【摘要】原料藥是藥品中元素雜質(zhì)的重要來源。隨著《中國(guó)藥典》與國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化工作的推進(jìn)，作為《中國(guó)藥典》2025 年版實(shí)施的配套文件，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布了“關(guān)于化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)評(píng)估與控制方面的共性問題”。從該共性問題的起草背景和技術(shù)方面考量的角度，通過原料藥元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的基本考慮、具體流程和方法 2 個(gè)方面，對(duì)該共性問題進(jìn)行詳細(xì)地闡述和說明，以增加業(yè)界對(duì)相關(guān)內(nèi)容的理解，進(jìn)一步促進(jìn)原料藥元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的規(guī)范性，從源頭保障藥品質(zhì)量與患者安全。
【關(guān)鍵詞】原料藥；元素雜質(zhì)；藥品注冊(cè)；中國(guó)藥典；國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)
藥品中的元素雜質(zhì)由于無法提供任何治療作用，還有可能引起藥品穩(wěn)定性或患者用藥安全方面的問題，因此其殘留量需要被控制在可接受的范圍內(nèi)。國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）《ICH Q3D:雜質(zhì)：元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》（以下簡(jiǎn)稱ICH Q3D）[1]采用風(fēng)險(xiǎn)管理的理念明確了評(píng)估與控制藥品中元素雜質(zhì)的基本原則，并鼓勵(lì)制劑申請(qǐng)人采用藥品組分方法進(jìn)行元素雜質(zhì)的分析研究及擬定控制策略，該指導(dǎo)原則已于2020年1月10日由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)發(fā)布公告正式適用[2]。在藥品各組分中，原料藥是元素雜質(zhì)的重要來源，原料藥中元素雜質(zhì)的合理控制對(duì)于藥品制劑質(zhì)量控制具有重要意義。在ICH Q3D正式實(shí)施前，原料藥中的元素雜質(zhì)主要是通過《中國(guó)藥典》通用檢測(cè)方法(如重金屬、熾灼殘?jiān)?、砷鹽等化學(xué)檢查法)進(jìn)行控制，然而由于上述方法存在專屬性弱、靈敏度及準(zhǔn)確度低、適用范圍窄等方面的缺陷，且控制策略較為簡(jiǎn)單，已不能滿足目前更加科學(xué)合理地進(jìn)行藥品質(zhì)量控制的需要。因此，針對(duì)原料藥中的元素雜質(zhì)，在ICH Q3D實(shí)施后，國(guó)際主流監(jiān)管機(jī)構(gòu)，如歐盟(EU)和世界衛(wèi)生組織(WHO)隨即在該指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上進(jìn)一步細(xì)化了原料藥中元素雜質(zhì)的評(píng)估與控制的相關(guān)要求[3-5]。
《中國(guó)藥典》2025年版自2025年10月1日起正式實(shí)施[6]，該版藥典在與ICH Q3D協(xié)調(diào)的基礎(chǔ)上增訂了《元素雜質(zhì)》的通用技術(shù)要求（通則0862）[7]，并在二部凡例第十七條中規(guī)定：“藥品生產(chǎn)企業(yè)均應(yīng)按照元素雜質(zhì)（通則0862）的相關(guān)要求制定合理的檢驗(yàn)方法以進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制，并符合相應(yīng)元素雜質(zhì)的限度要求。藥品中已對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及有效控制并符合元素雜質(zhì)（通則0862）限度要求的，可不再進(jìn)行品種正文規(guī)定的重金屬、砷鹽等元素雜質(zhì)檢查，包括但不限于藥品制劑、原料藥的檢驗(yàn)”[8]。隨著我國(guó)藥品研發(fā)和監(jiān)管水平不斷深入及與國(guó)際接軌，加上新版藥典實(shí)施后，大量已上市化學(xué)原料藥可能針對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中重金屬/元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)目提出變更申請(qǐng)的現(xiàn)實(shí)情況，明確原料藥中元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的技術(shù)要求具有一定的必要性和迫切性。
