藥品多產(chǎn)品共線生產(chǎn)的質(zhì)量與安全管控是制藥行業(yè)面臨的重要課題。每日允許暴露量（PDE）評估作為核心技術(shù)支撐，對共線生產(chǎn)風(fēng)險識別與控制具有關(guān)鍵意義。本文基于風(fēng)險管理理念，系統(tǒng)構(gòu)建了藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估體系：首先明確了 PDE 的獲取方式及多文獻(xiàn)數(shù)據(jù)差異的優(yōu)先級判斷原則，在此基礎(chǔ)上從法規(guī)符合性、產(chǎn)品預(yù)定用途、產(chǎn)品特性、共線產(chǎn)品廠房設(shè)施設(shè)備四個核心維度開展全面評估。其中，法規(guī)符合性評估依據(jù) GMP 及相關(guān)指南明確了禁限共線品類及不同 PDE 值產(chǎn)品的生產(chǎn)要求；產(chǎn)品預(yù)定用途評估聚焦于藥物相互作用及氧化還原反應(yīng)風(fēng)險；產(chǎn)品特性評估重點分析物料特性、活性 /毒性及殘留限度計算；廠房設(shè)施設(shè)備分析則從多風(fēng)險點識別出發(fā)確定共線可行性。
結(jié)合小容量注射劑生產(chǎn)實踐，進(jìn)一步制定了涵蓋生產(chǎn)線管控、清潔驗證 / 確認(rèn)、品種動態(tài)管理、多區(qū)域污染控制及 OEB/PDE 層面的全鏈條控制策略。研究表明，該評估體系與控制策略可有效降低共線生產(chǎn)的污染、交叉污染及混淆風(fēng)險，保障藥品質(zhì)量安全。但受產(chǎn)品特性復(fù)雜性影響，風(fēng)險評估在量化預(yù)測方面仍存在局限性，未來需通過積累更多生產(chǎn)數(shù)據(jù)、深入研究產(chǎn)品特性影響機(jī)制以提升評估精準(zhǔn)性。
Part0前言
每日允許暴露量（英文 Permitted Daily Exposure，簡稱 PDE）是指在人的終生時長內(nèi)，藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量。對于制藥企業(yè)而言，在生產(chǎn)線引入新產(chǎn)品時，均需計算、審核和評估藥品 PDE，一是確認(rèn)該產(chǎn)品 PDE 是否科學(xué)、權(quán)威、專業(yè)，二是判斷引入該產(chǎn)品是否能與現(xiàn)有生產(chǎn)線產(chǎn)品共線生產(chǎn)，三是用于制定設(shè)備清潔殘留限度、雜質(zhì)限度、生產(chǎn)環(huán)境殘留物限度的可接受標(biāo)準(zhǔn)。
制藥企業(yè)多數(shù)會采用委托第三方權(quán)威機(jī)構(gòu)或毒理學(xué)專家計算，或通過權(quán)威監(jiān)管機(jī)構(gòu)文獻(xiàn)等方式獲取 PDE。在實際毒理評估工作中，如果同一物質(zhì)在多份文獻(xiàn)中出現(xiàn)且數(shù)值不一致或存在差異，通常會按照文獻(xiàn)的權(quán)威性、數(shù)據(jù)原始程度、GLP 合規(guī)程度來進(jìn)行優(yōu)先級判斷。
開展藥品每日允許暴露量（PDE）評估時，首先應(yīng)充分收集藥品活性成分的非臨床試驗數(shù)據(jù)和人體臨床使用數(shù)據(jù)。接著，通過數(shù)據(jù)評估識別關(guān)鍵效應(yīng)，并選出相應(yīng)的毒性起始點（PoD）。然后，根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則和本標(biāo)準(zhǔn)的評估原則設(shè)置調(diào)節(jié)因子及其他因子，并依據(jù)公式計算得到 PDE 數(shù)值。這一流程確保了 PDE 評估的科學(xué)性和準(zhǔn)確性，為藥品的生產(chǎn)、研究和檢測活動提供風(fēng)險評估和管理的依據(jù)。
Part1基于風(fēng)險管理的藥品共線生產(chǎn)風(fēng)險評估
