán)境、管理生物污染物和外來顆粒等污染控制措施[4]。CCS 質(zhì)量管理體系具有顯著優(yōu)勢，其核心價值不僅體現(xiàn)于應(yīng)對質(zhì)量審計中發(fā)現(xiàn)的局部問題，更在于系統(tǒng)性識別現(xiàn)有生產(chǎn)體系、工藝流程及組織架構(gòu)中的根本性缺陷并進行針對性優(yōu)化。歐盟GMP指南的多項條款及其附件對污染控制策略和質(zhì)量風(fēng)險管理提出明確的技術(shù)要求，監(jiān)管機構(gòu)特別強調(diào)藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立科學(xué)的質(zhì)量偏差溯源機制，準(zhǔn)確判定GMP 合規(guī)性問題的根本原因。在缺陷處置及糾正預(yù)防措施實施過程中，制藥企業(yè)需要建立全生命周期管理思維，確保CCS 文件的系統(tǒng)性和適用性。在處理缺陷、實施糾正和預(yù)防措施時，企業(yè)必須秉持全面視角，確保CCS 文件的可靠性和適用性，這絕非簡單地羅列現(xiàn)有文件，而是要在新設(shè)施設(shè)計階段就將CCS 融入其中，納入用戶需求規(guī)范（user requirementspecifications, URS）和設(shè)計確認（design qualification, DQ）文件，從而提升藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的整體效能。疫苗生產(chǎn)企業(yè)積極響應(yīng)國際趨勢，借鑒國際先進經(jīng)驗，加強自身CCS 體系建設(shè)，對保障疫苗質(zhì)量、維護公眾健康具有深遠意義[5]。
2 國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行CCS 過程中常見問題分析
近年來，國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)參與國際認證的需求持續(xù)增長，為幫助企業(yè)順利通過國際監(jiān)管檢查，國家藥品監(jiān)督管理局在對部分有認證需求的疫苗生產(chǎn)企業(yè)開展現(xiàn)場檢查時，重點關(guān)注了其CCS 的執(zhí)行情況。通過對現(xiàn)場檢查報告及缺陷中CCS 相關(guān)問題的匯總與深入剖析，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)在CCS 執(zhí)行過程中存在的問題主要集中在以下方面：
2.1 CCS 體系缺失
部分企業(yè)尚未建立結(jié)構(gòu)化風(fēng)險管理體系，污染控制策略缺乏系統(tǒng)化規(guī)劃及科學(xué)指導(dǎo)依據(jù)，導(dǎo)致風(fēng)險評估結(jié)果未能有效轉(zhuǎn)化為資源配置方案與針對性控制措施。此類管理缺陷易引發(fā)監(jiān)管資源分配失衡：高風(fēng)險生產(chǎn)環(huán)節(jié)因監(jiān)管資源投入不足而存在監(jiān)管盲區(qū)，而低風(fēng)險環(huán)節(jié)則因過度投入導(dǎo)致質(zhì)量控制資源冗余。最終，盡管總體投入不少，但高風(fēng)險環(huán)節(jié)存在監(jiān)管漏洞，低風(fēng)險環(huán)節(jié)在空轉(zhuǎn)，致使整體污染控制效能未達預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。
2.2 風(fēng)險識別不完整
疫苗生產(chǎn)作為多環(huán)節(jié)協(xié)同的復(fù)雜系統(tǒng)工程，其工藝流程具有高度復(fù)雜性[6]，涉及原料處理、上游細胞培養(yǎng)/菌毒種擴增、原液制備、制劑配液至凍干產(chǎn)品復(fù)溶稀釋等質(zhì)量風(fēng)險管理關(guān)鍵工序，各工藝階段均需納入風(fēng)險矩陣評估體系，通過將各工藝階段的風(fēng)險從嚴(yán)重程度與發(fā)生可能性這2 個關(guān)鍵維度進行交叉組合，以可視化（矩陣圖）和半定量化的方式，確定各工藝階段的最終等級。若風(fēng)險評估未能涵蓋該關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)，則難以建立有效的污染控制策略，可能造成疫苗生產(chǎn)源頭的質(zhì)量失控風(fēng)險。