摘要
目的：研究湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料審查及發(fā)補(bǔ)中的常見問題，為藥品上市許可持有人（MAH）變更產(chǎn)品有效期和貯藏條件和提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考。
方法：以已上市化學(xué)藥品MAH通過國家藥品監(jiān)督管理局藥品業(yè)務(wù)應(yīng)用系統(tǒng)提交的變更備案資料為研究對象，采用匯總歸納的方法對備案資料中審評和發(fā)補(bǔ)中的常見問題進(jìn)行分析總結(jié)。
結(jié)果：MAH的變更有效期和貯藏條件備案資料完整性、變更原因合理性、穩(wěn)定性試驗(yàn)方案制定、試驗(yàn)條件選擇、考察指標(biāo)、數(shù)據(jù)完整性等方面還存在不足和問題。
結(jié)論：MAH應(yīng)深入學(xué)習(xí)新法規(guī)及指導(dǎo)原則、加強(qiáng)與審評監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通，準(zhǔn)確把握上市后變更備案的申報(bào)要求，切實(shí)履行自身的主體責(zé)任，確保備案資料的真實(shí)、完整和可追溯。
關(guān)鍵詞
變更有效期和貯藏條件 上市后變更 申報(bào)資料
在藥品全生命周期中，變更藥品有效期和貯藏條件是已上市化學(xué)藥品變更的常見情形。為了幫助藥品上市許可持有人（marketing authorization holder, MAH）理解新法規(guī)指導(dǎo)原則及變更資料的要求，進(jìn)一步規(guī)范變更管理，提高審評效率，解析申報(bào)資料中常見問題，減少申報(bào)過程中的常見錯(cuò)誤并降低審評發(fā)補(bǔ)率，本文結(jié)合審評實(shí)踐，分析總結(jié)2021—2022年湖北省內(nèi)MAH變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料審查中常見問題及審評發(fā)補(bǔ)意見，提出相對應(yīng)的建議改進(jìn)措施，為MAH開展藥品有效期變更工作提供借鑒和參考。
1 申報(bào)備案情況概述
為加強(qiáng)藥品上市后變更管理，規(guī)范藥品上市后變更 行為，湖北省藥品監(jiān)督管理局于2021年7月21日發(fā)布 了《湖北省藥品上市后變更管理實(shí)施細(xì)則（試行）》的 公告[1]，明確了注冊管理事項(xiàng)變更備案程序。其中，第 八條中細(xì)化了備案資料審查程序，明確省局審評中心對 備案資料進(jìn)行審核，重點(diǎn)對備案資料的完整性、規(guī)范性、 合理性進(jìn)行審核。實(shí)施細(xì)則第二十四條則明確了MAH 未按照規(guī)定對藥品生產(chǎn)過程中的變更進(jìn)行備案的，按照 《中華人民共和國藥品管理法》等相關(guān)規(guī)定依法處理。
截至2022年12月，湖北省藥品監(jiān)督管理局審評中心2022年共接收藥品中等變更備案655項(xiàng)，其中，接收化學(xué)藥品中等變更備案387項(xiàng)，占全年接收量的59.08%，較2021年的279項(xiàng)增長38.71%，其中有效期和貯藏條件變更為100項(xiàng)。
2 湖北省已上市化學(xué)藥品變更有效期和貯藏條件備案申報(bào)資料常見問題
按照藥品上市后變更備案審查工作要求，湖北省藥 品監(jiān)督管理局審評中心對100項(xiàng)省內(nèi)MAH變更有效期 和貯藏條件備案申報(bào)資料開展了技術(shù)審查，經(jīng)對技術(shù)審 查審評發(fā)補(bǔ)意見進(jìn)行分析總結(jié)，發(fā)現(xiàn)主要存在三方面問 題：備案資料完整性及符合性、質(zhì)量研究文件規(guī)范性和 穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范性。此外，變更原因合理性、穩(wěn)定 性試驗(yàn)方案制定、試驗(yàn)條件選擇、考察指標(biāo)、數(shù)據(jù)完整 性等方面也存在不足和問題。
2.1 備案資料完整性及符合性問題
2.1.1 申報(bào)資料完整性
完整性問題主要集中在部分備案資料未按照《已上 市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》中第四項(xiàng)規(guī)定內(nèi) 容完整地提交申報(bào)資料[3]。典型缺陷如：①未提交藥品 的證明性文件及產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②未提供修訂后的說明 書和標(biāo)簽樣稿及修訂說明。
