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摘要

2025年的創(chuàng)新藥物研發(fā)保持平穩(wěn), 首創(chuàng)性藥物占比持續(xù)增高。美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心(CDER)在過去一年里共計(jì)批準(zhǔn)了46款新藥, 其中包括34個(gè)新分子實(shí)體(NMEs)和12個(gè)生物制品(BLAs), 獲批數(shù)量相較前三年略有下降。本年度小分子藥物獲批31款, 占獲批總量的67%, 其中涵蓋13款首創(chuàng)性(first-in-class)小分子藥物, 治療領(lǐng)域集中于罕見病、腫瘤、自身免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等多個(gè)方向。其中, 多個(gè)首創(chuàng)性小分子藥物具有突破性的臨床價(jià)值, 例如全球首個(gè)非阿片鎮(zhèn)痛藥物NaV1.8抑制劑舒澤曲近(suzetrigine), 首個(gè)獲批的局部薄荷醇受體TRPM8(transient receptor potential cation channel subfamily M member8)激動(dòng)劑阿考曲孟(acoltremon)治療干眼癥, 首個(gè)靶向線粒體內(nèi)膜心磷脂的依拉雷肽(elamipretide), 首個(gè)獲批用于特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)的選擇性磷酸二酯酶4B(PDE4B)抑制劑依林奈坦(nerandomilast), 首個(gè)選擇性口服Menin-MLL抑制劑齊托美尼布(ziftomenib)等。首創(chuàng)性藥物具有巨大的臨床價(jià)值、學(xué)術(shù)價(jià)值及商業(yè)價(jià)值, 受到患者、研究人員及企業(yè)的廣泛關(guān)注。本文通過藥物化學(xué)角度淺析本年度3個(gè)代表性首創(chuàng)性小分子藥物的研發(fā)背景、研發(fā)過程和治療應(yīng)用, 以期為首創(chuàng)性藥物的研發(fā)提供更多的研究方向與方法。

關(guān)鍵詞

首創(chuàng)性藥物; 新藥研發(fā); 小分子藥物; 藥物化學(xué); 治療應(yīng)用

創(chuàng)新藥物研發(fā)關(guān)乎人民健康、科技創(chuàng)新、經(jīng)濟(jì)發(fā)展等多個(gè)方面, 在任何時(shí)期都具有極其重要的意義。按照藥物的作用靶點(diǎn)、生物機(jī)制和治療應(yīng)用是否為首次突破, 可將已上市的新藥分為首創(chuàng)性藥物(first-in-class)和跟隨性藥物(me-too, me-better)。首創(chuàng)性藥物的特征是基于全新靶標(biāo)、全新作用機(jī)制或具有全新的治療路徑的藥物分子, 需要實(shí)現(xiàn)從“0到1”的原創(chuàng)性探索, 利用首個(gè)分子充分驗(yàn)證靶點(diǎn)與疾病的關(guān)聯(lián)性。從疾病治療的角度, 目前仍有許多無藥可用的疾病, 缺乏靶標(biāo)機(jī)制的認(rèn)知與藥物發(fā)現(xiàn)的思路, 其中既包括常見疾病也包含大量的罕見疾病, 亟需發(fā)現(xiàn)新機(jī)制與新分子, 為患者提供有效的治療方案。從科學(xué)研究的角度, 發(fā)現(xiàn)全新的藥物靶標(biāo)是首創(chuàng)性藥物研發(fā)先決條件, 需要更多的新技術(shù)與新方法, 充分理解靶標(biāo)與疾病之間的關(guān)聯(lián); 設(shè)計(jì)原創(chuàng)的分子結(jié)構(gòu)是首創(chuàng)性藥物研發(fā)的必經(jīng)之路, 需要大量的探索試錯(cuò), 積累藥物設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)。首創(chuàng)性藥物研發(fā)不僅關(guān)乎一個(gè)國(guó)家的人民健康和生活質(zhì)量, 也代表了一個(gè)國(guó)家的科技水平與創(chuàng)新能力。

2025年, 美國(guó)FDA藥物評(píng)價(jià)和研究中心(Center for Drug Evaluation and Research, CDER)共批準(zhǔn)上市新藥46款, 包括31款小分子藥物及15款大分子藥物, 批準(zhǔn)數(shù)量自2023年以來連續(xù)下降。在31款小分子藥物中, 首創(chuàng)性小分子藥物高達(dá)13款, 另外還有多個(gè)me-better藥物和首個(gè)適應(yīng)癥藥物。在獲批新藥的疾病適應(yīng)癥方面, 腫瘤仍是新藥批準(zhǔn)的重點(diǎn)領(lǐng)域, 本年度獲批16款腫瘤治療藥物, 占獲批總數(shù)的35%。其他獲批新藥較多的領(lǐng)域包括心血管系統(tǒng)疾病(5款藥物, 占比11%)與炎癥性相關(guān)疾病(4款藥物, 占比9%)。在獲批新藥的靶標(biāo)方面, 蛋白激酶抑制劑成為獲批最多的類別, 約占所有獲批小分子的三分之一。其中, 諾華的瑞米布替尼(remibrutinib)成為第100個(gè)獲批的分子, 標(biāo)志著激酶藥物的巨大成功。不僅如此, 激酶藥物已從原先的腫瘤適應(yīng)癥, 逐漸拓展到自身免疫性疾病等非腫瘤領(lǐng)域, 展現(xiàn)出極大的潛力與空間。根據(jù)美國(guó)FDA的官方文件, 今年獲批上市的孤兒藥總數(shù)仍較高, 有23款藥物上市, 占比為50%, 有15款藥物被美國(guó)FDA授予突破療法, 有21款藥物(46%)被優(yōu)先審批, 11款藥物(24%)被加速審批進(jìn)入市場(chǎng), 有32款藥物(70%)首次在美國(guó)FDA獲批上市。

