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摘要

傳統(tǒng)細胞模型和動物模型在模擬人體組織的復(fù)雜性和生理相關(guān)性上有一定的局限，從而限制了臨床轉(zhuǎn)化效率與生理藥動學(xué)模型的預(yù)測能力。類器官和器官芯片作為藥物研究的新工具，更貼近體內(nèi)生理過程，可模擬機體復(fù)雜的機械環(huán)境和生理反應(yīng)。本文綜述了類器官和器官芯片在生理藥動學(xué)建模方面的研究進展，展示了這種結(jié)合在促進臨床前研究向臨床階段轉(zhuǎn)化并提升預(yù)測能力方面的潛力，從而為藥物開發(fā)和評估提供新的視角。

關(guān)鍵詞

類器官；器官芯片；生理藥動學(xué)模型；體內(nèi)相關(guān)性

傳統(tǒng)藥物研發(fā)過程周期長且費用高，藥物經(jīng)體外實驗和動物實驗驗證后方可進入臨床試驗階段。2011—2020年，藥物從臨床Ⅰ期到成功上市平均耗時10.5年，藥物上市的成功率僅為7.9%。臨床試驗失敗率高的重要原因在于傳統(tǒng)細胞模型和動物模型在模擬人體組織細胞復(fù)雜性和種屬差異方面存在局限性，導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)化效果不佳。隨著人們對動物實驗局限性的認識日益加深，以及動物保護意識的提升，一些國家和地區(qū)開始逐漸減少對動物實驗的依賴，轉(zhuǎn)而推動新型研究方法的探索和應(yīng)用，如三維細胞試驗、計算機模擬等。2022年12月，美國通過了《食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)現(xiàn)代化法案2.0》，該法案不再將動物試驗作為藥物進入人體臨床試驗前審批的強制性要求，并提出可采用包括計算機模型、類器官、器官芯片在內(nèi)的多樣化臨床前測試模型。這一舉措有望彌補傳統(tǒng)動物實驗的不足，完成動物實驗無法完成的研究目標。

類器官和器官芯片作為2種重要的新型技術(shù)，各自具有獨特的優(yōu)勢，近年來備受關(guān)注。類器官能夠模擬原位組織的細胞多樣性和功能特征，可有效避免動物模型在遺傳背景、生理、病理特征等方面與人類存在的差異；器官芯片利用微流控系統(tǒng)技術(shù)創(chuàng)建精確控制的微環(huán)境，模擬器官的生理反應(yīng)。與此同時，計算機模擬與仿真在預(yù)測化合物的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)中發(fā)揮著重要作用，其中生理藥動學(xué)(physiologically based pharmacokinetic，PBPK)模型是最常用的計算機模型之一。本文回顧了PBPK模型和類器官/器官芯片研究的進展，強調(diào)將類器官/器官芯片與PBPK模型結(jié)合的潛力，其整合框架見圖1。這種結(jié)合有助于幫助設(shè)計和解釋多器官芯片系統(tǒng)，并提供了一種新方法來支持藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)相關(guān)研究，有望緩解臨床前數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化至體內(nèi)的挑戰(zhàn)，為藥物研發(fā)領(lǐng)域帶來重要的變革。

1  PBPK模型

1.1 PBPK模型原理

根據(jù)質(zhì)量平衡原理，某一器官內(nèi)藥物量的變化率等于藥物進入該器官的速率減去藥物離開該器官及被該器官消除的速率。PBPK模型將機體分作若干器官隔室，如心臟、肝臟、腎臟、胃腸道、腦、皮膚、骨骼、肌肉隔室等，通過質(zhì)量平衡常微分方程將這些隔室與血液系統(tǒng)連接起來。作為一種自下而上的機制性模型，PBPK模型的建立通常不依賴藥物的血藥濃度數(shù)據(jù)，而是通過整合大量參數(shù)，包括藥物理化參數(shù)、制劑參數(shù)、機體解剖生理參數(shù)等，便可實現(xiàn)藥物在生物體的吸收、分布、代謝、排泄(absorption，distribution，metabolism，excretion，ADME)過程預(yù)測。此外，PBPK模型還可描述藥物在不同給藥途徑和不同種屬體內(nèi)的藥時曲線和藥物在各個組織的分布情況，在藥物研發(fā)和臨床用藥中發(fā)揮著重要作用。隨著人類對生理學(xué)知識的不斷深入了解，PBPK模型變得更加復(fù)雜，也更接近人體實際情況，越來越多的商業(yè)PBPK建模軟件，如GastroPlus®和Simcyp®被用于構(gòu)建PBPK模型，幫助研究人員更準確地預(yù)測藥物在體內(nèi)的行為。

