摘要：目的 促進委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人（MAH）持續(xù)改進和提升質(zhì)量管理體系，確保能生產(chǎn)出符合注冊要求的藥品。方法對安徽省2021 年至2025 年委托生產(chǎn)的MAH 申請《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）符合性檢查情況進行匯總與分析，總結(jié)存在的問題，并提出有針對性的建議。結(jié)果共受理并檢查89 家次委托生產(chǎn)的MAH 申請的上市前GMP 符合性檢查，有6 家次（6.74%）的檢查結(jié)論為不符合要求?，F(xiàn)場檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷831 項，平均每家次9. 34 項，其中嚴(yán)重缺陷6 項（0.72%），主要缺陷74 項（8.90%），一般缺陷751 項（90.37%）；檢查缺陷項目主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（23.59%）、文件管理（19.13%）、委托生產(chǎn)與委托檢驗（12.27%）、機構(gòu)與人員（9.87%）等方面。缺陷存在的原因主要有質(zhì)量管理人員履職能力不足，質(zhì)量管理體系不完善，質(zhì)量監(jiān)督力度較弱，委托方與受托方質(zhì)量管理體系銜接不暢。結(jié)論委托生產(chǎn)的MAH 在開展委托生產(chǎn)時應(yīng)合理選擇受托生產(chǎn)企業(yè)，建立有效的溝通機制，采取有效措施改進質(zhì)量管理體系，強化生產(chǎn)全過程的監(jiān)督，增強風(fēng)險防控意識，確保所生產(chǎn)的藥品安全、有效。
藥品上市許可持有人（MAH）是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或藥品研制機構(gòu)等可自行生產(chǎn)藥品，也可委托具備條件的藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)。MAH獲得藥品上市許可后通過《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）符合性檢查后方可上市銷售。GMP符合性檢查是指藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)法律法規(guī)對MAH、藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理活動開展的檢查活動。委托生產(chǎn)的MAH 的GMP符合性檢查是指MAH獲得委托生產(chǎn)品種上市許可后需進行的上市前GMP符合性檢查。本研究中總結(jié)了安徽省委托生產(chǎn)的MAH在接受GMP符合性檢查過程中存在的問題，并提出有針對性的改進建議，為委托生產(chǎn)的MAH有效提升質(zhì)量管理水平提供參考?，F(xiàn)報道如下。
1 申請情況
1. 1 檢查依據(jù)
《藥品注冊管理辦法》［1］第四十七條規(guī)定，對于創(chuàng)新藥、改良型新藥、生物制品等，應(yīng)進行上市前GMP檢查；第四十七條規(guī)定，對于仿制藥等，根據(jù)是否已獲得相應(yīng)生產(chǎn)范圍的藥品生產(chǎn)許可證且已有同劑型品種上市等情況，基于風(fēng)險進行上市前GMP 檢查；第四十八條規(guī)定，上市前GMP檢查的管理要求，按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的有關(guān)規(guī)定執(zhí)行?！端幤飞a(chǎn)監(jiān)督管理辦法》［2］第十六條規(guī)定，原址或異地新建、改建、擴建車間或生產(chǎn)線的應(yīng)進行GMP符合性檢查；第五十二條規(guī)定，未通過與生產(chǎn)該藥品的生產(chǎn)條件相適應(yīng)的GMP符合性檢查的品種，應(yīng)進行上市前的GMP 符合性檢查；第五十三條、第五十五條對生產(chǎn)監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容及相關(guān)檢查的頻次進行了規(guī)定?！端幤飞鲜泻笞兏芾磙k法（試行）》［3］第八條規(guī)定，轉(zhuǎn)讓的藥品在通過GMP符合性檢查后，符合產(chǎn)品放行要求的，可上市銷售；第十四條對MAH藥品生產(chǎn)場地變更進行了規(guī)定?！端幤窓z查管理辦法（試行）》［4］第三十五條規(guī)定，申請藥品上市的，按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》第五十二條的規(guī)定，根據(jù)需要開展上市前的GMP符合性檢查。藥品批準(zhǔn)證明文件載明“藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求方可生產(chǎn)銷售”的，MAH也應(yīng)提交上市前GMP符合性檢查申請。
1. 2 申請情況