以疫苗稀釋劑生產(chǎn)為例，作為疫苗制劑的關(guān)鍵組成部分，其質(zhì)量特性直接決定終產(chǎn)品的安全性及免疫原性。現(xiàn)場檢查中發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)未將稀釋劑生產(chǎn)工藝納入質(zhì)量風(fēng)險評估體系，導(dǎo)致對微生物污染、內(nèi)毒素殘留及不溶性微粒控制等關(guān)鍵質(zhì)量屬性缺乏有效監(jiān)控；細胞基質(zhì)與菌毒種作為疫苗生產(chǎn)的起始物料，其遺傳穩(wěn)定性、活性及純度等質(zhì)量參數(shù)直接決定終產(chǎn)品的安全性和有效性，但部分企業(yè)CCS 體系在細胞基質(zhì)與菌毒種制備的核心工藝環(huán)節(jié)存在盲區(qū)。
2.3 無菌管理薄弱
無菌生產(chǎn)區(qū)域作為疫苗生產(chǎn)的核心潔凈區(qū)，其環(huán)境潔凈度直接影響終產(chǎn)品的微生物限度及無菌保證水平?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，部分企業(yè)操作人員進出動線缺乏標(biāo)準(zhǔn)化管理（如更衣程序執(zhí)行偏差、氣閘間使用不當(dāng)），可能增加外源性污染物侵入風(fēng)險；物料流轉(zhuǎn)過程中未嚴(yán)格執(zhí)行分區(qū)管控（如清潔區(qū)與無菌區(qū)物料交叉運輸），易導(dǎo)致不同潔凈等級物料間的交叉污染；設(shè)備預(yù)防性維護體系不完善（如清潔消毒頻次不足、滅菌工藝參數(shù)偏離），致使設(shè)備表面生物負載超標(biāo)或微粒殘留，進而影響疫苗產(chǎn)品的無菌性及理化穩(wěn)定性。
2.4 文件指導(dǎo)性不強
企業(yè)CCS 文件作為實施污染控制的核心技術(shù)文件，其質(zhì)量直接影響體系運行效能。部分企業(yè)CCS 文件存在內(nèi)容不完整、修訂滯后等問題，難以匹配工藝優(yōu)化與技術(shù)迭代的動態(tài)需求?，F(xiàn)場檢查發(fā)現(xiàn)，此類文件缺陷導(dǎo)致CCS 要素的實施路徑與技術(shù)細節(jié)闡述不系統(tǒng)：例如，針對微生物檢驗數(shù)據(jù)偏差（microbial data deviations, MDD）的管理，僅對判定標(biāo)準(zhǔn)進行簡單陳述，缺乏監(jiān)測方法學(xué)描述、超標(biāo)事件處置規(guī)程及預(yù)防性控制措施的系統(tǒng)規(guī)定；工藝流程走向的表述模糊，導(dǎo)致生產(chǎn)操作人員在執(zhí)行過程中難以精準(zhǔn)遵循操作規(guī)范，進而增加操作失誤的概率及污染發(fā)生的可能性。此外，部分CCS 文件體系的修訂延遲將導(dǎo)致其風(fēng)險控制措施與工藝驗證結(jié)果偏離實際生產(chǎn)場景，削弱技術(shù)指導(dǎo)的有效性。這種文件版本與生產(chǎn)工藝的時效性錯位，可能造成新增風(fēng)險點未被有效識別與管控，進而增加產(chǎn)品污染風(fēng)險的發(fā)生概率。
2.5 環(huán)境控制缺位
環(huán)境監(jiān)測作為CCS 技術(shù)體系的關(guān)鍵質(zhì)量控制環(huán)節(jié)[7]，當(dāng)前仍存在監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建缺陷。部分企業(yè)監(jiān)測點位規(guī)劃存在系統(tǒng)性評估缺失，未能綜合考量工藝流程特征與氣流動力學(xué)特性。高風(fēng)險作業(yè)區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測點位布設(shè)缺失，致使異常工況的實時識別與預(yù)警效能受限。以無菌灌裝工藝為例，微生物監(jiān)測點位在關(guān)鍵操作界面（critical control points, CCPs）的配置缺失，將導(dǎo)致污染事件的滯后響應(yīng)與批次產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。環(huán)境監(jiān)測操作本身可能對常規(guī)生產(chǎn)活動構(gòu)成潛在風(fēng)險。部分生產(chǎn)企業(yè)在實施環(huán)境監(jiān)測過程中，由于選用不恰當(dāng)?shù)谋O(jiān)測設(shè)備與技術(shù)方法，可能導(dǎo)致微生物或顆粒物向生產(chǎn)環(huán)境擴散。以空氣采樣器為例，若未嚴(yán)格執(zhí)行清潔消毒程序，可能造成設(shè)備自身攜帶的污染物向生產(chǎn)環(huán)境遷移，從而引發(fā)二次污染風(fēng)險[8]。