1.2 PBPK模型在藥物研究中的應(yīng)用

目前，PBPK模型已在部分場景中被制藥行業(yè)和監(jiān)管機構(gòu)接受，廣泛運用于新藥研發(fā)和臨床用藥領(lǐng)域，是一種重要的預(yù)測、模擬和外推工具。在藥物研發(fā)階段，PBPK模型可用于預(yù)測藥物的吸收，評估制劑參數(shù)對不同制劑的影響和生物等效性，指導(dǎo)實驗設(shè)計。在臨床前階段，PBPK模型可使用體外-體內(nèi)外推(in vitro to in vivo extrapolation，IVIVE)預(yù)測藥物在體內(nèi)的藥時曲線。在臨床試驗階段，PBPK模型可用于預(yù)測首次人體劑量，優(yōu)化臨床給藥方案。藥物的療效與不良反應(yīng)由藥物濃度驅(qū)動，將藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)數(shù)據(jù)整合到PBPK模型中，可拓展為PBPK/PD模型，從機制上探討靶濃度驅(qū)動的PD作用，為藥物的反應(yīng)機制提供更深入的理解。

通常，藥物臨床試驗的受試者不包括兒童、妊娠哺乳期婦女和老年人等“特殊人群”，這些人群的臨床用藥可能與健康受試者有所不同，PBPK模型可實現(xiàn)對“特殊人群”的用藥劑量優(yōu)化。此外，疾病狀態(tài)會影響藥物體內(nèi)ADME過程，這類人群可能也需要調(diào)整臨床給藥劑量，PBPK模型可結(jié)合特殊人群的生理差異進行給藥劑量優(yōu)化。值得注意的是，合并用藥可能會影響患者的用藥安全，在臨床試驗中，開展高風險的合并用藥研究往往面臨諸多挑戰(zhàn)，然而PBPK模型能夠通過預(yù)測發(fā)生藥物-藥物相互作用(drug-drug interaction，DDI)的風險來更加準確地提供劑量調(diào)整方案。不僅如此，PBPK模型還能夠預(yù)測不同用餐狀態(tài)下藥物的PK變化，并可深入探究潛在的食物效應(yīng)機制，從而為患者制定更合理的飲食建議，為治療方案提供科學(xué)依據(jù)。目前，PBPK模型在DDI研究中已獲得FDA的支持與接受。這不僅提高了藥物安全性評估的準確性，還為臨床用藥提供了科學(xué)依據(jù)。

2 類器官/器官芯片技術(shù)

2.1 類器官

類器官是干細胞或組織在體外特定條件下，通過分化和自組織形成的三維細胞簇，具有體內(nèi)器官空間結(jié)構(gòu)和特定功能。首個類器官由Hans Clevers教授團隊研發(fā)，利用Lgr5腸道干細胞成功培養(yǎng)出具有腸隱窩-絨毛結(jié)構(gòu)的3D小腸類器官。這一突破性的工作開辟了類器官作為研究模型的時代。隨后類器官模型快速發(fā)展，胃、結(jié)腸、肺、腦、肝臟、腎臟、胰腺、心臟等多臟器類器官相繼被成功構(gòu)建。和傳統(tǒng)二維細胞模型相比，類器官具有更穩(wěn)定的遺傳學(xué)特征，可自組裝成復(fù)雜的器官樣結(jié)構(gòu)，具有自我更新和自我組織能力。同時，類器官還可以模擬原位組織的生理或病理功能，表現(xiàn)出與臨床結(jié)果更一致的藥物響應(yīng)，在生命科學(xué)和藥物研發(fā)等領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用潛力。

然而，類器官技術(shù)在實際應(yīng)用中面臨諸多挑戰(zhàn)。首先，類器官的培養(yǎng)和制備技術(shù)難度較高，難以保持穩(wěn)定的重復(fù)性和一致性，限制了其在高通量篩選中的應(yīng)用。其次，類器官技術(shù)缺乏有效的血管化結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)的運輸受限，影響其長期培養(yǎng)及功能維持。此外，類器官通常缺乏流體流動的微環(huán)境，無法模擬組織間的相互作用和物質(zhì)交換。

