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在制藥領(lǐng)域，固體制劑憑借其穩(wěn)定性高、生產(chǎn)成本低、患者依從性好、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，成為臨床應(yīng)用十分廣泛的藥品劑型之一。本文介紹了固體制劑制藥的關(guān)鍵點(diǎn)，分析了固體制劑制藥工藝，提出了固體制劑制藥質(zhì)量控制措施，以期為制藥企業(yè)新藥研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移及工藝驗(yàn)證提供參考。

固體制劑是藥品制劑中最成熟和常用的一類，廣泛應(yīng)用于心腦血管、精神系統(tǒng)、肝病等多個治療領(lǐng)域。隨著臨床用藥標(biāo)準(zhǔn)的不斷提高，傳統(tǒng)的單層即釋型片劑正逐漸向緩釋、控釋、腸溶、多層結(jié)構(gòu)等復(fù)雜系統(tǒng)轉(zhuǎn)變。這種轉(zhuǎn)變使得制藥企業(yè)在生產(chǎn)固體制劑時的設(shè)計(jì)難度、生產(chǎn)難度和工藝難度顯著增加。因此，制藥企業(yè)必須構(gòu)建科學(xué)、可控且合規(guī)的生產(chǎn)體系，以更好地管理藥品生產(chǎn)過程，提升藥品制造水平。

Part.01 固體制劑制藥的關(guān)鍵點(diǎn)

固體制劑制藥環(huán)節(jié)高度集成，任何一個環(huán)節(jié)出現(xiàn)偏差，都可能影響最終產(chǎn)品的質(zhì)量。因此，制藥企業(yè)必須掌握好以下關(guān)鍵點(diǎn)。

（1）原料藥和輔料的理化特性。原料藥的粒徑分布、晶型、溶解性及流動性會直接影響混合均勻度、壓片成型性和釋放行為。如果原料藥的粒度過細(xì)，就可能導(dǎo)致混合不均并產(chǎn)生粉塵，從而影響操作的安全性和劑量的一致性。輔料（如黏合劑、崩解劑、緩釋骨架材料等）的選擇和使用則需結(jié)合藥物特性進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整，以增強(qiáng)制劑的穩(wěn)定性。

（2）處方設(shè)計(jì)。處方設(shè)計(jì)應(yīng)遵循質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的原則。例如，緩釋片處方設(shè)計(jì)需控制好 HPMC（羥丙基甲基纖維素）、EC（碳酸乙烯酯）等高分子控釋材料與造孔劑的比例，確保用藥后 12 小時或 24 小時內(nèi)血藥濃度的平穩(wěn)釋放；腸溶片需結(jié)合 CAP（醋酸纖維素酞酸酯）、Eudragit L/S 系列（丙烯酸樹脂）等涂膜材料的溶解 pH值來設(shè)定藥物在消化道中的釋放位置。

（3）顆粒結(jié)構(gòu)與壓片性能控制。濕法造粒需精確控制造粒液的比例、攪拌和剪切的速度與時間，確保制造出的藥品顆粒疏松度適宜，避免出現(xiàn)硬片或裂片的問題。干法造粒則需重點(diǎn)關(guān)注輥壓的壓力、速度及篩分粒徑，防止粉化或成品中含氣量過高而影響成品的外觀與崩解性能。

（4）包衣工藝。微丸壓片多為多層包衣或微丸包衣，而藥物的緩釋性能與包衣的均勻度、膜厚和孔隙結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。腸溶制劑必須確保在胃液中不溶解，進(jìn)入小腸后能夠快速崩解和溶出。這就要求在制藥過程中控制好包衣配方、噴涂速度及干燥效率。

Part.02 固體制劑制藥工藝

1 原料藥預(yù)處理

（1）粒徑控制工藝。原料藥入庫后，工作人員需使用激光粒度儀對其進(jìn)行抽樣檢測，了解其粒徑分布情況。目標(biāo)粒徑范圍需根據(jù)各品種的特性及質(zhì)量要求來設(shè)定。若檢測結(jié)果不符合要求，工作人員需采取相應(yīng)的處理措施：對于中粒級原料藥，需使用與目標(biāo)粒徑相符的篩網(wǎng)進(jìn)行振動篩分，保留符合要求的中間級物料，其余物料需返工處理；對于易團(tuán)聚物料，可以在粉碎前添加 0.1% 的疏水性二氧化硅進(jìn)行干混，以防止黏結(jié)并提升粉碎效率。處理后的物料需再次使用目標(biāo)粒徑篩網(wǎng)進(jìn)行篩分，粒徑合格后，使用雙層 PE（聚乙烯）袋密封包裝，并貼上“粒度合格”標(biāo)簽。