截至2025年9月1日，安徽省持有B類藥品生產(chǎn)許可證（委托生產(chǎn)）的MAH共93家，申請GMP符合性檢查的有34 家（36. 56%）；34 家申請GMP 符合性檢查的MAH中，僅有B類生產(chǎn)許可范圍的有24家（70. 59%）；34 家MAH 共涉及89 家次上市前GMP 符合性檢查申請。本研究中主要分析委托生產(chǎn)的MAH 申請上市前GMP符合性檢查事項發(fā)現(xiàn)的缺陷，不包含中藥飲片、原料藥及按GMP 符合性檢查開展的藥品生產(chǎn)許可事項等。經(jīng)統(tǒng)計，委托生產(chǎn)的MAH申請開展上市前GMP符合性檢查類型見表1。
2 檢查情況
2. 1 總體情況
2021年1月至2025年8月，安徽省共受理并檢查了89家次委托生產(chǎn)的MAH申請的上市前GMP符合性檢查。89家次GMP符合性檢查涉及54家受托生產(chǎn)企業(yè)，其中22 家（40.74%）為本省內(nèi)的藥品生產(chǎn)企業(yè)；涉及150個委托生產(chǎn)品種，其中高風(fēng)險委托生產(chǎn)品種40個（26.67%）；赴省內(nèi)受托生產(chǎn)企業(yè)同步開展GMP符合性檢查的有42家次（47.19%）。通過對現(xiàn)場檢查報告進行審核、研判，有6家次（6.74%）GMP符合性檢查的結(jié)論不符合要求，其中4家次MAH僅有B類藥品生產(chǎn)許可證?，F(xiàn)場檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷831項，平均每家次9.34項，其中嚴(yán)重缺陷6項（0.72%），主要缺陷74項（8.90%），一般缺陷751項（90.37%）；赴省內(nèi)受托生產(chǎn)企業(yè)開展的檢查共發(fā)現(xiàn)缺陷425項，平均每家次10.12項，其中嚴(yán)重缺陷2項（4.70%），主要缺陷58項（13.65%），一般缺陷365項（85.88%）。根據(jù)GMP及其附錄章節(jié)進行劃分，檢查缺陷主要集中在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證（23.59%）、文件管理（19.13%）、委托生產(chǎn)與委托檢驗（12.27%）、機構(gòu)與人員（9.87%）。詳見表2。
2. 2 缺陷情況
2. 2. 1 嚴(yán)重缺陷情況
嚴(yán)重缺陷是指與GMP要求有嚴(yán)重偏離，產(chǎn)品可能對使用者造成危害的缺陷［5］。GMP符合性檢查現(xiàn)場檢查時發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷主要體現(xiàn)在質(zhì)量保證方面與GMP要求有較大偏離，導(dǎo)致質(zhì)量保證體系不能有效運行。如MAH未對駐廠人員資質(zhì)進行審核確認(rèn)，駐廠人員不能有效履職；受托方審計報告內(nèi)容簡單，缺少質(zhì)量控制實驗室、生產(chǎn)設(shè)施設(shè)備、檢驗設(shè)施設(shè)備的審計內(nèi)容；未對原料供應(yīng)商進行審計；雙方成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)限度規(guī)定不一致；關(guān)鍵崗位人員職責(zé)未按《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》及時修訂；未按要求制訂藥物警戒體系主文件；受托方制訂的產(chǎn)品工藝規(guī)程有誤，實際生產(chǎn)工藝與再注冊工藝不一致；雙方不能及時、有效地識別重大變更、中等變更等。GMP符合性檢查綜合審評時發(fā)現(xiàn)的嚴(yán)重缺陷主要為駐廠質(zhì)量保證（QA）人員已離職并入職其他企業(yè)，MAH未如實相告，并讓離職人員在現(xiàn)場迎檢。
2. 2. 2 主要缺陷情況
主要缺陷是指與GMP要求有較大偏離的缺陷［5］。從檢查缺陷分布情況看，主要缺陷體現(xiàn)在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、機構(gòu)與人員、委托生產(chǎn)與委托檢驗，具體缺陷如下。
質(zhì)量控制與質(zhì)量保證方面：1）變更管理典型缺陷。物料供應(yīng)商變更后，物料的出廠質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與受托方的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)存在差異未識別；藥品生產(chǎn)場地變更前后，產(chǎn)品的投料量、折算方式、關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備發(fā)生變更，MAH未能識別。2）供應(yīng)商管理典型缺陷。供應(yīng)商檔案不全，未按要求對原輔料供應(yīng)商進行審計。3）質(zhì)量控制典型缺陷。原始檢驗記錄所附薄層色譜圖上的取樣點位置標(biāo)注不清晰，薄層色譜展開斑點模糊，高效液相色譜圖有明顯肩峰等。