2.1.2 備案資料符合性
備案資料的符合性問題[4]，主要體現(xiàn)在申報(bào)人未按 照指導(dǎo)原則和申報(bào)資料要求填寫申報(bào)資料。典型缺陷如： ①備案表中申請人為受托生產(chǎn)企業(yè)，不是本品的MAH。 ②備案表中藥品規(guī)格填寫錯(cuò)誤。備案產(chǎn)品有多個(gè)規(guī)格， 申請備案的規(guī)格為10 mL∶1 mg，而申請人填寫的為5 mL∶1 mg。③提出備案的理由不充分，未提供變更的原 因、具體情況，未說明變更的必要性和合理性。④藥品有 多個(gè)規(guī)格及不同的包材形式，申請人未明確變更的詳細(xì)情 況。例如：申請人變更葡萄糖氯化鈉注射液有效期，該品 種規(guī)格分別有100 mL、250 mL、500 mL，有三層共擠膜 輸液用袋、五層共擠膜輸液用袋、內(nèi)封式聚丙烯輸液袋、 聚丙烯輸液瓶、直立式聚丙烯輸液袋等5種包裝形式。
2.2 質(zhì)量研究文件規(guī)范性問題
質(zhì)量研究資料是變更的重要內(nèi)容，審評及發(fā)補(bǔ)的主 要問題表現(xiàn)在質(zhì)量研究文件的規(guī)范性、記錄的完整性及 驗(yàn)證文件存在不足等方面。典型缺陷如：①提交的檢驗(yàn) 記錄中，含量測定計(jì)算過程部分錯(cuò)誤。②提交的高效液 相色譜指紋圖譜信息不全，未見進(jìn)樣時(shí)間、檢測波長、 進(jìn)樣體積等信息。③提交的雜質(zhì)分析方法驗(yàn)證數(shù)據(jù)中缺 少線性范圍、耐用性、準(zhǔn)確度、檢測限的驗(yàn)證數(shù)據(jù)。④ 提供的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)含量測定方法學(xué)驗(yàn)證資料中，線性 范圍偏窄，制定的含量限度不在線性范圍內(nèi)。⑤倒填、 選填穩(wěn)定性檢測結(jié)果以滿足申報(bào)資料中目標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)。
2.3 穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)規(guī)范性問題
藥品有效期變更主要基于申請人提供的穩(wěn)定性考察 數(shù)據(jù)，穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán) 境因素如溫度、濕度和光等條件的影響下，其質(zhì)量隨時(shí) 間的變化情況，并由此確定原料藥的復(fù)檢期、制劑的貨 架期和建議的貯藏條件[5]。
有效期的變更主要采用長期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。穩(wěn)定 性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的合理性、方案執(zhí)行的規(guī)范性及穩(wěn)定性 試驗(yàn)分析完整性是技術(shù)審查過程重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容，常見 的缺陷問題如下。
2.3.1 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不合理
2.3.1.1 研究用樣品存在的典型問題
1）批次及規(guī)模存在問題：①變更研究用樣品的生產(chǎn)規(guī)模未采用中試以上規(guī)模，不能代表商業(yè)化生產(chǎn)情況。 例如，穩(wěn)定性試驗(yàn)方案中樣品信息顯示為批量20 000 mL，而商業(yè)化批量卻為1 000 000 mL。②進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證 的樣品未采用申報(bào)的藥品及規(guī)格進(jìn)行，無法真實(shí)反映申 報(bào)藥品的質(zhì)量情況。③長期穩(wěn)定性考察未選擇3個(gè)批次 樣品進(jìn)行考察，僅選擇一個(gè)批次的進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
2）進(jìn)行穩(wěn)定性考察包材存在問題：使用的包材未 模擬市售包裝。例如，市售包裝為雙層聚乙烯袋加紙板桶， 申請人進(jìn)行穩(wěn)定性考察時(shí)卻采用單層自封袋。
2.3.1.2 穩(wěn)定性考察試驗(yàn)條件的錯(cuò)誤選擇