在2025年上市的31款小分子藥物中, 有13款是首創(chuàng)性小分子藥物(表1), 數(shù)量和去年保持一致。其中, 有多款首創(chuàng)性小分子在分子設(shè)計(jì)與疾病治療方面都具有開拓性的意義, 例如1月30日批準(zhǔn)的首款用于中重度急性疼痛的鎮(zhèn)痛藥舒澤曲近(suzetrigine), 是20多年來首個(gè)新機(jī)制非阿片類鎮(zhèn)痛藥物; 3月25日批準(zhǔn)的首款用于單純性尿路感染的三氮雜苊烯類抗生素吉泊達(dá)星(gepotidacin); 5月28日批準(zhǔn)的首款用于治療干眼癥的選擇性瞬時(shí)受體電位M8(TRPM8)受體激動(dòng)劑阿考曲孟(acoltremon); 8月6日批準(zhǔn)的首款用于H3K27M突變彌漫性中線膠質(zhì)瘤的雙機(jī)制(ClpP激活與DRD2拮抗)藥物多達(dá)普酮(dordaviprone); 8月12日批準(zhǔn)的首款用于治療非囊性纖維化支氣管擴(kuò)張癥的二肽基肽酶1(dipeptidyl peptidase1, DPP1)抑制劑布索卡替(brensocatib); 10月7日批準(zhǔn)的首款用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的選擇性PDE4B抑制劑依林奈坦(nerandomilast); 10月24日批準(zhǔn)的首款用于更年期血管舒縮癥狀(vasomotor symptoms, VMS)的NK1/NK3雙重受體拮抗劑依林奈坦(elinzanetant); 12月12日批準(zhǔn)的首款螺環(huán)嘧啶三酮類口服抗生素唑利氟達(dá)星(zoliflodacin); 12月30日批準(zhǔn)的首款針對(duì)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)嘔吐的NK1受體拮抗劑曲地匹坦(tradipitant)。其中有一些藥物實(shí)現(xiàn)了在重大疾病治療中的首次突破, 也有許多藥物開辟了疾病治療的新靶點(diǎn)新選擇, 本文從中選取了3個(gè)有代表性的首創(chuàng)性小分子藥物, 全面闡述藥物的研發(fā)背景、研發(fā)過程及臨床治療應(yīng)用, 希望為未來的藥物設(shè)計(jì)提供更多研究思路。

1 舒澤曲近

舒澤曲近(suzetrigine)是全球首款非阿片類鎮(zhèn)痛藥物。

1.1 研發(fā)背景

疼痛是一種與實(shí)際或潛在的組織損傷相關(guān)的不愉快的感覺和情緒情感體驗(yàn), 或與此相似的經(jīng)歷, 其長(zhǎng)期以來都是一個(gè)嚴(yán)重的健康問題, 同時(shí)也是內(nèi)科醫(yī)生遇到的較為普遍的癥狀, 影響著世界各地?cái)?shù)以百萬計(jì)患者的生活質(zhì)量, 緩解疼痛是多種疾病的重要治療目標(biāo)。根據(jù)患者病程長(zhǎng)短, 疼痛可以分為急性痛和慢性痛, 急性疼痛是短期疼痛, 通常是對(duì)某種組織損傷(如外傷或手術(shù))的反應(yīng)。疼痛的治療選擇有限, 傳統(tǒng)的治療藥物主要分為阿片類藥物及非甾體抗炎藥, 其中, 阿片類藥物雖鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)但具有成癮性, 進(jìn)一步限制了疼痛的緩解和治療, 亟需開發(fā)新型無成癮性且有效的止痛藥。