為進(jìn)一步促進(jìn)ICH Q3D的協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化，并配合《中國(guó)藥典》2025年版的實(shí)施，NMPA藥品審評(píng)中心(以下簡(jiǎn)稱藥審中心)于2025年8月28日以共性問題的形式發(fā)布了“關(guān)于化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)評(píng)估與控制方面的一般性要求”(以下簡(jiǎn)稱《共性問題》)[9]，旨在為原料藥元素雜質(zhì)的研究、申報(bào)、審評(píng)和監(jiān)管提供技術(shù)指導(dǎo)。本文結(jié)合《共性問題》起草制訂過程，對(duì)一些技術(shù)方面的關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行闡述和說明，旨在增加業(yè)界對(duì)相關(guān)內(nèi)容的理解。需要強(qiáng)調(diào)的是，《共性問題》僅代表藥品監(jiān)管部門針對(duì)化學(xué)原料藥元素雜質(zhì)當(dāng)前的觀點(diǎn)和認(rèn)識(shí)，隨著科學(xué)研究的進(jìn)展，將不斷完善與更新。另外，藥用輔料中元素雜質(zhì)的研究也可參考《共性問題》的要求開展相關(guān)工作。但對(duì)含有合成結(jié)構(gòu)的生物制品原料藥（如抗體-藥物偶聯(lián)物），其小分子部分的元素雜質(zhì)的評(píng)估與控制建議結(jié)合生物制品研發(fā)的特點(diǎn)及相關(guān)要求進(jìn)行。
01原料藥元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的基本考慮
《共性問題》基于國(guó)內(nèi)外研發(fā)現(xiàn)狀并參考了各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)相應(yīng)的指導(dǎo)性文件起草，在ICH Q3D的基礎(chǔ)上對(duì)原料藥中元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的技術(shù)要求進(jìn)行了細(xì)化。在實(shí)際應(yīng)用時(shí)，《共性問題》中未涉及的方面(如元素分類、元素雜質(zhì)的安全性數(shù)據(jù)等),仍需參照ICH Q3D的相關(guān)原則和要求。同時(shí)建議參考《ICH Q9：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》《ICH Q10：藥品質(zhì)量體系》和《ICH Q11：原料藥開發(fā)和生產(chǎn)(化學(xué)實(shí)體和生物技術(shù)/生物實(shí)體藥物)》等指導(dǎo)原則[10-12]中所述的風(fēng)險(xiǎn)管理的理念開展相關(guān)工作。
另外，原料藥在我國(guó)存在多種不同的監(jiān)管模式，《共性問題》不僅適用于單獨(dú)審評(píng)的化學(xué)原料藥的上市申請(qǐng)，也適用于關(guān)聯(lián)審評(píng)的化學(xué)原料藥(含制劑申請(qǐng)中一并提供研究資料的原料藥)的上市申請(qǐng)，及已上市化學(xué)原料藥的變更管理，制劑上市許可持有人在制定原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)也建議加以參考?！豆残詥栴}》中根據(jù)上述不同情形作了如下要求：
（1）對(duì)于新報(bào)上市并在原輔包登記平臺(tái)登記的原料藥（含創(chuàng)新藥申請(qǐng)所用的原料藥及單獨(dú)申報(bào)或關(guān)聯(lián)申報(bào)的仿制原料藥），均建議參照《共性問題》的要求及ICH Q3D的原則對(duì)元素雜質(zhì)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并擬定控制策略。對(duì)于研究資料隨制劑一并申報(bào)、未在原輔包登記平臺(tái)登記的原料藥，鼓勵(lì)在原料藥部分參照《共性問題》進(jìn)行元素雜質(zhì)的評(píng)估與控制，也可參照ICH Q3D選擇在制劑部分進(jìn)行，但相關(guān)要求不得降低。
