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內(nèi)容提要：隨著醫(yī)療美容需求的持續(xù)增長(zhǎng)，無(wú)源植入性醫(yī)美產(chǎn)品的安全性、有效性與長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)已成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)與公眾關(guān)注的焦點(diǎn)。文章立足于技術(shù)審評(píng)視角，系統(tǒng)梳理了“13- 無(wú)源植入性器械-09- 整形及普通外科植入物”目錄下相關(guān)產(chǎn)品在研發(fā)、生產(chǎn)及臨床評(píng)價(jià)中的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，旨在為提升該類產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管控水平提供科學(xué)依據(jù)與實(shí)踐參考。

關(guān) 鍵 詞：醫(yī)美類無(wú)源植入性器械，安全性，失效性，審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

近年來(lái)，醫(yī)療美容技術(shù)的進(jìn)步與消費(fèi)者對(duì)年輕化、面部塑形及身體輪廓改善需求的持續(xù)提升，共同推動(dòng)了醫(yī)美類無(wú)源植入性醫(yī)療器械市場(chǎng)的擴(kuò)大。根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》，無(wú)源植入性醫(yī)美產(chǎn)品（13- 無(wú)源植入性器械-09- 整形及普通外科植入物中相關(guān)產(chǎn)品），主要包括注射用透明質(zhì)酸鈉凝膠、面部埋植線、乳房植入體等，主要應(yīng)用于整形外科。此類產(chǎn)品多應(yīng)用于健康人群，需持久植入人體，其長(zhǎng)期安全性、有效性和潛在性風(fēng)險(xiǎn)成為關(guān)注的焦點(diǎn)[1]。

鑒于此，本文將概述無(wú)源植入性醫(yī)美產(chǎn)品在技術(shù)審評(píng)中關(guān)注的主要風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)。從該類產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)、失效風(fēng)險(xiǎn)、生產(chǎn)質(zhì)量體系風(fēng)險(xiǎn)、各類別產(chǎn)品特有的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)和使用環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行梳理，以期為更好把控該類產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)提供基本遵循。

 

1.產(chǎn)品安全性風(fēng)險(xiǎn)

1.1 原材料及化學(xué)性能方面

關(guān)注材料本身的安全性：是否含有已知的有毒有害物質(zhì)（如某些增塑劑、重金屬、未反應(yīng)單體）。對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)美領(lǐng)域的“新材料”，可通過(guò)分析相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)及在其他醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

通過(guò)化學(xué)表征評(píng)估安全性：對(duì)材料進(jìn)行全面的化學(xué)分析（如可瀝濾物、降解產(chǎn)物分析），評(píng)估其潛在毒性。
關(guān)注材料降解產(chǎn)物：對(duì)于可降解材料，應(yīng)對(duì)其降解代謝機(jī)制及特性進(jìn)行研究，關(guān)注產(chǎn)品體內(nèi)降解周期及降解代謝產(chǎn)物的影響，是否會(huì)因材料本身降解而產(chǎn)生有害副產(chǎn)物。

1.2 生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)方面

產(chǎn)品生產(chǎn)加工過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)：關(guān)注產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)、涉及和生產(chǎn)過(guò)程中可能引入的污染物和殘留物、可能產(chǎn)生的析出物（包括瀝濾物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，初包裝材料等。

生物相容性風(fēng)險(xiǎn)：參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，對(duì)于無(wú)源植入性醫(yī)美產(chǎn)品，通常需要考慮的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)重點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性（提供對(duì)產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制資料及相關(guān)支持性資料。若無(wú)充分證據(jù)證明無(wú)材料性熱原，則宜考慮進(jìn)行熱原試驗(yàn)）、急性全身毒性試驗(yàn)、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性[2,3]。