（2）晶型一致性控制工藝。每批原料藥入庫后，工作人員應(yīng)取樣并與標(biāo)準(zhǔn)晶型圖譜對照，進(jìn)行 XRD（X 射線衍射）分析。對于存在晶型轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的原料藥（如多晶型原料藥），工作人員需在每次生產(chǎn)前再次確認(rèn)晶型狀態(tài)。若需維持晶型穩(wěn)定，原料藥應(yīng)儲存在低溫除濕環(huán)境中（溫度≤ 25 ℃，相對濕度≤ 30%），且物料運(yùn)輸與預(yù)混過程不得超過 60 分鐘；晶型易轉(zhuǎn)化品種（如腺苷蛋氨酸類等）在生產(chǎn)過程中不得接觸自由水，且混合時間不得超過 8 分鐘。

（3）吸濕敏感原料藥預(yù)處理工藝。所有吸濕性原料藥在稱量間應(yīng)使用雙重包裝，外包裝為鋁塑袋，內(nèi)層為防靜電 PE 袋。每次開包后應(yīng)立即使用，不得重復(fù)封包。生產(chǎn)使用前應(yīng)提前將原料藥預(yù)冷至與混合間環(huán)境溫度一致（恒溫 40 分鐘），以免吸濕結(jié)露。整個預(yù)混合造粒過程需在相對濕度低于 30% 的環(huán)境中進(jìn)行，必要時可以在混合器中充氮保護(hù)。暴露時間超過 30 分鐘的物料必須丟棄或重新檢測其水分含量（水分≤ 2.0%），若超過限值，則禁止使用。

（4）流動性不良物料適應(yīng)性處理。對于Carr Index（卡爾系數(shù)）超過 25 的原料藥，工作人員在預(yù)混前可以加入0.2% 滑石粉或 0.5% 氣相二氧化硅進(jìn)行共混處理，混合時間需控制在 5 分鐘內(nèi)，設(shè)備轉(zhuǎn)速控制在 10 ～ 15 rpm。

對于流動性嚴(yán)重不良的物料，工作人員需使用直筒 - 雙錐換料結(jié)構(gòu)處理，以免出現(xiàn)“架橋”現(xiàn)象。預(yù)混完成后，工作人員需檢測物料的松密度和流速，若流速小于 3 g/s，則需進(jìn)行加干法制?；驀婌F干燥制粒處理。壓片產(chǎn)品使用強(qiáng)制送料機(jī)時，粉體流動性要求可適當(dāng)放寬，但必須在混合后的 24 小時內(nèi)完成壓片，以防止粉體老化。

（5）預(yù)混操作工藝。原料藥與主輔料應(yīng)按照配方比例加入 V 型混合機(jī)或三維混合機(jī)進(jìn)行預(yù)混。原料藥占比超過 10% 的產(chǎn)品應(yīng)先將其與主載體預(yù)混 3 分鐘，再與其余輔料一起混合 8 ～ 10 分鐘?；旌贤瓿珊?，工作人員需立即抽檢含量均勻度，RSD（相對標(biāo)準(zhǔn)偏差）不得超過 3%，抽檢合格后立即進(jìn)入下一道制粒或壓片工序。

2 混合與造粒工藝

（1）混合工藝流程。工作人員按照配方稱量各組分后，應(yīng)先將原料藥與主要稀釋劑（如微晶纖維素、乳糖等）進(jìn)行預(yù)混，然后使用 V 型混合機(jī)混合原料藥，裝料系數(shù)需控制在 70% 以內(nèi)，轉(zhuǎn)速設(shè)定為 15 rpm，預(yù)混時間為 5 分鐘。若配方中含有緩釋材料（如 HPMC、EC 等），則需與原料藥一同預(yù)混；如含有吸潮輔料，則應(yīng)在混合前單獨(dú)進(jìn)行干燥處理（溫度≤ 50 ℃，相對濕度＜ 30%）。初混完成后，工作人員需依次加入其余輔料（如崩解劑、滑潤劑、成核劑等），繼續(xù)混合 8 ～ 10 分鐘?；旌贤瓿珊螅ぷ魅藛T需立即在混合容器的不同位置（上、中、下共 11 個取樣點(diǎn)）取樣檢測含量均勻度（RSD ≤ 3%）。若 RSD 超過 3%，工作人員需在同一取樣點(diǎn)再取兩份樣品進(jìn)行復(fù)測，共計(jì) 33份樣品計(jì)算 RSD 值，RSD 不得超過 5%，若不合格，則需延長混合時間 5 分鐘并重新檢測；若仍不合格，則需重新調(diào)整混合參數(shù)。