（2）對(duì)于已上市化學(xué)原料藥(含制劑申請(qǐng)中一并提供研究資料的原料藥),建議原料藥生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)生命周期管理，持續(xù)關(guān)注上市后變更(包括物料、工藝、設(shè)備、包材等各方面因素)對(duì)元素雜質(zhì)控制策略的潛在影響，必要時(shí)(如當(dāng)工藝變更引入了新的元素雜質(zhì)或可能導(dǎo)致已有元素雜質(zhì)水平發(fā)生變化、相應(yīng)制劑的適應(yīng)證或患者暴露量發(fā)生變更、測(cè)定方法發(fā)生變更、ICH Q3D元素雜質(zhì)安全性數(shù)據(jù)升級(jí)等情況)重新進(jìn)行元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并升級(jí)控制策略。
目前常見申報(bào)刪除重金屬或單個(gè)元素雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的補(bǔ)充申請(qǐng)，但申報(bào)資料中僅以若干批次樣品的元素雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果作為變更的依據(jù)，而未提供充分合理的元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估資料，甚至所檢測(cè)的元素與已獲批工藝間毫無關(guān)聯(lián)性，無法確保在刪除相關(guān)檢查項(xiàng)目后不會(huì)降低對(duì)原料藥元素雜質(zhì)的控制能力。ICH Q3D中將每日允許暴露量(PDE值)的30%定義為控制閾值，如果元素雜質(zhì)水平始終低于該控制閾值可不再需要進(jìn)行額外控制，但同時(shí)明確其前提是申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)?shù)脑u(píng)估并證明已對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行了足夠的控制。在ICH Q3D培訓(xùn)材料FAQ[13]及歐洲藥品管理局(EMA)和歐洲藥品質(zhì)量管理局(EDQM)關(guān)于ICH Q3D實(shí)施的政策文件[3-4]中也均提到，少量批次樣品的分析數(shù)據(jù)不能替代風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，也不足以作為在標(biāo)準(zhǔn)中豁免某元素檢查的理由。因此這里進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)，原料藥生產(chǎn)企業(yè)或藥品上市許可持有人在遞交與元素雜質(zhì)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)變更（如刪除重金屬或單項(xiàng)元素雜質(zhì)檢查）時(shí)，應(yīng)當(dāng)參照《共性問題》的要求系統(tǒng)開展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，建立可靠的分析檢測(cè)方法，基于風(fēng)險(xiǎn)對(duì)元素雜質(zhì)擬定科學(xué)的控制策略，并遞交相關(guān)評(píng)估與控制的研究資料，充分說明變更理由，僅以部分批次的元素雜質(zhì)檢測(cè)結(jié)果是否超過ICH Q3D規(guī)定的控制閾值作為變更的依據(jù)是不夠充分的。考慮部分原料藥上市時(shí)間較早，若經(jīng)評(píng)估發(fā)現(xiàn)已獲批工藝條件下無法降低元素雜質(zhì)至合理水平的，還應(yīng)當(dāng)及時(shí)對(duì)工藝進(jìn)行優(yōu)化，并上報(bào)監(jiān)管當(dāng)局。
（3）建議制劑上市許可持有人切實(shí)履行對(duì)藥品質(zhì)量的主體責(zé)任，高度關(guān)注所用原料藥的元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及研究情況能否滿足關(guān)聯(lián)藥品制劑的質(zhì)控需要，必要時(shí)建議參照《共性問題》的要求對(duì)關(guān)聯(lián)原料藥可能引入的元素雜質(zhì)制定更為科學(xué)合理的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，以確保制劑中元素雜質(zhì)最終能夠符合ICH Q3D的要求。
02原料藥元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的具體流程和方法