2.2 器官芯片

器官芯片是一種通過微芯片制造的微流體細胞培養(yǎng)裝置，主要涉及微控流技術(shù)，即利用微尺度的工程器件操控微米級別的流體，從而實現(xiàn)細胞培養(yǎng)微環(huán)境的動態(tài)變化，因此，器官芯片被視為微生理系統(tǒng)(microphysiological systems，MPS)的重要形式之一。芯片器件提供了支撐細胞培養(yǎng)的必要環(huán)境和營養(yǎng)物質(zhì)，如氧氣、生長因子等，還含有剪切應(yīng)力、機械壓縮等仿生物理力，通過微流控系統(tǒng)實現(xiàn)對微環(huán)境的有效控制，促進球狀體形成，提高細胞存活。簡單來說，器官芯片就是利用微流控技術(shù)在微流控芯片內(nèi)持續(xù)灌注培養(yǎng)的細胞及其所在的微環(huán)境構(gòu)成的整體系統(tǒng)。

最經(jīng)典的器官芯片模型是哈佛大學(xué)Donald E. Ingber團隊構(gòu)建的肺器官芯片模型，該模型模擬了在空氣和微血管流通下的肺細胞-肺毛細血管細胞界面的收縮動態(tài)過程，模擬了人體呼吸時肺細胞的狀態(tài)。在此模型的基礎(chǔ)上，該團隊將免疫治療藥物IL-2加入模型的微血管通道中，模擬了IL-2發(fā)生肺水腫不良反應(yīng)的過程，并在該芯片上測試了一種治療肺水腫藥物的活性，器官芯片可以模擬疾病模型，表明器官芯片在藥物篩選和疾病模型開發(fā)上具有應(yīng)用前景。

在單器官芯片的基礎(chǔ)上將多個器官芯片整合在一起，通過通道連接，可形成多器官芯片，也稱為“芯片上的身體”。多器官芯片的發(fā)展仍處于早期階段，但目前已成功開發(fā)兩器官芯片、三器官芯片，甚至是十器官芯片。盡管器官與器官之間在物理上是分離的，但是多器官芯片可通過微流控技術(shù)實現(xiàn)不同的微器官之間的流體互連，從而實現(xiàn)器官與器官之間的交流與串擾，因此多器官芯片也被認為是PBPK模型的物理表示。

從單器官芯片到多器官芯片，涉及的微器官越多，模型越復(fù)雜，盡管越能夠體現(xiàn)生物學(xué)的關(guān)鍵特征，但芯片設(shè)計難度顯著增加。在器官芯片的開發(fā)過程中，如何按比例保持器官內(nèi)及器官間的特定生理特征與功能，涉及模型縮放與數(shù)據(jù)整合的挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的縮放方法是基于質(zhì)量的異速縮放，在多器官芯片中應(yīng)用受限；而如果基于功能進行縮放，又可能會導(dǎo)致生理系統(tǒng)過度簡化，增加實驗結(jié)果解釋的難度。目前對于多器官芯片縮放設(shè)計仍然缺乏共識，如何正確縮放和設(shè)計，以及如何構(gòu)建更先進、更復(fù)雜、與生理相關(guān)性更高的體外3D培養(yǎng)系統(tǒng)是目前開發(fā)類器官/器官芯片最大的挑戰(zhàn)。

2.3 類器官芯片

類器官技術(shù)依靠細胞內(nèi)在的自分化程序，而器官芯片技術(shù)依靠對人體器官構(gòu)造和微環(huán)境的精準把握，將類器官技術(shù)和器官芯片技術(shù)組合設(shè)計出類器官芯片模型，該模型能夠更真實地模擬人體器官的微生理環(huán)境，包括血管化、細胞間相互作用等，這是目前最前沿的研究方向之一。類器官芯片在傳統(tǒng)的類器官培養(yǎng)的基礎(chǔ)上，利用微流控平臺實現(xiàn)了對培養(yǎng)環(huán)境的精準調(diào)控，控制三維細胞的生化、物理、營養(yǎng)微環(huán)境，實現(xiàn)組織界面的動態(tài)模擬。該技術(shù)整合了類器官的高生物學(xué)相關(guān)性和器官芯片的環(huán)境可控性，通過整合兩者優(yōu)勢，有望克服單一方法的局限性。雖然類器官芯片模型在生理相關(guān)性與人體仿真方面表現(xiàn)更佳，但由于其開發(fā)技術(shù)難度大，研發(fā)成本高，目前研究仍較為有限。

