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FDA 藥品/生物制品申報CRL缺陷分析，98%都有生產(chǎn)質(zhì)量與CMC問題

嘉峪檢測網(wǎng)        2026-03-17 14:50

當(dāng) FDA 完成審查并確定無法批準(zhǔn)當(dāng)前申請時，將發(fā)出CRL（完整回復(fù)函），詳細(xì)說明了注冊申請未獲得通過的原因及解決建議，其中大多數(shù)與安全性和有效性問題、生產(chǎn)缺陷和生物等效性問題有關(guān)。這些CRL可以幫助更深入地了解 FDA 的決策以及申辦者在申請獲得批準(zhǔn)之前必須解決的最常見缺陷。
 
本文對FDA近期發(fā)布的針對IND或BLA申報的418個CRL（完整回復(fù)函）進(jìn)行分析，總體上，NDA占75.4%，BLA占22.7%，主要缺陷類別頻率如下：
 

缺陷類別

出現(xiàn)頻率

占比

標(biāo)簽/Labeling

398次

95.2%

臨床/Clinical

388次

92.8%

安全更新/Safety Update

378次

90.4%

非臨床/Nonclinical

375次

89.7%

產(chǎn)品質(zhì)量/Product Quality

270次

64.6%

設(shè)施檢查/Facility Inspections

255次

61.0%
 
CMC與生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)缺陷
 
約98%的CRL包含CMC或生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)的缺陷，主要缺陷類型及具體案例如下：
 
1. 設(shè)施檢查/Facility Inspection缺陷（發(fā)生率最高，約58%）
 
這是最常見的質(zhì)量缺陷類型，主要表現(xiàn)為：
 
具體缺陷
典型描述
GMP檢查未通過
"Following a CGMP inspection...FDA conveyed deficiencies to the representative of the facility"
預(yù)批準(zhǔn)檢查（PAI/PLI）失敗
"Satisfactory resolution of these deficiencies is required before this application may be approved"
數(shù)據(jù)完整性問題
"reliability of data generated at the facility"
系統(tǒng)性質(zhì)量問題
"corrective actions do not appear to be comprehensive enough to address the systemic issues"
 
 
典型案例：
 
Accord Healthcare，2025-11-06：三家生產(chǎn)設(shè)施CGMP檢查均發(fā)現(xiàn)缺陷，需要重新檢查
 
Jiangsu Hengrui，2025-03-20：設(shè)施重新檢查仍發(fā)現(xiàn)未解決的問題
 
CMP Development，2021-08-05：因COVID-19旅行限制無法完成設(shè)施檢查
 
2. 產(chǎn)品質(zhì)量缺陷（發(fā)生率約47%）
 
2.1 分析方法驗證問題（~17%）
 
 
缺陷類型
具體描述
方法驗證不充分
"The suitability of proposed assay method...has not been fully demonstrated"
方法不可靠
"method may be underestimating the amount of [API]"
未驗證的方法
使用未經(jīng)驗證的HPLC-MS方法進(jìn)行雜質(zhì)分析

典型案例：TherapeuticsMD，2017-05-05：提出的HPLC-MS雜質(zhì)分析方法"currently unacceptable for regulatory purposes"Althera Life Sciences，2020-05-26：分析方法驗證數(shù)據(jù)不可靠，需要重新驗證并重新分析18個月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

2.2 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不足（~19%）
 
缺陷類型
具體描述
穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不完整
"12 months of long-term stability data" required
穩(wěn)定性指示方法不足
stability-indicating method deficiencies
批次不足
至少需要3個商業(yè)規(guī)模批次
加速/長期條件數(shù)據(jù)缺失
缺乏40°C/75%RH或25°C/60%RH數(shù)據(jù)
 
典型案例：
 
IntelGenx，2020-03-24：由于生產(chǎn)工藝缺陷，現(xiàn)有展批批次的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不能作為建立貨架期的主要數(shù)據(jù)
 
GeNO LLC，2013-06-28：需要提供至少3個商業(yè)規(guī)模批次的長期和加速穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
 