生物安全性風(fēng)險(xiǎn)：如對(duì)于發(fā)酵過(guò)程中使用動(dòng)物源性材料或由動(dòng)物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》提交相關(guān)資料[4]。對(duì)于含有其他同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)的產(chǎn)品，需要提供生物安全性研究資料，大致包括內(nèi)容：說(shuō)明組織、細(xì)胞和材料的獲取、加工、保存、測(cè)試和處理過(guò)程；闡述來(lái)源（包括捐獻(xiàn)者篩選細(xì)節(jié)），并描述生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)病毒、其他病原體及免疫原性物質(zhì)去除或滅活方法的驗(yàn)證試驗(yàn)；工藝驗(yàn)證的簡(jiǎn)要總結(jié)。

 

2.產(chǎn)品失效風(fēng)險(xiǎn)

臨床方面：關(guān)注是否能達(dá)到宣稱的預(yù)期用途（如填充體積、提升效果、組織擴(kuò)張效果）。另外還應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品效果的持久性，維持時(shí)長(zhǎng)，可提供隨訪數(shù)據(jù)進(jìn)行支持。

適用人群方面：如用于面部真皮組織填充類材料，該類產(chǎn)品對(duì)于不同年齡的人群，因其皮膚狀態(tài)不同呈現(xiàn)不同反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，需結(jié)合臨床評(píng)價(jià)資料判定適用人群，并在綜述資料中明確。

產(chǎn)品說(shuō)明書：需清晰、準(zhǔn)確地限定產(chǎn)品可安全有效使用的醫(yī)療條件和患者人群，應(yīng)與臨床證據(jù)支持的范圍一致，并對(duì)適應(yīng)證使用的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行提示。禁忌證中應(yīng)明確列出禁止使用的所有情況（如：特定疾病、過(guò)敏史、妊娠、特定部位）。說(shuō)明書中應(yīng)充分提示使用過(guò)程中可能發(fā)生的嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)、需要特別警惕的情況以及降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，同時(shí)包含對(duì)操作者和環(huán)境條件的要求。操作步驟應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，建議補(bǔ)充必要的圖示信息，關(guān)鍵步驟和注意事項(xiàng)可突出顯示。

 

3.生產(chǎn)質(zhì)量體系風(fēng)險(xiǎn)

原材料控制：包括供應(yīng)商資質(zhì)、原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)、入廠檢驗(yàn)報(bào)告和來(lái)料檢驗(yàn)/ 放行程序等。

生產(chǎn)過(guò)程控制：包括關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程的識(shí)別與控制（如：滅菌、焊接、涂層、潔凈室環(huán)境）、工藝參數(shù)的驗(yàn)證、人員培訓(xùn)和資質(zhì)等。

檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證：如滅菌過(guò)程確認(rèn)和控制、檢驗(yàn)方法的方法學(xué)驗(yàn)證、不同批次間產(chǎn)品的穩(wěn)定性等。

 

4.各類別產(chǎn)品特有的審評(píng)關(guān)注點(diǎn)

4.1 整形用注射填充產(chǎn)品

整形美容用注射填充材料在產(chǎn)品申報(bào)注冊(cè)時(shí)應(yīng)提供使用方式方面的信息，包括應(yīng)明確產(chǎn)品本次申報(bào)單個(gè)療程還是多個(gè)療程使用。明確每個(gè)療程的注射次數(shù)（如“本產(chǎn)品單個(gè)療程僅包含單次注射”或“本產(chǎn)品單個(gè)療程包含首次注射及* 次補(bǔ)充注射”或“本產(chǎn)品單個(gè)療程包含連續(xù)* 次注射”）、各次注射的最短間隔時(shí)間（如適用）；每次注射的劑量，包括首次注射/ 后續(xù)注射或補(bǔ)充注射的單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量。如申報(bào)多個(gè)療程使用，應(yīng)明確各療程的間隔時(shí)間。根據(jù)申報(bào)的使用方式不同，應(yīng)充分提供相應(yīng)安全、有效性的支持證據(jù)。與此同時(shí)，在說(shuō)明書中應(yīng)明確產(chǎn)品的具體使用方式，包括單個(gè)療程或多個(gè)療程使用；各療程的間隔時(shí)間（如適用）；每個(gè)療程的注射次數(shù)（如“本產(chǎn)品單個(gè)療程僅包含單次注射”或“本產(chǎn)品單個(gè)療程包含首次注射及*次補(bǔ)充注射”或“本產(chǎn)品單個(gè)療程包含連續(xù)* 次注射”）、各次注射的最短間隔時(shí)間（如適用）；每次注射的劑量，包括首次注射/ 后續(xù)注射或補(bǔ)充注射的單次單處最大用量、單次個(gè)體最大用量。注意：根據(jù)不同醫(yī)學(xué)共識(shí)、指南、用戶、生產(chǎn)企業(yè)描述習(xí)慣不同，單個(gè)療程又被稱為單次治療、單個(gè)周期；多個(gè)療程又被稱為多次治療、多個(gè)周期；每個(gè)療程又被稱為每次治療、每個(gè)周期。