類器官芯片不僅可以模擬不同疾病狀態(tài)的疾病特征，還為研究疾病發(fā)病機制和開發(fā)治療藥物提供了新的工具。Nikolaev等實現(xiàn)了在灌注芯片上對隱孢子蟲感染的腸道類器官進行長期培養(yǎng)，成功模擬了腸道微生物與宿主細胞的相互作用。Tao等開發(fā)了一個獨特的肝臟-胰島類器官芯片，模擬生理狀態(tài)下的肝臟-胰島軸，實現(xiàn)了在循環(huán)灌注條件下對肝臟和胰島類器官進行長達30d的3D共培養(yǎng)，并成功模擬了2型糖尿病的病理狀態(tài)。Yin等設(shè)計了一個分層的肝臟-心臟類器官芯片，發(fā)現(xiàn)抗抑郁藥氯米帕明經(jīng)肝臟類器官代謝后，對心臟類器官產(chǎn)生了包括心律失常和鈣離子流動受損在內(nèi)的不良反應(yīng)。該研究展示了類器官芯片在研究藥物代謝產(chǎn)物對其他器官毒性影響方面的應(yīng)用，有助于更全面地評估藥物的安全性。

有報道指出，賽諾菲與Hesperos公司合作的新藥(NCT04658472)進入臨床試驗，這是首個被FDA批準的引入類器官芯片研究并獲得臨床前研究數(shù)據(jù)支持的新藥臨床試驗申請。該申請的獲批標志著在特定研究情景下監(jiān)管機構(gòu)允許將類器官芯片相關(guān)數(shù)據(jù)作為臨床前研究的補充證據(jù)，為減少動物實驗依賴提供了實踐依據(jù)。

3 類器官/器官芯片與PBPK模型的結(jié)合

3.1 類器官/器官芯片獲取PBPK的建模參數(shù)

胃腸道、肝臟、腎臟和靶器官是評估藥物在體內(nèi)ADME特性最關(guān)鍵的器官，而PBPK模型的建模參數(shù)往往通過體外靜態(tài)試驗獲取，體外靜態(tài)條件難以準確預(yù)測人體內(nèi)的動態(tài)生理環(huán)境。藥物的吸收過程十分復(fù)雜，經(jīng)口服在胃里溶出、溶解，隨后進入腸道，可能經(jīng)歷降解、代謝，再經(jīng)門靜脈入肝，發(fā)生肝首過代謝后進入血液系統(tǒng)。目前常通過靜態(tài)Caco-2細胞或MDCK細胞評估藥物的滲透性，但2種模型均難以反映體內(nèi)真實的細胞色素P450酶和轉(zhuǎn)運蛋白活性，且不具備黏液分泌、胃腸道蠕動、腸道微生物等真實生理特征。而類器官能夠保留細胞的復(fù)雜性，Kourula等評估了藥物在人腸類器官的轉(zhuǎn)運能力和代謝能力，結(jié)果顯示，類器官能夠區(qū)分化合物滲透性的高低，并顯示其外排活性和代謝能力，有助于預(yù)測腸道生物利用度，具有評估藥物ADME特性和安全性的潛力。絨毛和微絨毛可以顯著增加小腸表面積約30~600倍，對藥物吸收有重要意義。Kasendra等利用小腸活體組織衍生的類器官構(gòu)建了腸器官芯片，并在微流控裝置中培養(yǎng)，使其在培養(yǎng)液的流動和剪切力的作用下形成絨毛樣凸起，并極化上皮細胞。轉(zhuǎn)錄組分析顯示，該腸道芯片在模擬人類小腸組織的基因表達特征方面，相較于傳統(tǒng)體外腸道培養(yǎng)模型(包括3D腸道類器官和Caco-2模型)更接近體內(nèi)小腸組織。由于裝置中存在獨立的流體雙通道，該模型還可用于研究營養(yǎng)物質(zhì)和口服藥物的吸收過程，并具有用于研究藥物體內(nèi)行為的潛在應(yīng)用價值。