啟動的共線評估報告 [1] 應(yīng)包含法規(guī)符合性、產(chǎn)品工藝、產(chǎn)品預(yù)定用途、產(chǎn)品基本信息以及殘留限度（含溶解度最差、PDE 最小、殘留限度最?。⒐簿€產(chǎn)品廠房 / 設(shè)備 / 設(shè)施共用等多個方面。首先需要收集共線評估信息，包含的內(nèi)容有：劑型、產(chǎn)品規(guī)格、最小 / 最大批量、給藥途徑、臨床適應(yīng)癥、藥理作用、用藥禁忌、配伍禁忌、用藥對象、用藥劑量、長期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）、產(chǎn)品類別、活性成分通用名或化學(xué)名、致敏性、活性微生物、原輔料性狀（包含顏色、氣味、狀態(tài)等）、原輔料溶解度、毒理相關(guān)數(shù)據(jù)（毒性試驗數(shù)據(jù)、ED50、LD50、PDE/ ADE、OEL 等）、清潔劑等。共線評估的風(fēng)險評估方法采用 ICH Q9 的工具進(jìn)行，本文不進(jìn)行闡述。
根據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》[2] 規(guī)定，PDE ≤ 10 μg/ 天（具有細(xì)胞毒性類）的化學(xué)藥品目前只能在高毒性藥品專用生產(chǎn)車間生產(chǎn)；PDE ≤ 10 μg/ 天（無細(xì)胞毒性）的產(chǎn)品不能在普通化藥車間共線生產(chǎn)，生產(chǎn)時需用專用設(shè)備（如采取一次性配液系統(tǒng)）；PDE在 10 ～ 100 μg/ 天（包含 100 μg/ 天）范圍內(nèi)，若為在研產(chǎn)品的試制批、臨床試驗用藥品，應(yīng)執(zhí)行清潔殘留分析方法的轉(zhuǎn)移確認(rèn)或驗證、清潔確認(rèn)；若為在研產(chǎn)品的驗證批，應(yīng)執(zhí)行清潔殘留分析方法的轉(zhuǎn)移確認(rèn)或驗證、清潔驗證；若為商業(yè)批，按照已有的清潔驗證參數(shù)執(zhí)行清洗，并進(jìn)行定期清潔再驗證。除以上措施外，還會采取階段性生產(chǎn)方式，若有必要可采取一次性配液系統(tǒng)或?qū)χ苯咏佑|藥液的器具進(jìn)行專用化、限定化排產(chǎn)等。
PDE 報告至少包含以下內(nèi)容：（1）物質(zhì)一般信息：化學(xué)性質(zhì)、化合物名稱、CAS 號、相關(guān)理論數(shù)據(jù)等；（2）化合物的藥理作用機(jī)制（MOA）及適應(yīng)癥；（3）非臨床數(shù)據(jù)：藥理學(xué)和安全藥理學(xué)數(shù)據(jù)、藥物動力學(xué)和代謝、毒理數(shù)據(jù)、單劑量毒性、重復(fù)給藥毒性、基因毒性、致癌性、發(fā)育和生殖毒性、局部耐受 /（皮膚）致敏；（4）人類的數(shù)據(jù)：人的治療劑量（所有適應(yīng)癥、途徑和患者人群，包括使用的易感人群、最低藥理活性劑量）和 / 或臨床試驗數(shù)據(jù)、藥物代動力學(xué)和藥物 - 藥物相互作用、臨床試驗 / 治療使用中的不良反應(yīng)，包括禁忌癥和注意事項、妊娠和哺乳期資料；（5）PDE/ADE 詳細(xì)計算過程；（6）PDE/ADE 詳細(xì)選擇過程和結(jié)論；（7）參考文獻(xiàn)和參與評估的專家列表。
開展藥品每日允許暴露量（PDE）評估時，首先需充分收集藥品活性成分的非臨床試驗數(shù)據(jù)和人體臨床使用數(shù)據(jù)。接著，通過數(shù)據(jù)評估識別關(guān)鍵效應(yīng)，并選出相應(yīng)的毒性起始點（PoD）。然后，根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則和本標(biāo)準(zhǔn)的評估原則設(shè)置調(diào)節(jié)因子及其他因子，并依據(jù)公式計算得到 PDE 數(shù)值。這一流程確保了 PDE 評估的科學(xué)性和準(zhǔn)確性，為藥品的生產(chǎn)、研究和檢測活動提供風(fēng)險評估和管理的依據(jù)，圖 1 所示為 PDE 評估的一般流程。
圖 1 PDE 評估的一般流程 [3]
Part2PDE 在產(chǎn)品特性中的評估
產(chǎn)品特性評估是通過比對擬共線生產(chǎn)的多個產(chǎn)品的各項特性，以評估是否具備共線生產(chǎn)的可能性。擬共線生產(chǎn)品種特性相似或相近，可多產(chǎn)品共線；若擬共線生產(chǎn)品種特性具有特殊性，則不可多產(chǎn)品共線。產(chǎn)品特性評估主要包括以下內(nèi)容。
（1）將產(chǎn)品類別、生產(chǎn)過程中所用物料的特性 [4]（包括物料狀態(tài)如粉末、液態(tài)、固態(tài)、性狀如顏色、氣味、黏度，溶解度等具體數(shù)據(jù)）輸出至車間原輔料溶解度信息表，對比各產(chǎn)線上品種的物料差異性。存在特殊性質(zhì)（如溶解度較差不易清洗）的品種，應(yīng)執(zhí)行清潔殘留分析方法的轉(zhuǎn)移確認(rèn)或驗證、清潔確認(rèn)或清潔驗證等風(fēng)險控制措施。
