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摘要

生物節(jié)律源于生命體對自然界環(huán)境的適應性選擇演化，其廣泛存在于地球上的生物體中。生物節(jié)律對睡眠、體溫、血壓和激素分泌等諸多行為和生理過程具有重要意義，節(jié)律紊亂可能會影響日常工作、學習和生活，甚至會增加罹患各種疾病的風險。高血壓、哮喘、類風濕關(guān)節(jié)炎、腫瘤等多種疾病都呈現(xiàn)出明顯的節(jié)律性。因此，根據(jù)人體的生物節(jié)律調(diào)整給藥策略以追求最佳療效，已成為當前備受關(guān)注的研究方向。仿生節(jié)律式藥物遞釋系統(tǒng)通過精準控制藥物的釋放時間和劑量以模擬機體內(nèi)在激素分泌或基因表達節(jié)律，對于癥狀或嚴重程度隨時間發(fā)生周期性變化的疾病，仿生節(jié)律式藥物遞送系統(tǒng)能夠提高藥物療效、改善患者用藥依從性等。本文列舉了仿生節(jié)律式藥物遞釋的研究進展及其在代謝性疾病、腫瘤、自身免疫性疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用，并討論其潛在挑戰(zhàn)和未來前景，以期實現(xiàn)藥物遞釋的個性化治療。

關(guān)鍵詞

藥物遞送; 生物節(jié)律; 可控釋放; 生物鐘; 仿生節(jié)律

1 前言

生物節(jié)律(biorhythm)是生物體的生理、生化過程和行為等按一定時間節(jié)奏規(guī)律而發(fā)生周期性變化的生命現(xiàn)象。生物節(jié)律具有普遍性，其中較為人熟知的是以24h為周期的生物鐘(又稱作晝夜節(jié)律)，是生命為適應地球自轉(zhuǎn)等自然界環(huán)境發(fā)展而來[1-3]。最早有關(guān)生物節(jié)律的著名實驗來自18世紀天文學家Jean Jacques發(fā)現(xiàn)的含羞草開合行為在黑暗中仍能保持24h的波動性變化，表明植物似乎有自己的生物節(jié)律[4]。之后學者研究發(fā)現(xiàn)動物體內(nèi)同樣也存在生物節(jié)律，并逐步揭示這一計時系統(tǒng)的神秘面紗[2，5]。其中，Jeffrey C. Hall、Michael Rosbash和Michael W. Young這3位科學家因在控制晝夜節(jié)律的分子機制方面做出重要研究發(fā)現(xiàn)而被授予2017年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎[6]。

人體生物節(jié)律是由大腦視交叉上核(suprachiasmatic nuclei，SCN)主導的中樞時鐘與心臟、血管等組織中的外周時鐘共同調(diào)控，支配人體的睡眠-覺醒、體溫、血壓、心率、激素水平、新陳代謝等生理過程的24h波動[2，7]。人類的許多疾病也遵循生物節(jié)律，如高血壓[8]、哮喘[9]、類風濕關(guān)節(jié)炎[10]、腫瘤[11]等。生物節(jié)律紊亂則可能會引發(fā)睡眠障礙、免疫力下降、腸易激綜合征等疾病，威脅人類健康[5]。在人類與疾病的斗爭中，遵循生物節(jié)律調(diào)整給藥策略從而達到最佳療效已獲得廣泛關(guān)注。以哮喘為例，其發(fā)病特點為呼吸困難和咳嗽等癥狀在午夜至凌晨惡化，并伴有氣道炎癥和生理變量的晝夜節(jié)律變化[12-13]，抗哮喘藥物需要在這段時間內(nèi)達到最大血藥濃度，然而在午夜服藥往往會顯著影響患者睡眠質(zhì)量，因此實現(xiàn)較長時間有效血藥濃度緩控釋技術(shù)的開發(fā)和應用有望解決這一問題。需要長期使用合成糖皮質(zhì)激素的類風濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等慢性病患者，其皮質(zhì)醇的穩(wěn)態(tài)活性和下丘腦-垂體-腎上腺軸(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)會被外源性合成糖皮質(zhì)激素破壞，從而產(chǎn)生庫欣綜合征、睡眠呼吸暫停、抑郁癥等不良反應[14-15]。機體內(nèi)源性皮質(zhì)醇濃度一般在清晨達到峰值，在夜間降至最低點，有證據(jù)表明在清晨給藥可以最大限度地減少對皮質(zhì)醇和HPA穩(wěn)態(tài)的破壞，同時保留合成糖皮質(zhì)激素的藥理作用[16]。生物節(jié)律還可用于指導腫瘤化療: 腫瘤細胞遵循的增殖節(jié)律與正常細胞不同，腫瘤細胞通過其特有的調(diào)控機制實現(xiàn)對外界環(huán)境的適應性改變，這為遵循生物節(jié)律給藥提高抗腫瘤藥物療效、降低對宿主組織損傷和免疫功能障礙等不良反應提供了理論依據(jù)[17-20]。此外，生物節(jié)律的改變還能作為腫瘤發(fā)生和預后判斷的指標[21-22]。