（2）濕法造粒工藝流程。混合均勻的粉體需放入高速混合制粒機(jī)中預(yù)混 1 分鐘（槳葉轉(zhuǎn)速設(shè)置為 50 ～ 100 rpm）。 制 粒 液 的 用 量 需 控 制 在 待 制 粒 物 料 總 重 量 的5% ～ 8% 范圍內(nèi)，加液時間控制在 3 ～ 4 分鐘，期間保持槳葉轉(zhuǎn)速為 200 ～ 250 rpm，切刀轉(zhuǎn)速為 900 ～1 100 rpm。加液完成后需繼續(xù)混合 2 分鐘，然后取樣進(jìn)行手捏測試，成團(tuán)后輕壓即碎視為合格。濕顆粒通過0.8 mm 篩網(wǎng)整粒后送入流化床干燥器，設(shè)定進(jìn)風(fēng)溫度為55 ～ 65 ℃，排風(fēng)溫度不得超過 40 ℃。最終以物料含水率不超過 2.0% 為準(zhǔn)，干燥完成后進(jìn)行整粒、除粉處理，并靜置冷卻 30 分鐘，隨后進(jìn)入下一道工序。

（3）干法造粒工藝流程。混合均勻的干粉需在控溫控濕條件下（溫度≤ 25 ℃，相對濕度≤ 30%）送入輥壓造粒機(jī)，輥壓壓力設(shè)定為 6 ～ 10 MPa，輥速控制在 2 ～ 5 rpm，出片厚度保持在 2 ～ 5 mm，以免過厚導(dǎo)致粉化率升高。壓片物料經(jīng)粗碎機(jī)破碎后，使用 1.0 mm 篩網(wǎng)進(jìn)行整粒，目標(biāo)粒徑分布為 D50=300 ～ 600 μm。若出粒后粉末（≤ 150 μm）超過 10%，則需回流再造粒，但回流次數(shù)不得超過 2 次。整粒后的物料需進(jìn)行流速與壓縮測試，確認(rèn)是否可以用于壓片或包衣。

（4）流動性調(diào)優(yōu)與預(yù)壓準(zhǔn)備。如果造粒物料流動性較差（流速＜ 3 g/s），工作人員可以在密閉容器中加入0.2% ～ 0.5% 滑石粉或氣相二氧化硅，低速翻轉(zhuǎn)混合 5分鐘，以改善其流動性。緩釋制劑的顆粒粒徑區(qū)間應(yīng)控制在 300 ～ 850 μm，以確保釋藥通道穩(wěn)定。合格顆粒應(yīng)密封保存，并貼簽注明批號、含水率、篩分時間及適用工藝段。顆粒靜置 2 小時后，方可進(jìn)入壓片或包衣工序。

3 壓片與包衣

（1）壓片前準(zhǔn)備。造粒后的物料應(yīng)靜置不少于 2 小時，確保其溫度與濕度與壓片車間環(huán)境一致，以防止出現(xiàn)吸濕或析結(jié)現(xiàn)象。對應(yīng)批次物料應(yīng)按規(guī)定加入 0.5% 的潤滑劑（如硬脂酸鎂等），使用封閉混合桶在雙錐混合機(jī)中低速混合 2 ～ 3 分鐘?；旌贤瓿珊螅ぷ魅藛T需從混合桶的上、中、下層取樣，計(jì)算理論片重并進(jìn)行試壓，檢測物料流動性和片重波動范圍（依據(jù)片重范圍，參照《中華人民共和國藥典》制定相應(yīng)限度標(biāo)準(zhǔn)）；片重符合要求后進(jìn)行厚度、硬度、脆碎度等項(xiàng)目檢測，各項(xiàng)目檢測結(jié)果均符合預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)后，才能進(jìn)入正式壓片工序。

（2）壓片工藝參數(shù)設(shè)定及執(zhí)行。在初始試壓階段，壓力設(shè)定為 8 ～ 15 kN，結(jié)合顆粒的可壓性適當(dāng)調(diào)整；轉(zhuǎn)臺轉(zhuǎn)速控制在 10 ～ 40 rpm，邊壓邊取樣并調(diào)整片重；根據(jù)目標(biāo)片重調(diào)整填充軌道，誤差不得超過 ±3 mg。在正式生產(chǎn)階段，工作人員需每隔 15 分鐘取樣 10 片，檢測片重、硬度、厚度等關(guān)鍵參數(shù)；壓片硬度根據(jù)不同品種的研究數(shù)據(jù)設(shè)定，厚度一致性需控制在 ±0.3 mm 范圍內(nèi)。