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是ICH Q3D管理元素雜質(zhì)的核心，其明確風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估分為3個(gè)步驟：（1）確定藥品中已知和潛在的元素雜質(zhì)來源：（2）通過確定實(shí)測(cè)或預(yù)測(cè)的雜質(zhì)水平并與既定PDE值比較，來評(píng)估藥品中存在的特定元素雜質(zhì)：（3）總結(jié)和記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定已建立的過程中控制是否充分或者是否需要額外的控制來限定藥品中的元素雜質(zhì)。原料藥中元素雜質(zhì)的評(píng)估與控制同樣按照上述流程進(jìn)行，但在某些方面與制劑相比略有不同，《共性問題》中著重強(qiáng)調(diào)了原料藥中元素雜質(zhì)評(píng)估與控制時(shí)應(yīng)關(guān)注的內(nèi)容。
2.1 元素雜質(zhì)的評(píng)估
目前雖然大多數(shù)原料藥生產(chǎn)企業(yè)在申報(bào)前能對(duì)元素雜質(zhì)進(jìn)行研究，但同上文提到的變更申請(qǐng)類似，通常僅提供了少量批次樣品中對(duì)ICH Q3D所推薦的元素雜質(zhì)和/或原料藥制備工藝中有意添加的元素雜質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果，缺少按照ICH Q3D所述的風(fēng)險(xiǎn)管理原則對(duì)元素雜質(zhì)的來源和去向進(jìn)行全面評(píng)估的過程，實(shí)際上存在無法全面把控原料藥中元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。因此建議申請(qǐng)人在研發(fā)時(shí)結(jié)合對(duì)產(chǎn)品及物料特性、生產(chǎn)工藝、設(shè)備材質(zhì)、包裝材料等的深入認(rèn)知，并參考先驗(yàn)知識(shí)、歷史研究數(shù)據(jù)、相關(guān)文獻(xiàn)、供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)等，科學(xué)合理地評(píng)估原料藥中元素雜質(zhì)的潛在來源及安全性方面的可能風(fēng)險(xiǎn)。涉及的部分關(guān)注點(diǎn)如下：
2.1.1 元素雜質(zhì)的潛在來源
（1）物料可能引入的元素雜質(zhì)：該項(xiàng)是原料藥中元素雜質(zhì)的主要來源，評(píng)估時(shí)應(yīng)包括原料藥及起始物料工藝中有意添加的各類元素(如反應(yīng)催化劑),溶劑試劑等一般性物料可能引入的元素，以及非有意添加但可能引入的其他雜質(zhì)（如稀土類物料可能存在的伴生元素等），而不僅限于ICH Q3D推薦的元素。不過需要指出的是，由于安全性風(fēng)險(xiǎn)和出現(xiàn)的概率相對(duì)較高，ICH Q3D規(guī)定的1類和2A類元素是必須評(píng)估的。
另外，工藝用水也是元素雜質(zhì)的重要來源。若工藝過程中使用飲用水，引入雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)要高于使用符合藥典標(biāo)準(zhǔn)的純化水或注射用水，而反之則可降低相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。水的電導(dǎo)率通常可反映水中元素雜質(zhì)存在的水平，歐洲藥典（EP）純化水各論[14]顯示，若電導(dǎo)率不能達(dá)到注射用水的標(biāo)準(zhǔn)則應(yīng)對(duì)純化水中的元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。
（2）設(shè)備可能引入的元素雜質(zhì)：由于原料藥生產(chǎn)條件相對(duì)劇烈(涉及高溫、高壓、強(qiáng)腐蝕性等條件),某些情況下存在從生產(chǎn)設(shè)備或組件中浸出元素雜質(zhì)(如設(shè)備材料中的鐵、鉻、錳、鉬、鎳、鋁、銅等)的可能性，建議結(jié)合設(shè)備供應(yīng)商信息及對(duì)工藝和設(shè)備組件等的認(rèn)知以及藥品質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)符合性等方面評(píng)估設(shè)備引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。
（3）包裝系統(tǒng)可能引入的元素雜質(zhì)：對(duì)大多數(shù)貯藏在塑料包裝(如藥用低密度聚乙烯袋)中的固態(tài)原料藥，幾乎沒有從聚乙烯袋中浸出雜質(zhì)的可能，因此進(jìn)行元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的必要性不高，但對(duì)液態(tài)和半固態(tài)的原料藥或包裝于金屬材料系統(tǒng)中的原料藥則可能需要對(duì)包裝系統(tǒng)引入的元素雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估。