使用藥物緩控釋技術(shù)使藥物緩慢地非恒速或恒速釋放藥物或調(diào)整用藥時間，在一定程度上能使藥物釋放與體內(nèi)生理節(jié)律同步，具有減少給藥次數(shù)、使血藥濃度更加平穩(wěn)等優(yōu)勢。但上述方式不能完全滿足如人體血壓“兩峰一谷”、生長激素夜間分泌3次脈沖高峰等復雜情況的要求，因此開發(fā)更適應生物節(jié)律的仿生節(jié)律式藥物遞釋系統(tǒng)(biorhythm-mimicking drug delivery and release system)至關(guān)重要。仿生節(jié)律式遞藥系統(tǒng)是一種基于時間藥動學(chronopharmacokinetics)和時間藥效學(chrono-pharmacodynamics)的智能給藥策略，能夠根據(jù)人體生物節(jié)律特點及各類疾病的需求，按需精準地控制藥物的釋放時間和劑量以模擬人體內(nèi)在分泌或表達節(jié)律。這種給藥策略旨在疾病關(guān)鍵時間點達到最佳治療濃度，并在疾病緩解期維持較低藥物濃度，優(yōu)化給藥劑量和藥物釋放時間，在治療具有生物節(jié)律特征的疾病方面展現(xiàn)了潛在臨床價值。本文將概述生物節(jié)律與藥學的關(guān)系及仿生節(jié)律式遞藥的最新進展(見圖1)，重點闡釋其在不同類型疾病中的設(shè)計與應用(見表1)，并對現(xiàn)存挑戰(zhàn)和未來方向進行討論，以期實現(xiàn)藥物遞釋的個體化治療。

2 生物節(jié)律對時間藥動學和時間藥效學的影響

2.1 時間藥動學

時間藥動學又被稱為給藥時間依賴的藥動學，主要研究機體胃腸系統(tǒng)、血液循環(huán)、肝臟、腎臟等涉及的生理參數(shù)在一日內(nèi)的晝夜節(jié)律性變化及對藥物吸收、分布、代謝和排泄處置過程的影響規(guī)律[35]。藥物吸收存在晝夜節(jié)律，某些藥物如吲哚美辛、環(huán)孢菌素、茶堿等已被證實在不同時間口服給藥后存在不同的吸收效果，雖然缺乏充足的依據(jù)，但有理由推測胃pH值、胃排空時間、胃腸系統(tǒng)活動度和血流量等生理因素的晝夜節(jié)律變化可能與時間依賴性藥物吸收相關(guān)[36-37]; 腸道攝取和外排轉(zhuǎn)運蛋白的表達也存在節(jié)律性，在藥物吸收中發(fā)揮了重要作用[38-39]。目前藥物分布相關(guān)的生物節(jié)律研究較少，血液循環(huán)與血管通透性、組織細胞親和力、血漿蛋白質(zhì)結(jié)合率等被認為是影響時間依賴藥物分布的重要因素[37]。

越來越多研究表明，藥物代謝酶也受生物節(jié)律調(diào)控[40-41]。最早被發(fā)現(xiàn)和鑒定的生物鐘基因CLOCK調(diào)控許多藥物代謝酶基因及蛋白的晝夜節(jié)律，例如: CLOCK能夠通過直接與啟動子上的E-box結(jié)合而激活CYP2A4/5，并通過REV-ERBα/β抑制CYP2B10的表達[42]。藥物排泄的主要途徑為腎臟排泄，腎臟已被證實包含數(shù)千個晝夜節(jié)律振蕩基因，因此可依據(jù)腎臟生理功能的晝夜節(jié)律改變給藥策略以增加療效或降低毒性。例如: 日間尿液pH值比夜間高，水楊酸這類弱酸藥物在偏堿性尿液中主要以離子化形式存在，從而不易被腎小管重吸收，更易排出體外; 腎細胞對氨基糖苷類的敏感性存在時間依賴性，從而使得這類藥物的腎毒性存在晝夜節(jié)律變化; 有機陽離子轉(zhuǎn)運蛋白2受生物鐘基因調(diào)控而存在振蕩節(jié)律式表達，從而導致順鉑造成的腎毒性存在給藥時間依賴性差異。