對(duì)于整形美容用重組人源化膠原蛋白注射材料，為了確保重組人源化膠原蛋白原材料質(zhì)量可控，重組人源化膠原蛋白需參考相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行必要的鑒別、純度和雜質(zhì)等分析，可采用不同的分析方法對(duì)原材料的分子量、等電點(diǎn)、氨基酸序列、各種翻譯后修飾（如脫酰胺化、氧化、糖譜/ 糖基化修飾、脯氨酸羥基化等）進(jìn)行充分鑒定，并進(jìn)行相應(yīng)的檢測(cè)，以確認(rèn)終產(chǎn)物具有擬宣稱的原材料構(gòu)象、聚集狀態(tài)、降解狀態(tài)及膠原蛋白高級(jí)結(jié)構(gòu)。建議著重關(guān)注產(chǎn)品降解與代謝研究、免疫原性、致癌性、高級(jí)結(jié)構(gòu)表征等方面[5]。

對(duì)于改善皮膚狀態(tài)的“水光針”產(chǎn)品，應(yīng)以臨床需求為導(dǎo)向開(kāi)展科學(xué)的設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)。產(chǎn)品的配方設(shè)計(jì)應(yīng)有充分的確定依據(jù)，產(chǎn)品中各添加成分的預(yù)期作用應(yīng)明確且有充分的科學(xué)依據(jù)/ 研究資料進(jìn)行支持。在非臨床研究部分，建議考慮產(chǎn)品多種成分的定性定量、體外細(xì)胞試驗(yàn)評(píng)價(jià)功效、體內(nèi)動(dòng)物研究評(píng)價(jià)功效等方面。

4.2 乳房植入體

關(guān)注乳房植入體是否會(huì)發(fā)生破裂、泄漏的風(fēng)險(xiǎn)，以及發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如包膜攣縮、感染、鈣化、血腫、壞死等。近期關(guān)于乳房植入體有可能引發(fā)乳房植入物相關(guān)間變性大細(xì)胞淋巴瘤（Breast Implant-Associated Anaplastic Large Cell Lymphoma，BIA-ALCL）的風(fēng)險(xiǎn)也備受關(guān)注。BIA-ALCL是一種出現(xiàn)在乳房植入體周圍的獨(dú)特類型的T細(xì)胞淋巴瘤?，F(xiàn)已明確這種腫瘤的發(fā)生與乳房植入體表面特性相關(guān)。與光面乳房植入體相比，毛面植入體的BIA-ALCL風(fēng)險(xiǎn)更高。其中部分粗絨毛面乳房植入體與該腫瘤可能具有更高的相關(guān)性。

然而，不同表面的假體各有優(yōu)缺點(diǎn)，適應(yīng)證不盡相同，根據(jù)與臨床醫(yī)生的溝通，光面假體在應(yīng)用層面暫時(shí)無(wú)法完全取代毛面假體。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心已修訂并發(fā)布《乳房植入體注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2024 年修訂版）》[6]，對(duì)不同表面形態(tài)的產(chǎn)品分別提出生物相容性評(píng)價(jià)要求及臨床評(píng)價(jià)要求，規(guī)范產(chǎn)品說(shuō)明書中有關(guān)BIA-ALCL的相關(guān)警示信息及表面特性描述，控制產(chǎn)品臨床使用風(fēng)險(xiǎn)。