2.6 終端評估缺陷
在標(biāo)準(zhǔn)化樣品管理流程中，部分環(huán)節(jié)未納入CCS 系統(tǒng)評估，如取樣環(huán)節(jié)存在滅菌程序執(zhí)行缺陷及無菌操作規(guī)范執(zhí)行缺失等問題，可能引發(fā)樣本交叉污染風(fēng)險，導(dǎo)致檢測數(shù)據(jù)可信度受損。在冷鏈運輸過程中，由于冷鏈監(jiān)控體系不完善導(dǎo)致的溫濕度參數(shù)偏離，可能造成生物樣本穩(wěn)定性改變，進而影響檢測數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。實驗室檢驗環(huán)境潔凈度未達標(biāo)準(zhǔn)可能引發(fā)樣品污染，進而導(dǎo)致檢測數(shù)據(jù)失真。檢測方法的選擇與方法學(xué)驗證需遵循嚴(yán)格的規(guī)范流程，部分企業(yè)可能存在方法學(xué)驗證不足或未嚴(yán)格執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化操作流程的情況，致使檢測結(jié)果偏離真實值，無法客觀呈現(xiàn)疫苗產(chǎn)品的質(zhì)量特性。
3 CCS 體系構(gòu)建與實施建議
3.1 CCS 的開發(fā)
企業(yè)需建立權(quán)責(zé)明晰的組織架構(gòu)，涵蓋生產(chǎn)、質(zhì)量、工程、微生物等部門的專業(yè)人員[9]，負責(zé)制定CCS 框架并整合產(chǎn)品工藝知識。通過部門職能劃分與崗位職責(zé)界定形成協(xié)同機制，通過規(guī)范化的執(zhí)行框架保障流程與操作程序的有效實施。
在藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中，風(fēng)險識別作為確保產(chǎn)品安全性和患者用藥安全的首要環(huán)節(jié)[10]，生產(chǎn)企業(yè)需采用系統(tǒng)化的風(fēng)險評估模型對生產(chǎn)工藝流程各節(jié)點實施全面分析。系統(tǒng)解析污染控制工藝參數(shù)及其污染防控效能是評價CCS 技術(shù)有效性的核心指標(biāo)。
針對已識別的風(fēng)險要素，企業(yè)應(yīng)實施系統(tǒng)性風(fēng)險控制策略以消除或降低風(fēng)險至可接受水平（剩余風(fēng)險），并提供風(fēng)險管控的客觀證據(jù)。具體而言，微生物污染風(fēng)險的控制應(yīng)包含強化人員培訓(xùn)與考核機制、優(yōu)化設(shè)備清潔消毒標(biāo)準(zhǔn)化流程、完善物料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)體系等針對性措施。同時，需構(gòu)建系統(tǒng)化的風(fēng)險監(jiān)測機制，通過周期性有效性評估驗證風(fēng)險控制措施的持續(xù)適用性，從而保障風(fēng)險水平持續(xù)符合可接受標(biāo)準(zhǔn)。
3.2 CCS 的執(zhí)行與驗證
當(dāng)企業(yè)構(gòu)建完整的CCS 體系時，系統(tǒng)化文件編制具有關(guān)鍵作用。技術(shù)文件需呈現(xiàn)系統(tǒng)性和完備性特征，全面覆蓋風(fēng)險評估框架、控制措施實施計劃等核心要素。文件編制需遵循標(biāo)準(zhǔn)化格式及專業(yè)術(shù)語體系，確保內(nèi)容清晰可辨，以滿足常規(guī)運營與審查場景下的高效調(diào)閱需求。歐盟 GMP 附錄 1“無菌藥品生產(chǎn)”及歐洲合規(guī)學(xué)會（European Compliance Academy, ECA）發(fā)布的 CCS 編寫指南[11]明確了CCS 的文件框架，企業(yè)在編寫相關(guān)文件過程中可參考這些權(quán)威指南以確保合規(guī)性。標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程（Standardized Operating Procedures, SOPs）的編制應(yīng)遵循科學(xué)驗證原則，確?？刂拼胧┑膱?zhí)行效度。