2.3 雜質(zhì)/降解物控制問題（~28%）
 
缺陷類型
具體描述
基因毒性雜質(zhì)
"clastogenic"雜質(zhì)超過可接受限度
未知雜質(zhì)鑒定
unidentified impurities above threshold
浸出物/析出物
leachables and extractables assessment insufficient
亞硝胺雜質(zhì)
nitrosamine risk evaluation
 
典型案例：
 
Mylan，2015-02-27：雜質(zhì)被預(yù)測為致突變性，需要Ames試驗證明
 
Heron Therapeutics，2019-04-30：多個降解物超過ICH Q3B(R2)鑒定閾值，需要遺傳毒性篩選和重復(fù)給藥毒性研究
 
Almatica Pharma，2023-01-13：需要更新釋放和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)以包括亞硝胺雜質(zhì)
 
2.4 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)問題（~25%）
 
缺陷類型
具體描述
接受標(biāo)準(zhǔn)不當(dāng)
acceptance criteria not justified by data
標(biāo)準(zhǔn)過于寬松
proposed specification exceeds qualification threshold
缺乏上下限
如"content of 2 mg/mL without an upper limit"
 
典型案例：
 
Novo Nordisk，2023-04-24：藥物物質(zhì)和產(chǎn)品的釋放和穩(wěn)定性標(biāo)準(zhǔn)"inadequate to ensure batch-to-batch consistency"
 
Galephar，2023-05-05：需要證明全劑量范圍的耐受性，而不僅僅是1g劑量
 
3. 生物制品特定缺陷（BLA申請）
 
對于生物制品（單克隆抗體、融合蛋白等），還有以下特殊缺陷：
 
缺陷類別
具體描述
發(fā)生率
細(xì)胞庫穩(wěn)定性
MCB/WCB穩(wěn)定性方案不充分
常見
參考標(biāo)準(zhǔn)品
PRM/SRM穩(wěn)定性控制不當(dāng)
常見
免疫原性分析
ADA/NADA驗證不充分
~15%
工藝控制策略
關(guān)鍵質(zhì)量屬性控制不足
~25%
容器密閉完整性
CCIT方法未驗證
~11%
 
典型案例：
 
Novo Nordisk：細(xì)胞庫穩(wěn)定性方案、參考標(biāo)準(zhǔn)品穩(wěn)定性方案、工藝控制策略均不充分
 
Celltrion，2024-09-30：細(xì)菌截留研究不充分，CCIT方法未驗證分析員間重現(xiàn)性Celitrion，2021-11-24：細(xì)菌截留研究需要實施驗證的過濾極限
 
4. 組合產(chǎn)品/設(shè)備相關(guān)缺陷（~18%）
 
對于包含器械組件的產(chǎn)品（如自動注射器、預(yù)充式注射器）：
 
缺陷類型
具體描述
劑量準(zhǔn)確性
dose accuracy validation insufficient
人機(jī)工程學(xué)
human factors validation failed
設(shè)備可靠性
device reliability assessment missing
性能規(guī)格
EPRs (essential performance requirements) not included
 
典型案例：
 
Orexo AB，2024-07-15：用戶界面不支持安全有效使用，HF驗證研究顯示關(guān)鍵任務(wù)存在使用錯誤
 
PharmaEssentia，2021-03-12：HF驗證研究數(shù)據(jù)表明產(chǎn)品設(shè)計不支持安全有效使用
 
Novo Nordisk：未將EPRs（劑量準(zhǔn)確性、啟動力、保持力、注射時間）納入穩(wěn)定性方案
 
5. 容器密閉系統(tǒng)缺陷（~11%）
 
缺陷類型
具體描述
CCI測試
container closure integrity test method not validated
浸出物/析出物
leachables/extractables studies insufficient
相容性
drug-container compatibility not demonstrated
密封性
sealing evaluation inadequate
 
典型案例：Heron Therapeutics：浸出物數(shù)據(jù)不足，需要新的浸出物研究Fresenius Kabi，2023-05-31：容器密閉完整性測試方法需要修訂以包括<20μm的陽性對照
 
FDA 藥品/生物制品申報CRL缺陷分析，98%都有生產(chǎn)質(zhì)量與CMC問題
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來源：GMP辦公室

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