（4）關(guān)于ICH Q3D規(guī)定的其他類元素雜質(zhì)：這些雜質(zhì)僅是考慮固有毒性低和/或區(qū)域監(jiān)管的差異而未確定PDE值，并非沒有控制的必要。例如，對(duì)于慢性腎衰竭患者或腎功能不成熟的新生兒，注射給藥時(shí)可能發(fā)生鋁元素中毒，因此美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)擬規(guī)定大容量非腸道給藥產(chǎn)品中的鋁元素殘留量不得超過25μg·L-1，腸外營(yíng)養(yǎng)液混合物中的鋁元素總暴露量不得超過4~5μg-kg?¹·d-1[15]。另外，在NMPA發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》[16]中也對(duì)鐵和鋅等ICH Q3D其他元素雜質(zhì)的PDE值作了規(guī)定，提示上述雜質(zhì)也可能有一定的安全性風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)該類雜質(zhì)，建議申請(qǐng)人結(jié)合區(qū)域性法規(guī)或指導(dǎo)原則的要求及對(duì)藥品安全、有效、質(zhì)量可控性等方面的潛在影響進(jìn)行評(píng)估。
2.1.2 用藥安全性方面的考量
由于ICH Q3D規(guī)定了同一元素不同給藥途徑下的PDE值不同，不同給藥途徑下需要評(píng)估的元素種類也有差異，因此在對(duì)原料藥中元素雜質(zhì)進(jìn)行評(píng)估時(shí)，建議充分考慮原料藥擬用制劑的給藥途徑、最大給藥劑量、用藥周期等，特別是在某些情況下同一個(gè)原料藥可能會(huì)用于不同劑型制劑的生產(chǎn)，或即便是同一劑型也存在不同的適應(yīng)證或不同用法用量。如注射用鹽酸美法侖目前上市產(chǎn)品存在2種不同的處方，早期處方治療多發(fā)性骨髓瘤的日劑量為0.15mg·kg?¹，而治療晚期卵巢腺癌的日劑量為0.2mg·kg-¹，近期處方用于清髓性預(yù)處理治療的推薦劑量為100mg·m-2·d-¹；再如環(huán)孢素有多個(gè)不同的劑型，其注射劑的推薦劑量約為口服劑量的1/3，而滴眼劑的劑量與前二者均不同。因此對(duì)于擬用制劑尚不明確的原料藥，建議考慮風(fēng)險(xiǎn)最高的日攝入量和給藥途徑等，以確保原料藥元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制能夠滿足制劑在用藥安全性方面的更高需要。在評(píng)估不充分的情況下，若原料藥擬用于元素雜質(zhì)暴露風(fēng)險(xiǎn)更高的制劑有可能會(huì)被要求進(jìn)行重新評(píng)估。
2.2 元素雜質(zhì)的可接受濃度限度
ICH Q3D提到的可接受濃度限度作為一種風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的工具，方便用于比較元素雜質(zhì)水平與PDE值的高低，從而為控制策略的擬定提供依據(jù)。ICH Q3D中規(guī)定了幾種PDE值與濃度限度相互轉(zhuǎn)換的方法，即：方法1(每日攝入不超過10g的藥品中各組分元素雜質(zhì)的通用允許濃度限度)、方法2a(特定每日攝入量的藥品中各組分元素雜質(zhì)的通用允許濃度限度)、方法2b(特定每日攝入量的藥品中各組分元素雜質(zhì)的允許濃度限度)、方法3(終產(chǎn)品分析)。原料藥作為藥品中最重要的組分，其元素雜質(zhì)可接受濃度限度應(yīng)當(dāng)滿足制劑質(zhì)控需要，因此《共性問題》主要參考上述方法1和方法2a及EU和WHO關(guān)于原料藥元素雜質(zhì)的政策文件3-S制定了原料藥中元素雜質(zhì)可接受濃度限度的確定原則。
（1）由于大多數(shù)制劑的日攝入量(包括原料藥和輔料在內(nèi)的總量)≤10g，因此以10g為基準(zhǔn)進(jìn)行PDE值和濃度限度的轉(zhuǎn)換通常是一種較為保守且可靠的方法，特別是針對(duì)某些單獨(dú)申報(bào)的原料藥，其相應(yīng)制劑存在多種不同劑型或最大日攝入量無法確定的情形，因此一般情況下推薦采用該方法確定原料藥中元素雜質(zhì)的可接受濃度限度用于進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。某些特殊情況下，原料藥相應(yīng)制劑的日攝入量可能會(huì)超過10g(如碘類造影劑等)，計(jì)算濃度限度時(shí)則建議評(píng)估實(shí)際日攝入量對(duì)元素雜質(zhì)控制策略的影響。