如針對設(shè)備清潔消毒作業(yè)，需依據(jù)消毒劑效力驗證的結(jié)果及日常環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果規(guī)范清潔消毒作業(yè)參數(shù)（包括頻次、方法學(xué)、消毒劑選擇標(biāo)準(zhǔn)及操作者資質(zhì)準(zhǔn)入條件），通過參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化實現(xiàn)作業(yè)的規(guī)范性與可重復(fù)性。記錄作為實施CCS 管理體系的關(guān)鍵要素，需系統(tǒng)涵蓋風(fēng)險評估報告、控制措施設(shè)計與執(zhí)行記錄、監(jiān)測數(shù)據(jù)集及糾正措施方案等技術(shù)文件。此類記錄不僅為組織履行CCS 管理責(zé)任提供客觀證據(jù)，亦構(gòu)成監(jiān)管機構(gòu)開展合規(guī)性審查與技術(shù)評估的核心依據(jù)。通過建立標(biāo)準(zhǔn)化的記錄管理體系，組織能夠?qū)崿F(xiàn)過程可追溯性、決策可驗證性及改進可測量性。
3.3 CCS 的持續(xù)監(jiān)測與有效性評估
持續(xù)和定期的審核機制是提升CCS 體系效能的關(guān)鍵路徑。計劃-執(zhí)行-檢查-處置（Plan-Do-Check-Act, PDCA）循環(huán)作為質(zhì)量管理體系的核心方法，為CCS 持續(xù)優(yōu)化提供了實施框架。通過周期性實施計劃制定、措施執(zhí)行、效果驗證及改進處置四階段管理，企業(yè)可系統(tǒng)識別質(zhì)量控制關(guān)鍵點，建立問題解決的閉環(huán)機制。審核體系包含內(nèi)部質(zhì)量管控與外部合規(guī)性評估2 個維度：內(nèi)部質(zhì)量管控由質(zhì)量管理主體或內(nèi)審機構(gòu)實施，通過系統(tǒng)評估CCS 實施過程的合規(guī)性，識別缺陷并針對性優(yōu)化；外部合規(guī)性評估則由獨立第三方機構(gòu)或行業(yè)監(jiān)管部門執(zhí)行，借助專業(yè)審視揭示體系運行缺陷及潛在風(fēng)險。審核范疇需聚焦CCS 技術(shù)規(guī)范的執(zhí)行效度、文件體系的完備性與時效性，以及風(fēng)險管控措施的實際效能等核心要素。
CCS 技術(shù)有效性評估的核心在于驗證污染防控措施的規(guī)范運行及剩余風(fēng)險的可接受性。研究主體需構(gòu)建系統(tǒng)化的監(jiān)督框架，實施周期性審查與動態(tài)反饋機制。針對監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)性偏差，應(yīng)建立閉環(huán)管理流程并開展效果驗證。評估過程應(yīng)采用定量風(fēng)險評估方法，通過概率模型量化剩余污染風(fēng)險水平，確保其符合環(huán)境安全閾值。當(dāng)工藝流程中存在風(fēng)險值超標(biāo)現(xiàn)象時，需立即啟動風(fēng)險緩釋方案，包括優(yōu)化操作人員培訓(xùn)體系、完善設(shè)備維護技術(shù)規(guī)程等工程與非工程控制措施。
企業(yè)應(yīng)當(dāng)構(gòu)建系統(tǒng)化的持續(xù)改進機制，通過對審核發(fā)現(xiàn)問題的系統(tǒng)性歸類與深度剖析，探究問題生成的根源性成因，制定具有靶向性的優(yōu)化方案。在質(zhì)量管理體系框架內(nèi)實施迭代更新與動態(tài)優(yōu)化：針對常規(guī)性不符合項應(yīng)實施即時糾正措施；對于涉及體系要素的系統(tǒng)性缺陷，需擬定詳盡的系統(tǒng)性改進預(yù)案，明確責(zé)任主體與階段性目標(biāo)，構(gòu)建PDCA 循環(huán)改進路徑。改進活動應(yīng)注重與質(zhì)量管理原則的契合度，通過CCS改進項目的實施驅(qū)動質(zhì)量管理體系的持續(xù)優(yōu)化與效能提升。
基于優(yōu)化后的CCS 框架，企業(yè)需構(gòu)建文件動態(tài)化更新機制。CCS 文件需與企業(yè)工藝革新、風(fēng)險評估動態(tài)及審核反饋同步調(diào)整，通過整合優(yōu)化控制策略與監(jiān)測方案等核心要素，確保文件體系的時效性與科學(xué)性，從而為企業(yè)生產(chǎn)實踐提供實時性技術(shù)指導(dǎo)。
4 結(jié) 語