1）錯(cuò)誤選擇穩(wěn)定性考察的溫濕度條件。如進(jìn)行穩(wěn) 定性考察藥物直接接觸藥品的包裝材料為半滲透性容 器，申請人錯(cuò)誤地選擇了溫度（25±2）℃、相對濕度 60%±5%的條件進(jìn)行長期穩(wěn)定性考察。對于采用半滲 透性容器包裝的水溶液制劑，除評估該制劑的物理、化 學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)穩(wěn)定性外，還應(yīng)評估其潛在的失 水性。失水性試驗(yàn)是將制劑樣品放置在下表所列的低相 對濕度條件下進(jìn)行，以證明其可以放在低相對濕度的環(huán) 境中。因此，申請人應(yīng)采用溫度（25±2）℃、相對濕度 40%±5%的條件進(jìn)行穩(wěn)定性考察。又如，藥品的批準(zhǔn)的 存儲條件為陰涼存儲，申請人錯(cuò)誤地選擇了溫度（20±2） ℃、相對濕度60%±5%的長期穩(wěn)定性考察條件，而其 實(shí)際應(yīng)選擇溫度（25±2）℃、相對濕度60%±5%的條 件進(jìn)行考察。
2）穩(wěn)定性試驗(yàn)取樣點(diǎn)選擇錯(cuò)誤。例如，穩(wěn)定性考 察方案取樣點(diǎn)為0、3、6、9、12、18、24、36個(gè)月等間 隔取樣進(jìn)行檢測。申請人實(shí)際取樣點(diǎn)為25個(gè)月、37個(gè)月。
3）檢驗(yàn)項(xiàng)目設(shè)置不合理。穩(wěn)定性考察項(xiàng)目應(yīng)能反 映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況，即在放置過程中易發(fā)生變化的， 可能影響其質(zhì)量、安全性或有效性的指標(biāo)，還應(yīng)涵蓋物理、 化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性[6]。穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng) 圍繞相應(yīng)的試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行。審評過程中，往往會發(fā)現(xiàn)部 分藥品研究用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平較低，尚不能判斷產(chǎn)品內(nèi)在 質(zhì)量，不能有效體現(xiàn)產(chǎn)品長期質(zhì)量的變化。例如：某品 種執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)為部頒標(biāo)準(zhǔn)，僅有鑒別及含量測定項(xiàng)目，無 有關(guān)物質(zhì)檢測項(xiàng)目；對于采用半滲透性的制劑，試驗(yàn)方 案中未對失水率等項(xiàng)目進(jìn)行考察。
4）穩(wěn)定性考察方案內(nèi)容信息不完整。審查過程發(fā) 現(xiàn)部分申請人提供的穩(wěn)定性考察試驗(yàn)方案中未體現(xiàn)長期 穩(wěn)定性考察用樣品的批量信息，未明確加速、長期穩(wěn)定 性試驗(yàn)考察濕度條件。
2.3.2 檢驗(yàn)原始記錄不規(guī)范
1）記錄填寫不規(guī)范。主要體現(xiàn)在提交的長期穩(wěn)定 性考察檢驗(yàn)記錄中關(guān)鍵信息缺失，典型問題例如，檢驗(yàn) 記錄中標(biāo)準(zhǔn)品、對照品批號含量等信息記錄不全；未記 錄所用設(shè)備、天平的編號；未記錄試驗(yàn)溫度等信息。穩(wěn) 定性個(gè)別時(shí)間點(diǎn)檢測結(jié)果與原始記錄數(shù)據(jù)不一致；穩(wěn)定 性取樣檢驗(yàn)時(shí)間點(diǎn)與申報(bào)資料不符。
2）試驗(yàn)圖譜信息不全。主要體現(xiàn)在圖譜中存在同一 天對照品的圖譜數(shù)據(jù)存儲路徑不一致，命名不規(guī)范，圖 譜打印時(shí)間前后邏輯有問題等；含量測定液相圖譜缺少 進(jìn)樣量、檢測波長、積分起始點(diǎn)等信息。
2.3.3 數(shù)據(jù)分析評估不足
穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)分析評估不足。申請人應(yīng)將各個(gè)取 樣點(diǎn)的穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與0個(gè)月進(jìn)行對比以確定藥品的 有效期。由于實(shí)測數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%置信區(qū) 間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。若3批統(tǒng)計(jì)分析 結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大， 則取其最短的為有效期。審評過程中發(fā)現(xiàn)主要問題在于 申請人未進(jìn)行合理數(shù)據(jù)趨勢分析，直接采用最后一個(gè)點(diǎn) 考察數(shù)據(jù)，變更產(chǎn)品效期。
3 意見及建議
3.1 學(xué)習(xí)新法規(guī)，規(guī)范變更及數(shù)據(jù)管理
MAH應(yīng)落實(shí)其主體責(zé)任[7]，深入學(xué)習(xí)變更研究技 術(shù)指導(dǎo)原則等最新法規(guī)，特別是原料藥物與制劑穩(wěn)定性 指導(dǎo)原則及變更申報(bào)資料要求。只有了解申報(bào)資料中要 求，才能規(guī)范完整地提交申報(bào)資料，保證資料的完整性。 MAH在申報(bào)過程中還應(yīng)該規(guī)范研究過程中的數(shù)據(jù)管理， 有效期變更跨越周期較長，可能跨度3～5年，人員、 儀器設(shè)備、樣品管理都可能存在變動，如企業(yè)對數(shù)據(jù)管 理不當(dāng)，也可能導(dǎo)致發(fā)補(bǔ)或嚴(yán)重情形直接導(dǎo)致判定真實(shí) 性存疑，審評不合格。對于提交的原始試驗(yàn)記錄，MAH 應(yīng)該加強(qiáng)數(shù)據(jù)完整性管理，確保數(shù)據(jù)真實(shí)、準(zhǔn)確和可追 溯。特別是紙板圖譜與電子記錄/數(shù)據(jù)的一致性、真實(shí) 性。提供的原始圖譜數(shù)據(jù)，應(yīng)合理清楚地編號并規(guī)范圖 譜命名。如在圖譜后面可以采取按月份定位，同時(shí)對數(shù) 據(jù)進(jìn)行匯總列表、編碼，方便審評過程快速核對試驗(yàn)數(shù)據(jù)， 并且可以檢索到對應(yīng)圖譜，這樣可以提高審評效率。建 議MAH在充分了解產(chǎn)品特性的基礎(chǔ)上，在新的法規(guī)和 指導(dǎo)原則下進(jìn)行合理的變更研究，規(guī)范數(shù)據(jù)管理，有序、高效地進(jìn)行變更備案工作。
3.2 規(guī)范研究方案
穩(wěn)定性試驗(yàn)方案的制定的科學(xué)性、有效性是有效期 變更核心考察的內(nèi)容。試驗(yàn)方案中應(yīng)重點(diǎn)考察樣品批次 規(guī)模，用于穩(wěn)定性考察的樣品應(yīng)是商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的樣 品，外包裝也應(yīng)是模擬市售包裝。用于穩(wěn)定性考察的試 驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)該能充分地反映變更與產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系， 方案應(yīng)根據(jù)品種的具體情況合理設(shè)置檢測項(xiàng)目，避免穩(wěn) 定性試驗(yàn)條件和檢測項(xiàng)目無效，從而導(dǎo)致整個(gè)變更的失 敗。對于半滲透性容器包裝的藥物制劑，應(yīng)考察低濕條 件下藥物滲透對藥物濃度的影響。
3.3 原始研究資料溯源性
穩(wěn)定性考察中涉及試驗(yàn)過程中用到試驗(yàn)樣品、儀器 設(shè)備、試劑耗材、電子版及紙板試驗(yàn)記錄，MAH均應(yīng) 確保試驗(yàn)記錄的完整性。特別是用于檢測過程的標(biāo)準(zhǔn)品、 對照品信息應(yīng)該清晰可查，檢測的結(jié)果數(shù)據(jù)應(yīng)具備完整 的審計(jì)追蹤路徑，確保原始研究資料的可溯源性、真實(shí)性。
4 結(jié)語
藥品上市后變更是貫穿藥品全生命周期的活動。 MAH是藥品上市后變更管理的責(zé)任主體，MAH應(yīng)按照 《藥品上市后變更管理辦法（試行）》等規(guī)章要求履行責(zé) 任和義務(wù)[8]，以確保變更未對藥品的安全性、有效性和 質(zhì)量可控性產(chǎn)生不良影響[9]。同時(shí)應(yīng)準(zhǔn)確把握上市后變 更備案的申報(bào)要求，切實(shí)履行MAH的主體責(zé)任，確保 備案資料的真實(shí)、完整和可追溯。
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