（2）對(duì)于關(guān)聯(lián)審評(píng)的原料藥，或相應(yīng)制劑的日攝入量和給藥途徑較為明確的單獨(dú)審評(píng)的原料藥，也可按制劑的實(shí)際日攝入量為基準(zhǔn)計(jì)算元素雜質(zhì)的可接受濃度限度。然而，由于除原料藥外，藥品制劑中的元素雜質(zhì)還包括輔料、制劑設(shè)備、制劑包材等多個(gè)來源，采用制劑實(shí)際日攝入量計(jì)算的濃度限度進(jìn)行原料藥元素雜質(zhì)的評(píng)估可能無法扣除其他來源(特別是設(shè)備和包材)對(duì)元素雜質(zhì)水平的影響，因此采用該方法需要提供充分的理由。上文提到的EU相關(guān)政策文件3-4中也明確在計(jì)算原料藥元素雜質(zhì)可接受濃度限度時(shí)應(yīng)優(yōu)先選擇方法1,《共性問題》與其保持了一致。
（3）ICH Q3D的方法2b明確某些藥品組分中最大允許濃度可以高于方法1或方法2a的限度，但需要由制劑中其他組分更低的允許濃度進(jìn)行補(bǔ)償。由于原料藥生產(chǎn)企業(yè)(特別是單獨(dú)申報(bào)的原料藥)很難預(yù)知相應(yīng)制劑中其他組分引入的元素雜質(zhì)水平，且制劑工藝一般不具有雜質(zhì)去除能力，采用該方法確定原料藥中元素雜質(zhì)的可接受濃度限度實(shí)際很難充分說明其科學(xué)依據(jù)。因此除特殊情況外(如證明現(xiàn)有對(duì)工藝優(yōu)化所做的努力仍無法將相關(guān)雜質(zhì)的水平降至方法1或方法2a確定的限度以下，但需要告知制劑上市許可持有人)，不推薦采用該方法確定可接受濃度限度，以免引入制劑質(zhì)量失控的風(fēng)險(xiǎn)。
2.3 元素雜質(zhì)的分析方法和檢測(cè)
通常情況下，需要設(shè)計(jì)合理的實(shí)驗(yàn)并提供量化的檢測(cè)數(shù)據(jù)以供識(shí)別出具有潛在殘留風(fēng)險(xiǎn)的元素雜質(zhì)。除原料藥成品批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)外，各物料或組分(特別是關(guān)鍵起始原料)中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)或預(yù)測(cè)結(jié)果以及其他來源的可靠信息或數(shù)據(jù)同樣可以用來支持元素雜質(zhì)的識(shí)別。另外，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量特性的理解及在工藝開發(fā)過程中獲得的與元素雜質(zhì)清除
性能相關(guān)工藝的知識(shí)(如設(shè)計(jì)空間)也有助于支持控制策略的合理制定。
元素雜質(zhì)在代表性批次樣品中的實(shí)測(cè)結(jié)果是用于建立控制策略的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，因此必須采用具有專屬性和靈敏度的方法[如電感耦合等離子體質(zhì)譜法(ICP-MS)、電感耦合等離子體發(fā)射光譜法(ICP-OES)等)]進(jìn)行定性或定量，并進(jìn)行科學(xué)的方法學(xué)驗(yàn)證。一般情況下，方法的建立可參照《中國(guó)藥典》通則0862《元素雜質(zhì)》[7]，并關(guān)注樣品前處理方法的合理性及如何校正測(cè)定過程可能存在的干擾[7]。需要注意的是，不僅對(duì)訂入標(biāo)準(zhǔn)的分析方法需進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，用于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的方法也建議進(jìn)行必要的驗(yàn)證，以提供可靠的數(shù)據(jù)來滿足與元素雜質(zhì)PDE值或控制閾值比較的要求。某些申請(qǐng)中未提供元素雜質(zhì)的方法學(xué)研究資料，或只提供了訂入標(biāo)準(zhǔn)的雜質(zhì)的研究資料，無法對(duì)控制策略合理性的評(píng)價(jià)提供有效的支持。
為降低數(shù)據(jù)變異帶來的影響，《共性問題》中要求一般情況下需要提供連續(xù)3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥中元素雜質(zhì)的檢測(cè)結(jié)果，并鼓勵(lì)提供更多批次的檢測(cè)數(shù)據(jù)，這與EU政策文件中的要求也是一致的。對(duì)于內(nèi)在變異性較大的礦物等天然來源原料藥，一般情況下也需要更多批次的數(shù)據(jù)。
2.4 元素雜質(zhì)控制策略的擬定
對(duì)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估識(shí)別出的元素雜質(zhì)，其控制策略的擬定以進(jìn)一步比較其在原料藥成品和/或上游物料中元素雜質(zhì)實(shí)測(cè)水平與可接受濃度限度的高低為基礎(chǔ)，還需考慮工藝生產(chǎn)能力等方面的因素，以確保原料藥中元素雜質(zhì)水平持續(xù)符合要求。《共性問題》中列出的控制策略擬定的基本原則和情形如下。