CCS 作為疫苗生產(chǎn)質(zhì)量體系的核心控制要素，其技術(shù)內(nèi)涵包括微生物污染控制、內(nèi)毒素/熱原管理及微粒污染防控等關(guān)鍵領(lǐng)域。通過系統(tǒng)化的風(fēng)險管控策略，旨在實現(xiàn)生產(chǎn)環(huán)節(jié)污染風(fēng)險的最小化?，F(xiàn)行GMP 規(guī)范與歐盟GMP 附錄1 在污染控制策略的核心原則方面高度契合，均強調(diào)建立基于科學(xué)證據(jù)的CCS 體系。文中通過分析國內(nèi)疫苗生產(chǎn)企業(yè)在CCS 執(zhí)行過程中存在的問題，為企業(yè)與監(jiān)管提出CCS 體系構(gòu)建與實施建議，以系統(tǒng)性確保疫苗的安全性、有效性及質(zhì)量可控性，確保疫苗生產(chǎn)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的核心要求。
參考文獻
[1] EU. Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use, Annex1: Manufacture of Sterile MedicinalProducts[EB/OL]. ( 2022-08-25)[2025-08-10]. https://health.Ec.europa.eu/system/files/2022－08/20220825-gmp-an1-en-0.pdf.
[2] 國家藥品監(jiān)督管理局. 國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010 年修訂）》無菌藥品附錄（征求意見稿）意見[EB/OL].(2025-03-14)[2025-08-10]. https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/zhqyj/zhqyjyp/20250317155644123.html.
[3] 崔翔, 王金偉. 疫苗生產(chǎn)污染控制策略及檢查要點分析[J]. 廣東化工, 2024, 51(6):78-79; 77.
[4] 顏若曦. 無菌藥品污染控制策略要點探析[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報, 2023, 42(9):1424-1429.
[5] 楊敬鵬, 顏若曦, 趙嵩月. 生物制品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測的現(xiàn)場檢查要點和常見問題分析[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2025, 7(35):1815-1819.
[6] 趙嵩月, 歐陽楠, 韓宏昇. 病毒性疫苗生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險分析[J]. 藥物生物技術(shù), 2023, 30(1):77-82.
[7] 龔雪. 微生物污染控制策略在無菌注射劑生產(chǎn)中的驗證與優(yōu)化[J]. 實驗室檢測, 2024, 2(5):131-134.
[8] 胡敬峰, 劉榮, 周勇, 等. 生物制品無菌保證的特殊性分析與探討[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2024, 55(10):1426-1429; 1441.
[9] 李棟蕓. 無菌注射劑污染控制策略[J]. 化工管理, 2022, 2:144-147.
[10] ICH. Quality Risk Management Q9(R1)[EB/OL]. (2023-01-18)[2025-08-10]. https://database.ich.org/sites/default/files/ICH_Q9%28R1%29_Guideline_Step4_2025_0115_0.pdf.
[11] ECA Foundation. How to develop and document a contamination control strategy[EB/OL]. (2023-02)[2025-08-10]. https://www. eca-foundation.org/files/userFiles/documents/20220119-ECA-Task-Force-CCS-Guideline-Vers2.pdf.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