文件管理方面：委托雙方的文件未按藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議約定內(nèi)容進行修訂，如偏差處理、變更控制、糾正與預(yù)防措施、回收、返工、重新加工等；受托方制訂的委托產(chǎn)品工藝規(guī)程、批生產(chǎn)記錄內(nèi)容不詳細(xì)；受托方制訂的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗操作規(guī)程與注冊資料不一致等。
機構(gòu)與人員方面：1）人員履職典型缺陷。未發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品工藝驗證方案中確認(rèn)范圍和報告數(shù)據(jù)的合理性不足；未發(fā)現(xiàn)清潔驗證方案中缺少必要的生產(chǎn)設(shè)備，清潔驗證指標(biāo)不準(zhǔn)確，清潔驗證方法中取樣、檢驗方法與已驗證的方法不一致；生產(chǎn)負(fù)責(zé)人未參與產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程的審核或批準(zhǔn)等；未對受托方成品微生物限度檢驗方法的驗證方案及報告進行審核等。2）人員配備典型缺陷。未配備質(zhì)量控制（QC）人員；藥物警戒負(fù)責(zé)人資質(zhì)不符合要求；委托產(chǎn)品是無菌藥品，質(zhì)量受權(quán)人無無菌藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理實踐經(jīng)驗等。
委托生產(chǎn)與委托檢驗方面：質(zhì)量協(xié)議前后內(nèi)容不一致，照搬照抄模板內(nèi)容與實際情況不相符，未明確物料放行的責(zé)任方，批號的制訂與實際制訂不一致，物料實際采購方與協(xié)議約定不一致，全權(quán)由受托方確定委托檢驗機構(gòu)，并簽訂委托檢驗協(xié)議等。
3 缺陷存在原因分析
3. 1 質(zhì)量管理人員履職能力不足
本研究中分析的34家委托生產(chǎn)的MAH中，有24家（70.59%）為藥品研發(fā)類機構(gòu)或藥品經(jīng)營類機構(gòu)的MAH，高層管理人員更關(guān)注產(chǎn)品能否盡快上市銷售、集中帶量采購能否中標(biāo)入選等生存指標(biāo)［6-7］，若質(zhì)量管理部門在組織機構(gòu)中層級偏低、無話語權(quán)，則更難推進質(zhì)量管理向好發(fā)展。部分法定代表人為控制成本，限定在職人員數(shù)量，返聘離崗多年的退休人員擔(dān)任質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)負(fù)責(zé)人等關(guān)鍵崗位，人員匹配不足，關(guān)鍵崗位人員知識更新不足，不能順應(yīng)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需求，變更、偏差、藥物警戒等質(zhì)量管理概念不強，不能有效辨識質(zhì)量風(fēng)險，更有甚者不能有效保證工作的順利開展。
3. 2 質(zhì)量管理體系不完善
由表2可見，“質(zhì)量管理”的嚴(yán)重缺陷最多，“質(zhì)量控制與質(zhì)量保證”的缺陷總數(shù)最多。據(jù)檢查員反饋，不知如何搭建委托生產(chǎn)質(zhì)量管理體系是企業(yè)反映最多的問題。實際上，自我國從法律層面上確定MAH制度以來，有關(guān)部門相繼發(fā)布了《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》［8］、《藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量協(xié)議指南（2020年版）》［9］、《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》［10］、《關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告》［11］、《藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南》［12］、《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》［13］、《北京市藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查要點（試行）（征求意見稿）》［14］，雖然以上公告、指南、征求意見稿不具有強制性，但細(xì)化的要求對于MAH如何搭建委托生產(chǎn)質(zhì)量管理體系具有較高的指導(dǎo)意義。關(guān)鍵崗位人員不關(guān)注MAH制度的最新動態(tài)，不研讀相關(guān)的公告、指南，不愿去主動完善質(zhì)量管理體系；另外，變更控制、偏差管理、自檢、外審等流于形式，得過且過，導(dǎo)致委托生產(chǎn)質(zhì)量體系不健全或與實際情況不相符，不能有效控制產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險。