2.2 時間藥效學

時間藥效學主要研究不同給藥時間導致藥物療效差異的機制，不同給藥時間會造成藥物療效和不良反應的不同。這種差異與藥物特異性受體、離子通道、酶、轉(zhuǎn)運體、結(jié)構(gòu)與功能蛋白、基因等數(shù)量及構(gòu)象的節(jié)律性變化有關(guān)[46]。糖皮質(zhì)激素對HPA的負反饋抑制存在晝夜節(jié)律，晨間給藥對HPA的影響有限，夜間給藥則會加強負反饋并抑制自身皮質(zhì)醇的分泌，同時糖皮質(zhì)激素受體自身也存在晝夜節(jié)律性表達[47]。但通過藥效學模型發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)醇的內(nèi)在敏感性恒定[48]，因此外用糖皮質(zhì)激素造成的負反饋抑制節(jié)律差異可能歸因于其他因素，如糖皮質(zhì)激素受體的表達或基因轉(zhuǎn)錄易受糖皮質(zhì)激素的反式抑制或反式激活[14]。

免疫系統(tǒng)的整體功能也受節(jié)律調(diào)控[5，49]。具體而言，免疫細胞浸潤腫瘤組織以消除腫瘤細胞，但程序性死亡受體1(programmed death 1，PD-1)與其配體PD-L1介導的免疫逃逸會抑制抗腫瘤效果。免疫檢查點抑制劑能夠阻斷PD-1/PD-L1相互作用而增強T細胞的抗腫瘤效果，但同時也抑制了腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor associated macrophages，TAM)的抗腫瘤效果。近期有學者報道關(guān)于TAM中PD-1晝夜表達節(jié)律的研究，發(fā)現(xiàn)TAM的PD-1在白晝中期降至最低值，黑夜中期達到峰值，晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)分子DEC2周期性地抑制NF-κB誘導的Pdcd1基因反式激活，導致TAM中PD-1晝夜表達節(jié)律[50]。

3 仿生節(jié)律式藥物遞釋系統(tǒng)的研究進展及其在相關(guān)疾病中的應用

3.1 代謝性疾病

代謝性疾病主要是指由糖代謝、骨代謝、脂代謝等出現(xiàn)異常引起的疾病，包括糖尿病、生長激素缺乏癥、骨質(zhì)疏松、動脈粥樣硬化等。針對上述疾病，已有不少研究揭示晝夜節(jié)律現(xiàn)象的存在及其影響疾病的機制[51-52]。就糖尿病而言，胰島素替代療法是其治療方案中的重要組成部分。正常機體的胰島素呈現(xiàn)維持空腹血糖的基礎(chǔ)胰島素和控制餐后血糖的餐時胰島素的分泌節(jié)律。為實現(xiàn)血糖水平正常，糖尿病患者每日多次皮下注射胰島素以達到正常血糖水平，但這一給藥方式會給患者帶來巨大的身心痛苦且患者用藥依從性較差[53]。

針對以上問題，Yu等[23]首次提出一種由缺氧敏感性透明質(zhì)酸和2-硝基咪唑偶聯(lián)而成的葡萄糖響應性智能胰島素微針貼片。該貼片負載的葡萄糖響應性囊泡含有胰島素和葡萄糖氧化酶，在高血糖水平的情況下，葡萄糖氧化酶催化葡萄糖發(fā)生氧化反應使溶解氧迅速消耗而造成缺氧環(huán)境; 之后透明質(zhì)酸鏈上的疏水基團2-硝基咪唑基團會被還原成親水性的2-氨基咪唑，從而使葡萄糖響應性囊泡解離并釋放胰島素。但健康機體的血糖水平不是靠胰島β細胞釋放胰島素單一調(diào)控，胰島α細胞分泌的胰高血糖素對機體的血糖節(jié)律同樣發(fā)揮重要作用。餐后血糖水平的升高刺激胰島β細胞分泌更多胰島素以降低血糖，隨后血糖水平、胰島素分泌速度減緩，胰島α細胞隨之分泌的胰高血糖素促進糖原分解進一步維持血糖平衡。為了更好地模擬胰島中胰島素和胰高血糖素分泌節(jié)律行為，該研究團隊進一步開發(fā)出雙激素閉路控糖微針貼片[24]。該貼片依賴于聚合物微針針體所帶電荷和激素分子自身所攜帶電荷的靜電相互作用，能夠?qū)崿F(xiàn)在高血糖水平時促進胰島素釋放，低血糖水平時促進胰高血糖素類似物的釋放。在小鼠和豬動物模型中，該貼片已被驗證能夠快速降低高血糖，同時有效降低低血糖發(fā)生風險，實現(xiàn)更優(yōu)的血糖調(diào)控。