（2）對產(chǎn)品的活性 / 毒性（如是否具有細(xì)胞毒性、致癌性，PDE/ADE、OEL、TTC 等）、致敏性、活性微生物（疫苗或病毒）進(jìn)行評估。依據(jù)《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》的要求，化學(xué)物質(zhì)基于健康的暴露限度（HBEL）在評估清潔殘留數(shù)據(jù)時更具科學(xué)性和優(yōu)勢。在評價 HBEL 時，每日允許暴露量（Permitted Daily Exposure，PDE）及每日可接受暴露量（Acceptable Daily Exposure，ADE）是被普遍接受的標(biāo)準(zhǔn)。將產(chǎn)品的 PDE（若無 PDE，需提供藥理毒理資料）及最大日劑量等數(shù)據(jù)輸出至車間產(chǎn)品基本信息表。若無 PDE，則需根據(jù)最嚴(yán)格的毒理學(xué)關(guān)注閾值 TTC 值 1.5 μg/ 天進(jìn)行計算，該標(biāo)準(zhǔn)源自 ICH M7（R1）：評估和控制藥物中DNA 反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險。隨后，對比各產(chǎn)線上的 PDE 最小品種，對產(chǎn)線中 PDE 最小的品種執(zhí)行清潔殘留分析方法的轉(zhuǎn)移確認(rèn)或驗證、清潔確認(rèn)或清潔驗證等風(fēng)險控制措施。
（3）引入品種采用最科學(xué)的方法（PDE 法）計算最小允許殘留總量，將共線評估需求表中已有信息（如產(chǎn)品最大日劑量、批量、理論濃度等數(shù)據(jù)）輸入至車間計算矩陣表，并由另一人復(fù)核輸入數(shù)據(jù)的正確性。同時使用傳統(tǒng)方法“1/1000 最低日劑量法、10PPM”計算最小允許殘留總量。若傳統(tǒng)方法計算的殘留總量低于 PDE法，如有必要，可將傳統(tǒng)方法計算的殘留限度作為警戒限；若傳統(tǒng)方法計算的殘留總量高于 PDE 法，則繼續(xù)沿用 PDE 法作為最小允許殘留總量。
Part3清潔驗證 / 確認(rèn)中 PDE 的應(yīng)用控制策略
基于 PDE 值的清潔驗證控制策略的核心在于根據(jù)化合物的毒理學(xué)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品類型及生產(chǎn)階段，實施分級管理與動態(tài)調(diào)整，具體應(yīng)用體現(xiàn)在以下幾個方面。表 1所示為不同 PDE 值產(chǎn)品的清潔驗證控制策略舉例。
表 1 不同 PDE 值產(chǎn)品的清潔驗證控制策略舉例
（1）對于上市產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的年度質(zhì)量回顧及評估制訂清潔再驗證周期 [5]。對于 10 μg/ 天＜PDE ≤ 100 μg/ 天的品種，應(yīng)在階段性生產(chǎn)的最后一批執(zhí)行清潔效果確認(rèn)；對該產(chǎn)線上市產(chǎn)品中條件最差的品種，每半年執(zhí)行一次清潔效果確認(rèn)。根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，應(yīng)對涉及的工序中最難清洗的部位進(jìn)行評估并確定取樣位置（如稱量器具表面、配液罐排放口、配液罐的攪拌槳、濾殼、分液器最遠(yuǎn)端、陶瓷泵、灌裝針等）進(jìn)行淋洗水或擦拭取樣，檢測項目包括但不限于目視檢查、活性殘留、微生物限度、總有機(jī)碳（TOC）、電導(dǎo)率等。
（2）對于在研產(chǎn)品（試制批、驗證批），均需執(zhí)行清潔確認(rèn)或清潔驗證品種。此外，還需執(zhí)行清潔殘留分析方法的轉(zhuǎn)移確認(rèn)或驗證。對于同品種、同工藝的產(chǎn)品，若在產(chǎn)線上已有品種進(jìn)行清潔驗證，則可視為擬引入的品種已執(zhí)行清潔驗證，但后續(xù)轉(zhuǎn)商業(yè)化生產(chǎn)時需重新評估。
（3）對于臨床試驗用藥品，每批次均需執(zhí)行清潔確認(rèn)，后續(xù)轉(zhuǎn)商業(yè)化生產(chǎn)時需重新評估。