3. 3 質(zhì)量監(jiān)督力度較弱
委托生產(chǎn)的MAH應(yīng)對藥品委托生產(chǎn)全過程進行指導(dǎo)和監(jiān)督。大多數(shù)MAH希望通過派駐人員或單純記錄審核來實現(xiàn)對委托產(chǎn)品的質(zhì)量監(jiān)督，實際能否達(dá)到預(yù)期結(jié)果，值得質(zhì)疑。檢查中發(fā)現(xiàn)，駐廠人員的監(jiān)督記錄不全面，不能實現(xiàn)對全過程的監(jiān)督；監(jiān)督記錄不詳細(xì)，不能體現(xiàn)對關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)；監(jiān)督記錄流于形式，用“是”與“否”進行確認(rèn)，不能達(dá)到監(jiān)督的效果。
3. 4 委托方與受托方質(zhì)量管理體系銜接不暢
委托生產(chǎn)的MAH 和受托生產(chǎn)企業(yè)是2 家不同企業(yè)，會存在企業(yè)文化、質(zhì)量管理風(fēng)格、對同樣異常情況的認(rèn)識與處置等不同情況。委托與受托雙方的質(zhì)量管理體系銜接不暢，各自為政，較為普遍。如某一受托生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)受托產(chǎn)品某一工序的注冊工藝與自持相似品種的某一工序處理方式不一致，未向MAH匯報，擅自按自持相似品種處理方式進行生產(chǎn)，進而導(dǎo)致委托生產(chǎn)產(chǎn)品的實際生產(chǎn)工藝與注冊工藝不一致。
缺乏必要的質(zhì)量信息溝通也是雙方質(zhì)量管理體系銜接不暢的表現(xiàn)。委托雙方在實際委托生產(chǎn)過程中僅圍繞委托產(chǎn)品的質(zhì)量管理風(fēng)險進行溝通，受托方不會主動匯報由企業(yè)生產(chǎn)的其他品種暴露出的質(zhì)量共性問題，MAH也不會關(guān)注，那么委托生產(chǎn)的品種可能就會存在質(zhì)量風(fēng)險隱患。
4 建議
4. 1 重視質(zhì)量管理
建議委托生產(chǎn)的MAH重視質(zhì)量管理［15］，在組織機構(gòu)上提高質(zhì)量管理部門的地位，提供充實的人力資源，定期聽取質(zhì)量管理工作匯報，并提出意見，推進相關(guān)問題的解決，以確保質(zhì)量管理工作的開展。加大人員培訓(xùn)力度，并考核培訓(xùn)效果，考核結(jié)果與績效、職稱晉升掛鉤。制訂具體的考評細(xì)則，多次考核不過關(guān)的堅決不用，尤其是關(guān)鍵崗位人員。全員應(yīng)重視自檢、外審、管理評審等質(zhì)量保證手段，盡可能地找出產(chǎn)品存在的風(fēng)險，不能走過場。全員提高產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量持續(xù)合規(guī)的敏銳性，不能無視產(chǎn)生的變更，亦不可刻意降低變更等級，建議MAH持續(xù)學(xué)習(xí)，并關(guān)注國家藥品監(jiān)督管理局出臺的法規(guī)、指導(dǎo)原則、指南等。
4. 2 強化生產(chǎn)全過程監(jiān)督
委托生產(chǎn)的MAH對委托生產(chǎn)的監(jiān)督應(yīng)在統(tǒng)籌生產(chǎn)全過程的基礎(chǔ)上把握質(zhì)量關(guān)鍵點，及時、準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)委托生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的異常情況。建議制訂合理的監(jiān)督記錄，確保實現(xiàn)有效監(jiān)督。法規(guī)中要求生物制品、中藥注射劑、多組分生化藥的委托生產(chǎn)必須派駐人員，其他產(chǎn)品的委托生產(chǎn)未作要求，建議有條件的MAH委托生產(chǎn)期間安排有生產(chǎn)和質(zhì)量管理經(jīng)驗的人員駐廠。集團內(nèi)的委托生產(chǎn)，建議MAH要求受托生產(chǎn)企業(yè)賦予一定的信息管理系統(tǒng)權(quán)限，便于質(zhì)量監(jiān)督。
4. 3 合理選擇受托生產(chǎn)企業(yè)
6家次GMP符合性檢查不通過中有2家次是涉及同一MAH和同一受托生產(chǎn)企業(yè)，故合理選擇受托生產(chǎn)企業(yè)是保障委托生產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。黃哲等［16］和張冉等［17］構(gòu)建了MAH伙伴選擇模型，他們認(rèn)為需從商務(wù)協(xié)同、生產(chǎn)質(zhì)量、企業(yè)管理、財務(wù)狀況、交貨保證方面綜合評價受托生產(chǎn)企業(yè)。建議委托生產(chǎn)的MAH選擇省內(nèi)委托、集團內(nèi)委托，質(zhì)優(yōu)的受托生產(chǎn)企業(yè)更能保障委托生產(chǎn)品種的質(zhì)量。
4. 4 建立有效溝通機制