此外，糖尿病酮癥酸中毒是可危及生命的糖尿病并發(fā)癥之一，也是常見的內(nèi)分泌急癥之一，及時干預對于降低糖尿病死亡率至關(guān)重要。Xu等[25]首次開發(fā)出一種葡萄糖與酮體雙響應的模擬核被膜的智能聚合物膜包封晶體系統(tǒng)，當血糖或血酮水平升高時，葡萄糖和β-羥基丁酸與聚合物膜微結(jié)構(gòu)域中的苯硼酸特異性結(jié)合，誘導膜電位負向偏移從而增強聚合物鏈之間的靜電排斥作用，導致聚合物膜孔道擴張，加速胰島素釋放速率從而及時降低餐后血糖水平; 當血糖或血酮水平恢復至正常范圍，膜電位復原，此時由于聚合物膜微孔的固有尺寸限制，胰島素以零級動力學特性緩慢釋放，維持基礎(chǔ)血糖水平。

生長激素是人體骨骼生長和代謝調(diào)節(jié)的核心激素，其分泌呈獨特的夜間3次脈沖節(jié)律[54]。對于缺乏生長激素造成身材矮小的兒童患者，補充外源性rhGH是糾正患兒生長障礙的臨床治療方案。但據(jù)臨床反饋，多數(shù)患兒因?qū)ψ⑸淇謶侄鴮е聄hGH治療依從性不佳[55]?；颊咭缽男圆?、藥物釋放曲線與自然激素分泌節(jié)律不一致導致每日皮下注射rhGH難以達到預期療效。Han等[26]通過微針多模塊整合技術(shù)實現(xiàn)“快速釋放”與“延時釋放”的三階段脈沖給藥模式，在動物模型中展現(xiàn)出顯著的促生長效果(見圖2)。該微針貼片模擬的第一個激素分泌高峰是將泡騰劑成分檸檬酸與碳酸氫鈉引入高分子交聯(lián)微針結(jié)構(gòu)中形成“快速釋放”模塊; 第二和第三個分泌高峰是采用核殼微針結(jié)構(gòu)構(gòu)筑而成“延時釋放”模塊，通過調(diào)節(jié)微針核心內(nèi)HPMC濃度可精準調(diào)控其溶脹速率，實現(xiàn)預期時間點的外殼延遲破裂和激素釋放。這種模擬生物節(jié)律釋放行為的微針貼片在健康大鼠模型60d監(jiān)測周期內(nèi)，與每日皮下注射組相比平均身長增加了10.1mm; 與商用長效生長激素制劑相比，該貼片組大鼠同樣展現(xiàn)出了優(yōu)異的促生長效果; 在生長基因敲除小鼠模型中的生長水平接近同齡正常小鼠。

近年來有研究表明，生物節(jié)律同樣調(diào)控脂質(zhì)代謝[56-57]。脂質(zhì)代謝紊亂可引起一系列嚴重的心血管系統(tǒng)疾病，如動脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、腦卒中等。有研究發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律與上述疾病密切相關(guān)，這也為未來更精準的節(jié)律式藥物遞釋研究提供了一定的研究思路[35]。以急性心肌梗死(acute my-ocardial infarction，AMI)為例，雖然AMI的急性死亡率較低，但與其相關(guān)的損傷和重塑是導致心力衰竭的重要原因。其中心肌缺血再灌注是一種嚴重的節(jié)律性疾病，在清晨發(fā)病率及損傷程度更高。研究表明該現(xiàn)象與氧化應激和炎癥反應的晝夜節(jié)律有關(guān)，基于此，Zhang等[27]開發(fā)出一種復合靶向多酚納米粒用于心肌缺血再灌注損傷的治療，該納米粒通過晝夜節(jié)律依賴性機制調(diào)節(jié)炎癥反應和氧化應激損傷，從而優(yōu)化對心肌的保護作用和療效。