（1）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)水平超過可接受濃度限度，通常情況下需通過優(yōu)化原料藥的制備工藝(包括嚴(yán)控所用物料中元素雜質(zhì)的含量等)使其水平降低至可接受濃度限度以下。
（2）如果所有或部分代表性批次原料藥成品中元素雜質(zhì)的實(shí)測(cè)水平超過可接受濃度限度的30%(即控制閾值)但未超過可接受濃度限度，則建議在原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)該元素雜質(zhì)進(jìn)行控制。
（3）如果原料藥生產(chǎn)過程的最后一步反應(yīng)涉及有意添加的元素雜質(zhì)，原則上需在原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中對(duì)其進(jìn)行控制。但若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下(即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實(shí)測(cè)水平低于可接受濃度限度的30%),可不在原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，但考慮注冊(cè)申報(bào)時(shí)通常提供的批次數(shù)據(jù)有限，建議增加過程控制或訂入放行標(biāo)準(zhǔn)。
（4）除情形(3)之外的元素雜質(zhì)(包括除最后一步反應(yīng)外有意添加和其他非有意添加的),若能夠證明其在原料藥成品中可始終且穩(wěn)定地清除至可接受濃度限度的30%以下(即在連續(xù)的3批具有商業(yè)化代表性的或連續(xù)6批代表性中試規(guī)模的原料藥成品中的實(shí)測(cè)水平低于可接受濃度限度的30%),可不在原料藥注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制，但對(duì)工藝中有意添加的元素雜質(zhì)建議結(jié)合工藝生產(chǎn)能力酌情增加過程控制或訂入放行標(biāo)準(zhǔn)。
（5）對(duì)于擬定入標(biāo)準(zhǔn)中的元素雜質(zhì)，其限度可參考ICHQ3D的原則和根據(jù)《共性問題》確定的可接受濃度限度制定，并應(yīng)反映實(shí)際工藝生產(chǎn)能力。在元素雜質(zhì)可能會(huì)影響藥品其他質(zhì)量屬性(如對(duì)原料藥有催化降解作用等)的情況下，需要擬定更嚴(yán)格的限度，并提供確定依據(jù)。
為便于更直觀地理解上述原則，此處用一實(shí)例加以說明：某擬口服給藥的化學(xué)原料藥，其起始原料合成步驟中使用四醋酸鉛做氧化劑，在成品工藝中間步驟使用硫酸銅做催化劑，最后一步合成步驟中使用鈀碳做還原劑，同時(shí)根據(jù)既往相同生產(chǎn)線上其他原料藥的研究數(shù)據(jù)可知在相似工藝條件下設(shè)備浸出鎳元素的概率較高。在研發(fā)階段，申請(qǐng)人對(duì)元素雜質(zhì)殘留的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了相應(yīng)評(píng)估，并擬定了控制策略。
① 對(duì)起始原料引入的1類雜質(zhì)元素鉛，后續(xù)3批原料藥工藝驗(yàn)證成品中的實(shí)測(cè)結(jié)果為均未檢出(檢測(cè)限為0.1μg·g-¹，低于ICHQ3D方法1確定的可接受濃度限度0.5μg:g?¹)，但申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)其在工藝驗(yàn)證所用起始原料中殘留水平較高(9～37μg·g?¹)，在中間體1中仍有1批樣品檢出水平大于1μg:g?¹，在粗品中可去除至檢測(cè)限以下，考慮起始原料質(zhì)量存在一定的波動(dòng)性，且后續(xù)工藝對(duì)該雜質(zhì)的去除能力相對(duì)較弱，申請(qǐng)人最終確定將元素鉛在起始原料和中間體內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中分別進(jìn)行過程控制，具體為在起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中擬定限度為50μg:g-¹，在粗品中擬定限度為0.5 μg:g?¹。
② 對(duì)工藝中間步驟使用的3類雜質(zhì)元素銅，后續(xù)3批工藝驗(yàn)證成品中的實(shí)測(cè)結(jié)果為25～43μg·g?¹，低于ICH Q3D方法1確定的可接受濃度限度300 μg·g?¹的30%，但申請(qǐng)人在強(qiáng)制降解研究中發(fā)現(xiàn)，原料藥在銅離子存在的條件下會(huì)發(fā)生氧化降解，且穩(wěn)定性期間該氧化雜質(zhì)有增加的趨勢(shì)，進(jìn)一步研究表明當(dāng)成品中銅的水平低于100 μg:g-¹時(shí)在有效期內(nèi)該雜質(zhì)不會(huì)超過本品的鑒定限度，因此將銅元素訂入原料藥的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)控制，限度為100 μg·g?¹。