建議在藥品委托生產(chǎn)質(zhì)量管理協(xié)議中明確質(zhì)量溝通的方式、頻次，結(jié)合各自質(zhì)量管理體系細(xì)化約定內(nèi)容，達(dá)成共識的內(nèi)容應(yīng)盡量包含所有質(zhì)量管理活動，并明確界定雙方的責(zé)任和義務(wù)。建議通過信息化手段進行委托生產(chǎn)過程中質(zhì)量信息的溝通，以解決信息傳遞失真、溝通不暢等問題。
4. 5 完善GMP 附錄
自GMP的2010年修訂版實施以來，我國共頒布了13個附錄，分別為無菌藥品附錄、原料藥附錄、生物制品附錄、血液制品附錄、中藥制劑附錄、放射性藥品附錄、中藥飲片附錄、醫(yī)用氧附錄、取樣附錄、計算機化附錄、確認(rèn)與驗證附錄、生化藥品附錄、臨床試驗用藥品附錄。附錄內(nèi)容更具有針對性，條款更細(xì)化，有利于企業(yè)完善藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系。建議國家藥品監(jiān)督管理局頒布MAH（委托生產(chǎn)）附錄，便于委托生產(chǎn)的MAH開展GMP符合性檢查工作。
5 結(jié)語
上市前的藥品GMP 符合性檢查是委托生產(chǎn)的MAH所持藥品走向公眾的最后一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)，若生產(chǎn)質(zhì)量管理存在問題，可能會導(dǎo)致不合格產(chǎn)品流入市場，帶來用藥安全風(fēng)險。據(jù)報道，某MAH委托生產(chǎn)品種的含量抽檢不合格被北京市市場監(jiān)督管理局責(zé)令停產(chǎn)停業(yè)整頓并罰款［18］，這一行政處罰警示我們，作為藥品安全第一責(zé)任人的MAH，應(yīng)加強委托生產(chǎn)期間的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理，切實保障藥品生命周期全過程的安全性、有效性及質(zhì)量可控性，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能持續(xù)生產(chǎn)出符合注冊要求的產(chǎn)品，以保障患者的用藥安全。
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［10］國家藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于發(fā)布《藥品上市許可持有人落實藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》的公告［A / OL］.（2022 - 12 - 29）［2024 - 09 - 29］. https：// www. nmpa.gov. cn / xxgk / fgwj / xzhgfxwj / 20221229195805180. html.
［11］國家藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于加強藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)監(jiān)督管理工作的公告［A / OL］.（2023 - 10 - 23）［2024 - 09 - 29］. https：// www. nmpa. gov. cn / xxgk / fgwj /xzhgfxwj / 20231023160426145. html.
［12］國家藥品監(jiān)督管理局綜合司. 關(guān)于印發(fā)藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)現(xiàn)場檢查指南的通知［A / OL］.（2023 - 10 - 24）
［2024 - 09 - 29］. https：// www. nmpa. gov. cn / xxgk / fgwj /gzwj / gzwjyp / 20231024161543188. html.
［13］國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗中心. 關(guān)于發(fā)布《藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險管理指南》的通告［A / OL］.（2023 -03 - 06）［2024 - 09 - 29］. https：// www. cfdi. org. cn / resource/ news / 15186. html.
［14］北京市藥品監(jiān)督管理局. 關(guān)于對《北京市藥品上市許可持有人委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量管理規(guī)范符合性檢查要點（試行）（征求意見稿）》公開征集意見的公告［A/OL］.（2021- 06- 09）［2024 - 09 - 29］. https：// yjj. beijing. gov. cn / yjj / zwhd17 /zjdc38 / 11008090 / index. html.
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