3.2 腫瘤

腫瘤是一種全球發(fā)病率逐漸上升的惡性疾病，并且日益增長的臨床需求催生了大量新型療法的發(fā)展[58-59]。有腫瘤流行病學研究發(fā)現(xiàn)，生物節(jié)律正常者發(fā)生乳腺癌的風險明顯低于節(jié)律紊亂者，且其5年生存率是后者的5倍[21]。除影響腫瘤的發(fā)生與預后外，生物節(jié)律還被證明可以調(diào)控免疫的多項關(guān)鍵參數(shù)，如免疫細胞比例、免疫細胞遷移、細胞因子釋放等，順應以上節(jié)律遞釋抗腫瘤藥物能夠更有效地發(fā)揮藥物療效[60-62]。

Wang等[63]發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞的接種時間與黑色素瘤的大小顯著相關(guān)，并在分子機制方面顯示不同接種時間的CD11c+MHCII+樹突狀細胞數(shù)量存在明顯差異，晝夜節(jié)律通過影響樹突狀細胞中共刺激分子CD80的周期性表達從而影響CD8+T細胞數(shù)量和活性。Fortin等[64]的研究表明生物鐘影響免疫檢查點抑制劑的最佳治療時機，該研究在結(jié)直腸癌模型上確定了遺傳和環(huán)境對生物鐘的破壞會導致骨髓源性抑制細胞的積累和CD8+T細胞數(shù)量的減少[62]。該研究團隊還發(fā)現(xiàn)PD-L1單抗藥物在小鼠活躍階段早期給藥最有效，為基于晝夜節(jié)律優(yōu)化遞釋時間的腫瘤治療提供了新治療思路。Wang等[20]研究結(jié)果表明，晝夜節(jié)律還能夠通過影響內(nèi)皮細胞表面表達的黏附分子ICAM-1水平，進而影響免疫細胞通過血管向腫瘤組織的浸潤。此外，CD8+T細胞表面的PD-1表達水平也呈現(xiàn)晝夜節(jié)律波動，并且受節(jié)律基因BMAL1調(diào)控?；诖?，該研究發(fā)現(xiàn)在不同時間給予CAR-T療法的療效不同，在小鼠活躍期同時聯(lián)用CAR-T療法及抗PD-1抗體治療可以取得更好的效果。

根據(jù)機體免疫系統(tǒng)的響應節(jié)律調(diào)控免疫調(diào)節(jié)劑的作用時間，有望進一步發(fā)揮免疫療法節(jié)律式治療的療效。STING是一種很有潛力的連接固有免疫和適應免疫的抗腫瘤靶點，但STING激活后會迅速完成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-高爾基體-溶酶體轉(zhuǎn)運，之后被降解導致免疫效應終止。Wang等[28]設(shè)計了一種動態(tài)編程STING動力學的納米膠束遞釋系統(tǒng)，被包裹的天然配體cGAMP啟動STING信號以及聚合物激動劑PC7A延緩STING降解的雙重模式通過延長下游免疫信號活化時間，放大抗腫瘤免疫療效，并揭示了STING調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境的時間動力學規(guī)律。之后，Yang等[29]又提出一種將STING激動劑納米佐劑與時序遞釋相結(jié)合的新策略，實現(xiàn)了人為校準抗原釋放與免疫激活同步。該研究發(fā)現(xiàn)化療后48h給予納米佐劑能夠最大限度地提高抗原攝取和激活CD8+T細胞免疫反應。此外，Han等[30]開發(fā)出一種晝夜節(jié)律調(diào)控納米疫苗，通過融合細菌膜與腫瘤細胞膜制備包載調(diào)控生物鐘藥物SR1078的生物囊泡。細菌膜特異性過表達過氧化氫酶，清除ROS并將其轉(zhuǎn)化為晝夜節(jié)律鐘增強劑氧氣，增強SR1078通過HIF-1α-BMAL1軸的效果，使得核心時鐘基因BMAL1上調(diào)，促進腫瘤細胞死亡并恢復腫瘤內(nèi)的紊亂晝夜節(jié)律。該納米疫苗具有良好的抗腫瘤效果，在化療耐藥的衰老黑色素瘤模型中展現(xiàn)出強大的抗腫瘤活性。