（3）包衣過程控制。包衣工藝依據(jù)產(chǎn)品用途分為功能性包衣與裝飾性包衣。功能性包衣的工藝控制流程如下：①確認(rèn)包衣鍋、供液系統(tǒng)、噴槍及熱風(fēng)系統(tǒng)清潔合格，并檢查霧化壓力、噴槍位置、鍋速、進(jìn)風(fēng)與排風(fēng)溫度設(shè)置，確保符合批生產(chǎn)記錄；②準(zhǔn)備噴液配方，緩釋涂層為 HPMC/EC 混懸液 + 增塑劑 + 孔形成劑，腸溶涂層為Eudragit L30D-55 或 S100 分散液 + 穩(wěn)定劑，涂布液使用前用 200 目篩網(wǎng)過濾，攪拌均勻后抽樣檢測黏度，黏度應(yīng)控制在 50 ～ 150 cps；③合理設(shè)定包衣參數(shù)，噴液速率為 1.5 ～ 4.0 g/min，鍋速為 6 ～ 12 rpm，進(jìn)風(fēng)溫度為45 ～ 60 ℃（緩釋）或 35 ～ 50 ℃（腸溶），出風(fēng)溫度為 35 ～ 45 ℃，最終含水率不得超過 2.0%。

Part.03 固體制劑制藥質(zhì)量控制措施

1 原料質(zhì)量控制措施

（1）供應(yīng)商資質(zhì)審查。所有原料藥供應(yīng)商必須在通過質(zhì)量管理體系審查、DMF（藥物主文件）登記狀態(tài)核查和GMP（《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》）現(xiàn)場評估后才能供貨，并每三年復(fù)審一次。

（2）原料入廠檢測。在原料入廠前，制藥企業(yè)應(yīng)對其進(jìn)行取樣檢測，檢測項(xiàng)目包括外觀、鑒別、含量、干燥失重、殘留溶劑、有關(guān)物質(zhì)、粒徑分布、多晶型、比表面積等。

（3）儲存條件控制。吸濕性原料應(yīng)使用雙層鋁塑袋密封包裝，外貼“防潮儲存”紅色標(biāo)簽；易氧化原料藥分裝后應(yīng)加入干燥劑，并置于充氮鋼瓶中保存。

（4）放行管理。每批原料的檢驗(yàn)報(bào)告必須經(jīng)質(zhì)量控制部門審核并簽署確認(rèn)后，方可生成放行單。物料狀態(tài)標(biāo)簽需統(tǒng)一印制，檢驗(yàn)不合格的物料需立即隔離，并貼上“待處理”紅色標(biāo)簽，同時啟動 OOS（超出標(biāo)準(zhǔn)）調(diào)查流程。

2 工藝流程質(zhì)量控制措施

固體制劑制藥的質(zhì)量控制需貫穿整個生產(chǎn)工藝流程，通過關(guān)鍵工藝參數(shù)監(jiān)控和中間體質(zhì)量控制確保最終產(chǎn)品符合標(biāo)準(zhǔn)要求?；旌瞎ば蛐栩?yàn)證混合均勻度，合格后方可進(jìn)入下一道工序。制粒過程需監(jiān)控黏合劑用量和顆粒水分，壓片階段需實(shí)時檢測片重差異、硬度和脆碎度，包衣工藝需控制霧化壓力、進(jìn)風(fēng)溫度等參數(shù)以保證薄膜均勻性。最終成品需全面檢測含量均勻度、溶出度、微生物限度等關(guān)鍵指標(biāo)，并留樣進(jìn)行穩(wěn)定性考察。制藥企業(yè)通過實(shí)施全過程質(zhì)量控制，能夠確保固體制劑的安全性、有效性和質(zhì)量一致性。

Part.04 結(jié)語

綜上所述，由于固體制劑在臨床上應(yīng)用廣泛，且對藥品質(zhì)量要求較高，制藥企業(yè)必須持續(xù)做好制藥工藝研究，不斷提升制藥技術(shù)水平。在固體制劑生產(chǎn)過程中，制藥企業(yè)需高度重視質(zhì)量管理，嚴(yán)格控制各環(huán)節(jié)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，降低不合格產(chǎn)品的產(chǎn)出率，以確保產(chǎn)品質(zhì)量始終符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)和要求。

參考文獻(xiàn)

[1] 王子千 , 李遠(yuǎn)輝 , 王學(xué)成 , 等 . 中藥固體制劑大品種智能制造過程現(xiàn)狀、問題與發(fā)展趨勢分析[J].中國中藥雜志,2024, 49(20):5674-5680.

[2] 段聰穎 , 田宇佳 . 試論固體藥劑研發(fā)工藝及質(zhì)量控制研究 [J]. 科技風(fēng) ,2024(14):78-80.

[3] 汪玲 . 制藥工程中制藥工藝改進(jìn)技術(shù)及策略分析 [J]. 當(dāng)代化工研究 ,2024(08):165-167.