（4）首次進(jìn)行清潔驗證或確認(rèn)時，需根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，對涉及的工序中最難清洗的部位進(jìn)行評估并確定取樣位置進(jìn)行淋洗水或擦拭取樣；在進(jìn)行再驗證或再確認(rèn)、階段性生產(chǎn)清潔確認(rèn)時，可根據(jù)首次清潔驗證或確認(rèn)的情況對最難清洗部位進(jìn)行取樣評估。取樣檢測項目包括但不限于活性殘留等項目。
Part4基于 OEB/PDE 層面建立控制策略舉例
為將基于 OEB/PDE 的風(fēng)險分級原則轉(zhuǎn)化為具體、可執(zhí)行的控制方案，可依據(jù)不同的 PDE 范圍，對生產(chǎn)線的使用策略及清潔驗證等控制措施進(jìn)行差異化設(shè)計，具體示例如表 2 所示。
表 2 基于 OEB/PDE 層面建立控制策略舉例
Part5結(jié)論與展望
風(fēng)險評估和控制策略是藥品共線生產(chǎn)在小容量注射劑中實踐的關(guān)鍵 [6]。在風(fēng)險評估方面，通過準(zhǔn)確計算藥品每日允許暴露量（PDE），全面評估法規(guī)符合性、產(chǎn)品預(yù)定用途、產(chǎn)品特性以及共線產(chǎn)品廠房設(shè)施設(shè)備等因素，可以有效識別共線生產(chǎn)中的風(fēng)險點。在控制策略方面，制定科學(xué)合理的生產(chǎn)線控制策略、清潔驗證 / 確認(rèn)的控制策略、生產(chǎn)線品種動態(tài)管理策略，以及從生產(chǎn)區(qū)、倉儲區(qū)、檢驗區(qū)層面和基于 OEB/PDE 層面建立控制策略，能夠有效降低風(fēng)險，保障藥品質(zhì)量和生產(chǎn)安全。
在風(fēng)險評估的精準(zhǔn)性上，雖然采用了多種評估方法和工具，但由于共線生產(chǎn)涉及的因素復(fù)雜多樣，不同產(chǎn)品的特性差異顯著，如活性成分的結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性和代謝途徑各不相同，使得風(fēng)險評估在量化和預(yù)測風(fēng)險方面仍存在一定的局限性。應(yīng)進(jìn)一步深入研究不同產(chǎn)品特性對共線生產(chǎn)風(fēng)險的影響機(jī)制，可通過收集大量的藥品共線生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝參數(shù)、設(shè)備運(yùn)行數(shù)據(jù)等，實現(xiàn)風(fēng)險的準(zhǔn)確預(yù)測和評估。
參考文獻(xiàn)
[1] 田文淼，梁毅. 小容量注射劑共線生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險控制研究[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2020，51(6)：789-794.DOI:10.16522/j.cnki.cjph.2020.06.019.
[2] 國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心. 藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南[EB/OL] (2023-03-06) [2025-5-12].
[3] 浙江省藥品監(jiān)督管理與產(chǎn)業(yè)發(fā)展研究會. 藥品每日允許暴露量評估方法：標(biāo)準(zhǔn)號T/ZJDAIR 011-2024[S/OL].(2025-04-28)[2025-05-12].
[4] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典：2025年版·四部[M]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2025：3-4.
[5] 廣東省藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)廣東省藥品委托生產(chǎn)監(jiān)督管理有關(guān)事項的通知[EB/OL]. (2024-07-12) [2025-5-12].
[6] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）：衛(wèi)生部令第79號[EB/OL].（2011-01-17 )[2025-5-12].
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