目前，聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)是制造器官芯片的主要材料，但是其對疏水小分子藥物的吸收仍然是一個待解決的問題。Grant等提出一種結(jié)合實驗和計算機模擬的方法，用于預(yù)測藥物在器官芯片中的時空濃度分布，且無須預(yù)先知道藥物的logP值，提高了PDMS芯片裝置在各種藥物測試中的應(yīng)用潛力。此外，為了降低器官芯片技術(shù)的成本問題，Winkler等提出了一種低成本的腸屏障器官芯片模型，該模型相比傳統(tǒng)的Transwell模型有類似的滲透性，并表現(xiàn)出更好的上皮極化效果，可用于體外藥物滲透性研究。

絕大多數(shù)藥物會經(jīng)過肝臟代謝，肝臟代謝清除率是評估藥物清除特性的重要參數(shù)。靜態(tài)肝細胞代謝功能會隨時間喪失，導(dǎo)致分析時間窗口窄，同時缺乏相關(guān)的組織-組織界面，使用類器官或微流控培養(yǎng)系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)對細胞微環(huán)境的精準調(diào)控，從而有望更準確地預(yù)測人體口服生物利用度與內(nèi)在清除率。相比于肝細胞單培養(yǎng)體系，采用原代肝細胞和庫普佛細胞的灌流共培養(yǎng)體系，對氫化可的松的清除率的估計更接近體內(nèi)的實際值。Novik等使用肝臟微流控芯片研究肝臟代謝過程，發(fā)現(xiàn)微流控平臺能夠獲得比靜態(tài)系統(tǒng)更高的代謝物產(chǎn)生率。另一研究證明，肝臟芯片能維持更長時間的細胞色素P450酶代謝活性，可提供高度可靠的具有體內(nèi)、外相關(guān)的清除率數(shù)據(jù)，適用于預(yù)測對乙酰氨基酚的清除參數(shù)。Prot等和Bricks等通過構(gòu)建模擬腸道和肝臟對藥物首過效應(yīng)的耦合微流控系統(tǒng)，評估了對乙酰氨基酚、奧美拉唑和非那西丁的腸道清除率、肝臟清除率和口服生物利用度。此外，使用類器官/器官芯片可以實現(xiàn)復(fù)雜的PK過程，如Lee等使用3D打印器官芯片與類器官，成功實現(xiàn)了對候選藥物經(jīng)首過代謝后療效變化的快速、高效分析。

Skardal等開發(fā)了一個多器官類器官芯片系統(tǒng)，整合了肝臟、心臟、肺、睪丸、結(jié)腸和大腦等多種組織模塊。該系統(tǒng)可在體外長期維持多組織的活動與功能，用于評估藥物在多器官體系中的毒性反應(yīng)及代謝過程。Lee等通過構(gòu)建腸-肝共培養(yǎng)芯片并結(jié)合藥動學(xué)模型，實現(xiàn)模型藥物對乙酰氨基酚在芯片中的PK預(yù)測。藥物在靶器官發(fā)揮藥效，但臨床上通常通過測定血藥濃度來評估藥效，測定藥物在非血液靶器官的藥物濃度往往不太現(xiàn)實，盡管Lee等的研究結(jié)果顯示，芯片中的預(yù)測PK曲線與人體實際PK曲線存在一定偏差，但這一研究為評估藥物及其代謝物在靶器官的暴露濃度提供新的思路。

腎臟清除率由于存在被動外排和主動攝取，難以通過體外實驗進行預(yù)測。通常MDCK細胞被用于評估腎臟的被動和主動轉(zhuǎn)運，但其形成的屏障較高，并且缺乏腎臟結(jié)構(gòu)的特異性(如腎小球或腎小管結(jié)構(gòu))，導(dǎo)致其評估結(jié)果并不理想。目前已經(jīng)開發(fā)了腎小管器官芯片，該模型重現(xiàn)了腎小管的特異性功能(如白蛋白的重吸收)和對腎毒性藥物(如慶大霉素和順鉑)的反應(yīng)。Prantil-Baun等指出，盡管人腎小球壁微流控模型能夠在體外模擬生理性腎小球濾過過程并反映藥物誘導(dǎo)的毒性反應(yīng)，但其在腎臟清除相關(guān)研究中的應(yīng)用仍處于探索階段。