③ 申請(qǐng)人在小試研究過程中發(fā)現(xiàn)2B類雜質(zhì)鈀元素可被夾帶至原料藥中，多批成品實(shí)測(cè)結(jié)果(15～24μg:g-?¹)超過了ICHQ3D方法1確定的可接受濃度限度(10μg-g?¹)，后續(xù)在工藝中引入巰基硅膠作為吸附劑，3批工藝驗(yàn)證成品中鈀的實(shí)測(cè)結(jié)果降至2～5μg·g?¹，考慮殘留風(fēng)險(xiǎn)較高且部分批次實(shí)測(cè)值超過了可接受濃度限度的30%，因此將其作為注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的常規(guī)項(xiàng)目控制，限度為10 μg·g?¹。
④ 對(duì)生產(chǎn)設(shè)備可能浸出的2A類鎳元素，經(jīng)檢測(cè)3批工藝驗(yàn)證成品實(shí)測(cè)結(jié)果為1~2μg:g-1，低于ICHQ3D方法1確定的可接受濃度限度20μg:g?¹的30%。考慮相似工藝條件下在該生產(chǎn)線上生產(chǎn)的其他原料藥歷史上從未發(fā)生鎳元素超標(biāo)的情況，同時(shí)結(jié)合該生產(chǎn)線持續(xù)的GMP符合性，表明鎳元素浸出的風(fēng)險(xiǎn)可控，因此不再進(jìn)行相關(guān)控制。
另外，除上述《共性問題》中描述的情形，如果原料藥已被藥典收載，且藥典各論中規(guī)定的特定元素雜質(zhì)的限度低于通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得到的可接受濃度限度，則建議按照藥典要求對(duì)該元素雜質(zhì)進(jìn)行相應(yīng)控制。
2.5 申報(bào)資料的準(zhǔn)備
建議在申報(bào)資料適宜的部分(如藥品注冊(cè)通用技術(shù)文檔CTD資料3.2.S.3.2或補(bǔ)充申請(qǐng)5號(hào)藥學(xué)研究資料)提供元素雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估總結(jié)報(bào)告，其形式可參照ICHQ3D培訓(xùn)材料中的分析案例[13]。需要注意的是，無論風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程是否識(shí)別出潛在的元素雜質(zhì)，均應(yīng)全面記錄風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的過程和結(jié)論，明確支持性信息及數(shù)據(jù)，以及確定元素雜質(zhì)控制限度的理由等。
03結(jié)語
總的來說，《共性問題》明確了化學(xué)原料藥中元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的一般性原則，而針對(duì)具體的每一個(gè)品種控制策略可能均有所不同。申請(qǐng)人作為申報(bào)藥品的責(zé)任主體，對(duì)原料藥的研發(fā)和生產(chǎn)及質(zhì)量可控性等方面應(yīng)有全面、準(zhǔn)確的認(rèn)知，并基于此開展元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與控制策略制定工作，以確保原料藥中元素雜質(zhì)的殘留持續(xù)符合要求。建議申請(qǐng)人秉持“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”的理念，將元素雜質(zhì)的管理作為藥品整體風(fēng)險(xiǎn)管理的一部分，以藥品質(zhì)量為核心，重視對(duì)元素雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過程和風(fēng)險(xiǎn)管理體系的完善，而非拘泥于個(gè)別批次的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)是否超過ICHQ3D的控制閾值。希望能通過本文進(jìn)一步促進(jìn)原料藥元素雜質(zhì)評(píng)估與控制的規(guī)范性，以更好地確保廣大患者的用藥安全。
志謝：化學(xué)原料藥元素雜質(zhì)評(píng)估與控制技術(shù)要求起草小組成員張蕓審評(píng)員和劉曉靜審評(píng)員對(duì)本文提出的意見和建議。
利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突
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