3.3 自身免疫性疾病

自身免疫性疾病是指機體免疫系統(tǒng)錯誤地將自身正常的組織或器官視為外來抗原進行攻擊，導致組織損傷和功能障礙的一類疾病。類風濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎、變應性鼻炎等均屬于這類疾病，其通常表現(xiàn)出C-反應蛋白、白細胞介素、腫瘤壞死因子等多種炎癥標志物的異常升高，這在疾病進展和機體損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用[65]。

類風濕關(guān)節(jié)炎是一種較為常見的自身免疫性疾病，晨起時關(guān)節(jié)僵硬感、關(guān)節(jié)功能障礙等癥狀較平時更明顯，這與炎癥因子在清晨時達到最高水平密切相關(guān)[66]。因此，能夠在炎癥水平最高時及時釋放拮抗藥物并在正常情況下維持較低水平的仿生節(jié)律式藥物遞釋的開發(fā)極為重要。Pferdehirt等[31]開發(fā)了生物鐘基因回路用于晝夜節(jié)律式遞釋IL-1Ra，研究者從雄性成年C57BL/6小鼠尾巴成纖維細胞中誘導出小鼠多能干細胞，并將其分化為軟骨細胞。之后構(gòu)建了核心時鐘基因Per2驅(qū)動的慢病毒合成基因回路Per2-IL1Ra: Luc軟骨細胞，通過連續(xù)60h追蹤發(fā)現(xiàn)Per2-IL1Ra: Luc細胞呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律式表達IL-1Ra，在體內(nèi)能夠發(fā)揮至少28d的作用。并且改變小鼠的光照時間表后，植入細胞能迅速與新的晝夜節(jié)律同步。

Cimino等[32]首次構(gòu)建了基于E-box、D-box和RRE這3種核心時鐘控制元件的可編程時序基因回路系統(tǒng)。該研究將E-box、D-box和RRE串聯(lián)重復序列與最小CMV啟動子組合，實現(xiàn)了IL-1Ra的不同時相可編程表達和表達量差異，其中來自Per2啟動子的E-box組IL-1Ra產(chǎn)出量高于來自Bmal2啟動子的RRE組，并且晝夜節(jié)律性分泌組的保護效果比持續(xù)表達組提高47%，證明時序同步的關(guān)鍵價值。然而時序基因回路依賴的轉(zhuǎn)錄-翻譯晝夜節(jié)律周期在高度炎癥環(huán)境下會被破壞，從而可能喪失針對類風濕關(guān)節(jié)炎的晝夜調(diào)節(jié)釋放功能?；诖?，該研究團隊又開發(fā)出一種時鐘基因E-box和炎癥因子NF-κB雙響應基因回路[33]。構(gòu)建的雙響應回路在無炎癥挑戰(zhàn)時表現(xiàn)出基礎(chǔ)水平的IL-1Ra輸出; 在1ng·mL-1IL-1β的高炎癥環(huán)境挑戰(zhàn)下，AUC量化結(jié)果顯示IL-1Ra輸出增強，該設(shè)計在一定程度上克服了炎癥性疾病的治療復雜性。

3.4 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病如癲癇、阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)、頭痛、帕金森病等發(fā)作都表現(xiàn)出可預測的時間模式，并且生物節(jié)律紊亂與神經(jīng)系統(tǒng)疾病之間也存在密切關(guān)聯(lián)[67-68]。神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制復雜并且環(huán)境條件多變，理想的神經(jīng)系統(tǒng)疾病藥物遞釋應滿足有效的血腦屏障透過、有效的腦實質(zhì)內(nèi)滲透擴散、靶向腦區(qū)病灶和按需節(jié)律式釋放藥物等條件[69]。其中納米制劑已被證明可以幫助克服腦部遞送的生理障礙，并使藥物濃度水平與生物需求同步以及必要時改善晝夜節(jié)律紊亂[69-70]。