不同的器官芯片通過血管通道耦合，可以實現(xiàn)不同組織連接，并通過流體進行物質(zhì)交換。Herland等人開發(fā)了具有內(nèi)皮、內(nèi)襯通道的人腸道-肝臟-腎臟器官芯片平臺，并將其與動、靜脈儲液器相連，在體外模擬藥物在循環(huán)系統(tǒng)中的稀釋和分布過程。分別將藥物輸注到單器官芯片(腸、肝臟、腎臟)中，檢測通道不同部位的藥物濃度，并基于所得數(shù)據(jù)構(gòu)建初始PBPK模型。隨后，在PBPK模型框架下結(jié)合多器官芯片數(shù)據(jù)，對尼古丁開展IVIVE分析，并進一步用于評估第2種藥物順鉑的體內(nèi)PK行為，以此來驗證該方法的外推可行性。結(jié)果表明，基于多器官芯片構(gòu)建的PBPK模型在一定程度上能夠重現(xiàn)實驗藥物的人體PK特征，表明該體系在實現(xiàn)體外結(jié)果向體內(nèi)PK參數(shù)的外推方面具有潛在應(yīng)用價值。

3.2 類器官/器官芯片結(jié)合PBPK的應(yīng)用

3.2.1 PK研究及毒性評價

PBPK模型可作為驗證類器官性質(zhì)和功能的輔助工具。Jardi等為評估腸道類器官從體外到體內(nèi)的轉(zhuǎn)化能力，采用5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)誘導(dǎo)小鼠腸道類器官產(chǎn)生細胞毒性，并借助PBPK模型評估小鼠體內(nèi)藥物暴露與臨床藥物暴露水平的相關(guān)性，比較了5-FU暴露后類器官和體內(nèi)腸道的上皮細胞改變和基因表達改變，表明證實類器官能在很大程度上保留體內(nèi)腸上皮細胞對藥物暴露的細胞和分子反應(yīng)。此外，將類器官培養(yǎng)與傳統(tǒng)2D細胞培養(yǎng)的HepaRG細胞暴露于不同濃度的對乙酰氨基酚中，結(jié)果顯示類器官培養(yǎng)引起線粒體損傷的最低藥物濃度較傳統(tǒng)2D細胞更接近于PBPK模型預(yù)測值，表明類器官結(jié)合PBPK建模有望成為評估肝損傷風險的新工具。

雖然PBPK模型可以預(yù)測體內(nèi)藥物濃度，但模型驗證過程依賴于先驗的體內(nèi)數(shù)據(jù)，而類器官/器官芯片可以提供與生理更加相關(guān)的暴露條件來預(yù)測體內(nèi)濃度，二者結(jié)合有助于提高體外模型與體內(nèi)數(shù)據(jù)的相關(guān)性。Liu等使用由4種3D細胞共培養(yǎng)的腦器官芯片篩選神經(jīng)毒性化學(xué)試劑，并建立PBPK/PD模型對藥物有效濃度進行模擬分析。結(jié)果表明，該微生理系統(tǒng)體外細胞活力等指標與已有體內(nèi)數(shù)據(jù)具有較高的相關(guān)性，且PBPK/PD模型模擬結(jié)果與體內(nèi)及體外數(shù)據(jù)具有良好的一致性。

3.2.2 特殊人群應(yīng)用

特殊人群用藥是臨床PK研究的難點，Kammala等將多器官芯片和PBPK模型結(jié)合，用于研究妊娠期婦女的PK。該團隊開發(fā)了一種多器官胎母芯片，即FMi-PLA-器官芯片，涉及胎膜-蛻膜-胎盤共7種細胞，研究發(fā)現(xiàn)，普伐他汀在FMi-PLA-器官芯片上的轉(zhuǎn)移與PBPK模型外推預(yù)測的妊娠婦女PK過程相似，表明多器官芯片結(jié)合PBPK模型為研究妊娠期婦女PK提供了一種新的體外研究手段。此外，對于多藥耐藥癌癥患者的候選治療方法中，PBPK與器官芯片結(jié)合有助于篩選潛在的藥物或藥物組合，從而評估藥物或者藥物混合物在患者體內(nèi)的暴露情況。

3.2.3 DDI研究

Shinha等開發(fā)肝-肺癌多器官芯片首次用于評估DDI，其中CPT-11為受變藥，利托那韋和辛伐他汀為促變藥。研究團隊在器官芯片中聯(lián)合給予CPT-11和辛伐他汀或利托那韋，觀察肺癌細胞密度的變化，并建立基于多器官芯片的PK/PD模型，通過將模型預(yù)測的細胞密度與實測的細胞密度進行比較，評估DDI的效果，此方法為DDI的評估提供了新的思路。