4.3 可吸收面部埋植線/ 提拉線

此類產(chǎn)品通常由可吸收材料制成，用于植入面部組織，以提升松弛下垂的組織，糾正皺紋。產(chǎn)品本身可帶有鋸齒；埋植線可帶針。建議考慮線材斷裂風(fēng)險(xiǎn)，如對(duì)抗張強(qiáng)度、針與線連接強(qiáng)度（適用于帶針的埋植線）等項(xiàng)目進(jìn)行研究檢測(cè)。

4.4 軟組織擴(kuò)張器

軟組織擴(kuò)張器產(chǎn)品目前有適用的標(biāo)準(zhǔn)：YY0333-2010《軟組織擴(kuò)張器》[7]。建議考慮擴(kuò)張器破裂的風(fēng)險(xiǎn)，如研究并制定擴(kuò)張器殼體斷裂力、擴(kuò)張器殼體定伸變形、管路- 殼體連接強(qiáng)度、管路延長(zhǎng)接頭強(qiáng)度等項(xiàng)目。

 

5.使用環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)

醫(yī)生/ 操作者的技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)：是否進(jìn)行充分的培訓(xùn)；操作手法是否正確（如：注射層次錯(cuò)誤、植入物移位[8,9]）等。

多次注射的風(fēng)險(xiǎn)：如多次注射填充劑可能導(dǎo)致局部組織反應(yīng)累積、結(jié)節(jié)形成、異物反應(yīng)加重或?qū)е箩t(yī)源性面部過(guò)度填充綜合征[10]。若反復(fù)注射或手術(shù)可能改變局部解剖結(jié)構(gòu)改變，增加后續(xù)操作的難度和風(fēng)險(xiǎn)（如：疤痕組織形成、組織變?。?。

患者依從性風(fēng)險(xiǎn)：患者是否遵循術(shù)后護(hù)理要求（如：壓迫、避免劇烈運(yùn)動(dòng)、按時(shí)復(fù)診、用藥，若依從性較低則可能導(dǎo)致感染、出血、移位、效果不佳等并發(fā)癥。

不良事件管理與報(bào)告：企業(yè)應(yīng)建立健全的上市后監(jiān)管體系，能有效收集、分析、報(bào)告不良事件，并采取必要的糾正預(yù)防措施（如：說(shuō)明書更改、召回等）。

長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)：許多風(fēng)險(xiǎn)（尤其是植入物相關(guān)和遲發(fā)性反應(yīng)）只有在產(chǎn)品大規(guī)模長(zhǎng)期使用后才能顯現(xiàn)，在產(chǎn)品上市前難以充分評(píng)估。對(duì)于非附條件審批的醫(yī)美類植入器械，如何在上市前監(jiān)管環(huán)節(jié)充分評(píng)估其遠(yuǎn)期不良事件，需在監(jiān)管政策中予以明確。

 

6.小結(jié)

隨著醫(yī)美產(chǎn)品消費(fèi)規(guī)模的不斷擴(kuò)大，其安全性和有效性直接關(guān)乎消費(fèi)者的健康權(quán)益與求美期望?；诖?，建議科研人員及生產(chǎn)企業(yè)全面評(píng)估醫(yī)美產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)，從多維度實(shí)施嚴(yán)格管控，確保其質(zhì)量。通過(guò)持續(xù)優(yōu)化風(fēng)險(xiǎn)控制措施，推動(dòng)行業(yè)創(chuàng)新與規(guī)范發(fā)展。希望本文能為掌握無(wú)源植入性醫(yī)美產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)提供一些思考，并為該類產(chǎn)品的研發(fā)及注冊(cè)申報(bào)提供參考。