根據(jù)24h內(nèi)最頻繁發(fā)作時間的不同，癲癇被分成不同類型，且已有證據(jù)表明癲癇發(fā)作模式具有內(nèi)源性晝夜節(jié)律時間依賴性[71]。Wu等[34]報道了一種納米工程化藥物遞釋系統(tǒng)，用于協(xié)同腦靶向遞送和響應癲癇電信號節(jié)律式釋放藥物?；诰圻量┚鄱喟桶芳{米材料，該遞釋系統(tǒng)能夠響應癲癇發(fā)作的異常電信號而釋放抗癲癇藥物苯妥英鈉，在癲癇發(fā)作30s內(nèi)快速釋放藥物，并持續(xù)響應癲癇電信號以抑制持續(xù)性癲癇發(fā)作。急性、持續(xù)性和自發(fā)性癲癇發(fā)作模型均驗證了該納米遞藥系統(tǒng)能夠降低癲癇發(fā)作嚴重程度，具有較好的抗癲癇效果。

AD是一種由異常蛋白質(zhì)堆積形成β淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)等機制造成的神經(jīng)退行性疾病[72]。AD患者主要存在清醒時段內(nèi)記憶回溯障礙及破壞性行為等呈漸進性惡化的黃昏綜合征、睡眠及晝夜節(jié)律紊亂等癥狀。視網(wǎng)膜節(jié)細胞投射連接到SCN，有助于晝夜節(jié)律周期的同步。研究發(fā)現(xiàn)AD患者和小鼠模型中視網(wǎng)膜上β-淀粉樣蛋白沉積與視網(wǎng)膜節(jié)細胞變性和晝夜節(jié)律功能障礙有關(guān)[73]。目前有學者認為晝夜節(jié)律紊亂既可能是神經(jīng)退行性病變的結(jié)果，也是神經(jīng)退行性病變進行性惡化的原因[73]。根據(jù)該假設(shè)，減少β-淀粉樣蛋白沉積、減少視網(wǎng)膜變性和恢復正常的晝夜節(jié)律可能是AD治療的潛在策略，有望在AD早期階段及時預防疾病的進展并減輕相關(guān)癥狀。Jiang等[74]研究出一種仿生外泌體-脂質(zhì)體雜交納米囊泡，共遞送β-淀粉樣前體蛋白分泌酶-1siRNA(β-site amyloid precursor protein cleaving enzyme-1 siRNA，siBACE1)和TREM2質(zhì)粒這2種基因治療藥物。siBACE1通過下調(diào)BACE1基因從源頭抑制β-淀粉樣蛋白的再生，TREM2表達上調(diào)促使小膠質(zhì)細胞從促炎M1表型重編程為抗炎M2表型，同時恢復其吞噬β-淀粉樣蛋白的能力和神經(jīng)修復功能。

4 結(jié)論與展望

目前大量研究建立生物節(jié)律與疾病之間的聯(lián)系，生物節(jié)律與藥物遞釋的結(jié)合對于癥狀隨時間變化疾病的治療具有重要意義。仿生節(jié)律式藥物遞釋能夠使藥物釋放的時間和劑量與機體的晝夜節(jié)律同步，具有按需調(diào)整藥物釋放、提高藥物療效、減少不良反應等優(yōu)勢。

盡管仿生節(jié)律式遞藥取得了一定程度的進展，但不同疾病存在不同晝夜節(jié)律機制、不同個體間存在節(jié)律異質(zhì)性、實驗動物與人體晝夜節(jié)律不同步[20]、制備遞送制劑成本高及工藝復雜等問題尚須進一步研究解決。此外，因短效(半衰期<15h)藥物時間依賴性更明顯，目前基于晝夜節(jié)律藥物治療的研究主要集中于短效藥物[75]。具體而言，臨床上由于不同疾病、不同個體間存在差異性，為了實現(xiàn)針對性的藥物遞釋，可以通過計算機等相關(guān)輔助工具將不同的節(jié)律繪制成圖，顯示其節(jié)律改變范圍和特點，然后根據(jù)藥動學參數(shù)找出藥物使用療效最高、毒性最低的時間，從而實現(xiàn)藥物遞釋的個體化。部分實驗動物(如小鼠)是夜行動物，人類是晝行動物，這種晝夜節(jié)律差異可能是動物實驗與人體臨床試驗結(jié)果不一致的重要原因，因此未來相應的動物實驗應選擇與人類節(jié)律相匹配的時間段進行，以更好地模擬臨床患者的真實狀態(tài)[76]。此外，針對仿生節(jié)律式藥物遞釋制劑制備復雜及成本高的問題，3D打印技術(shù)在一定程度上可以輕松定制具有特定尺寸、形狀及釋藥行為的藥物，以應對不斷變化的情況和患者需求[77]。