3.2.4 優(yōu)化類器官和器官芯片設(shè)計

類器官/器官芯片不僅為PBPK模型提供更真實的模型參數(shù)，還能更好地表征藥物在人體內(nèi)的PK行為。另一方面，PBPK模型可以被用來指導(dǎo)類器官/器官芯片的設(shè)計，通過類器官/器官芯片的設(shè)計為實驗者提供更符合體內(nèi)情況的體外微生理系統(tǒng)。Yang等指出，可利用PBPK模型的建模結(jié)果作為擬合基準，確定多器官芯片平臺的設(shè)計，使多器官芯片重現(xiàn)了藥物在人體的部分PK特征。Viravaidya和Ghanem等基于PBPK模型框架，在早期多器官體外培養(yǎng)系統(tǒng)中，對各組織模塊的流體參數(shù)和藥物滯留特征進行設(shè)計，構(gòu)建以萘作為多環(huán)芳烴的體外代謝多器官模型，用于系統(tǒng)研究萘的毒性機制。類似的方法進一步應(yīng)用于肝臟、腫瘤和骨髓的多器官芯片設(shè)計，以深入探討抗腫瘤藥物5FU的代謝依賴性毒性。

Abaci和Shuler基于PBPK建模原理，提出了一種更精細的方法，并推導(dǎo)出了設(shè)計用于多器官MPS的參數(shù)標準。他們定義了2種不同的平臺：微器官芯片和微人體芯片，它們可以應(yīng)用于藥物開發(fā)的不同階段。微器官芯片用于藥物開發(fā)的早期階段，旨在減少對動物模型的依賴，重點在于估計或驗證適用于人類PBPK模型的參數(shù)，而非精確再現(xiàn)人體內(nèi)的PK行為。相比之下，微人體芯片適用于藥物開發(fā)的更高級階段，其設(shè)計目標是使血液和組織中的藥物濃度曲線盡可能接近人體中的藥時曲線。

4 總結(jié)與展望

類器官/器官芯片模型結(jié)合計算機模型為研究IVIVE轉(zhuǎn)化和藥物在人體組織中的處置提供了一種新的方法和思路。類器官/器官芯片可以用于評估藥物的ADME特性，結(jié)合PBPK模型可以建立互補的實驗工具和計算工具，深入探究IVIVE策略和PK特征。此外，模型的預(yù)測結(jié)果也可用于設(shè)計和解釋體外模型，進一步提升研究的精準性。

類器官/器官芯片結(jié)合PBPK等計算機模型，在提高數(shù)據(jù)臨床轉(zhuǎn)化上具有巨大的潛力。不僅可以幫助設(shè)計藥物臨床試驗方案，還能加速臨床藥理研究進程，實現(xiàn)更精準的模擬。此外，在臨床數(shù)據(jù)難以獲取(如存在倫理限制)的情況下，類器官/器官芯片與計算機建模相結(jié)合，為研究藥物的臨床PK和PD提供了一種可行的補充方法。未來，隨著MPS、基因編輯、生物傳感和成像等相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，有望實現(xiàn)更高生理相關(guān)性和更精確的模擬。特別是多類器官芯片發(fā)展，將能夠更全面地模擬人體內(nèi)器官間的復(fù)雜相互作用，從而為藥物的ADME特性提供更接近人體生理狀態(tài)的模型。此外，未來類器官/器官芯片技術(shù)將朝著多學(xué)科融合的方向發(fā)展，這將極大拓展其應(yīng)用場景。如結(jié)合生物傳感器和成像技術(shù)，可以實時監(jiān)測細胞和組織的生理狀態(tài)，使得PBPK模型能夠根據(jù)實時數(shù)據(jù)動態(tài)調(diào)整參數(shù)，提高模型的適應(yīng)性和預(yù)測精度。還可利用患者的特異性細胞組織構(gòu)建個體化模型，結(jié)合多組學(xué)數(shù)據(jù)或大數(shù)據(jù)驅(qū)動的模型優(yōu)化，有望更精確地反映不同疾病狀態(tài)的個體間的PK差異，這將進一步推動個性化精準治療的發(fā)展。然而，目前仍缺乏針對類器官/器官芯片在新藥評價中應(yīng)用的審批標準。隨著類器官和器官芯片技術(shù)的廣泛應(yīng)用，倫理和監(jiān)管框架的建立顯得尤為重要。未來需要建立更完善的倫理審查機制和監(jiān)管框架，以確保技術(shù)的安全性和合規(guī)性，推動其在藥物研發(fā)領(lǐng)域的健康發(fā)展。