疼痛感的產(chǎn)生依賴于轉(zhuǎn)換、傳導(dǎo)、疼痛調(diào)節(jié)和感知四個(gè)階段, 由于疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的外周神經(jīng)元的放電依賴于其組成的鈉通道的活性, 而多重鈉通道基因的發(fā)現(xiàn)提出了存在一個(gè)或多個(gè)“外周”鈉通道的可能性, 這些通道對(duì)于疼痛信號(hào)外周神經(jīng)元的激活是必要的, 但在心臟或大腦中沒有作用, 故阻斷這些通道可以緩解疼痛, 而不會(huì)產(chǎn)生類似于阿片類藥物的成癮性或中樞不良反應(yīng)。值得注意的是, NaV離子通道一共有七個(gè)亞型, 其中有三個(gè)亞型NaV1.7、NaV1.8及NaV1.9表達(dá)于外周感覺神經(jīng)元中(圖1A), NaV1.7存在于交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元及外周感覺神經(jīng)元中。相比之下, NaV1.8和NaV1.9僅在外周感覺神經(jīng)元中表達(dá), 它們?cè)诟杏X處理和疼痛信號(hào)傳遞中起關(guān)鍵作用, 是疼痛治療的潛在靶點(diǎn)。大部分早期探索集中在NaV1.7的研究中, 然而, 大規(guī)模臨床研究發(fā)現(xiàn), 在臨床可接受劑量下, NaV1.7阻斷劑因安全性問題或療效不足而受阻。NaV1.8是一種電壓門控鈉通道, 優(yōu)先表達(dá)在傷害感受器中, 是疼痛信號(hào)傳導(dǎo)的重要介質(zhì), 在外周感覺神經(jīng)元的傷害性感知信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞中起核心作用, 使其成為治療慢性和急性疼痛的一個(gè)有吸引力且特異性的靶點(diǎn), 目前, 已有多個(gè)NaV1.8選擇性抑制劑被報(bào)道并進(jìn)入臨床研究中。

1.2 研發(fā)過程

2015年, Vertex制藥公司發(fā)布了一項(xiàng)專利(WO2015/089361A1), 公開了用于止痛的18種吡啶酰胺磷酸酯前藥, 通過對(duì)二芳基醚基團(tuán)上不同取代基的探索, 獲得了一種有效的NaV1.8抑制劑1(IC50=14nmol·L-1), 并且對(duì)其他鈉通道亞型顯示出極佳的選擇性(>400倍), 然而, 化合物1在水中的水溶性極低(在pH6時(shí)<0.001mg·mL-1), 表明其生物利用度不足。為了提高其溶解度, 合成了化合物1的磷酸酯前藥VX-150(2), 在pH7時(shí)其溶解度達(dá)到0.50mg·mL-1。VX-150口服生物利用度良好, 對(duì)NaV1.8表現(xiàn)出超過400倍的選擇性, 在II期臨床中表現(xiàn)出了良好的耐受性和療效, 但是因?yàn)檠烆^痛等不良反應(yīng)終止于臨床II期。2021年, Vertex發(fā)布了另一項(xiàng)專利(WO2021/113627A1), 公開了約150種NaV1.8抑制劑, 其中對(duì)化合物VX-150進(jìn)行骨架躍遷策略改造得到的VX548(3), 即后續(xù)上市藥物舒澤曲近。VX-548摒棄了VX-150的前藥設(shè)計(jì)策略, 將一個(gè)復(fù)雜的、三維結(jié)構(gòu)更強(qiáng)的稠合雙環(huán)作為核心骨架, 取代了VX-150中簡(jiǎn)單的嘧啶二酮, 新骨架不僅適配Nav1.8的活性口袋, 而且提高了對(duì)其他鈉離子通道亞型的選擇性。而氟原子和三氟甲氧基的引入可以精確調(diào)節(jié)分子的脂溶性、電性, 并阻斷易被代謝的位點(diǎn), 從而提高代謝穩(wěn)定性和半衰期(圖1B)。

VX-548滿足Lipinski五規(guī)則(Ro5)的4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)(相對(duì)分子質(zhì)量≤500, 氫鍵供體≤5, 氫鍵受體≤10, cLogP≤5)。tPSA(約103.54)表明其口服吸收良好, 但中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性有限, 這有利于提高其外周活性, 其在人體背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglia, DRG)神經(jīng)元中對(duì)NaV1.8電流顯示了強(qiáng)效抑制作用, IC50為0.7nmol·L-1。此外, VX-548對(duì)NaV1.8展現(xiàn)出卓越的選擇性, 在重組細(xì)胞中與其他所有NaV亞型相比, 選擇性超過31000倍。

1.3 治療應(yīng)用

2022年, VX-548進(jìn)入了兩個(gè)隨機(jī)III期臨床試驗(yàn), 以評(píng)估其在腹部整形術(shù)(NCT5558410)或拇囊炎切除術(shù)(NCT5553366)后急性疼痛治療中的療效。與安慰劑相比, 口服VX-548顯示出對(duì)疼痛的顯著緩解, 然而, VX-548對(duì)比重酒石酸氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚(hydrocodone bitartrate/acetaminophen, HB/APAP)卻未顯示出優(yōu)勢(shì), 其在所有III期研究中均安全耐受, 最常見的不良反應(yīng)為惡心、頭痛和便秘?；谶@些臨床的結(jié)果, VX-548(舒澤曲近)獲得了FDA的快速通道和突破性療法認(rèn)定, 用于中度至重度急性疼痛。隨后, 在2025年1月, VX-548獲得FDA批準(zhǔn), 這是二十多年來首個(gè)獲批的非阿片類止痛藥。值得注意的是, 首創(chuàng)性藥物舒澤曲近仍面臨一些問題。例如, 藥物在治療急性疼痛的III期臨床試驗(yàn)中并沒有達(dá)到關(guān)鍵的第二目標(biāo), 即其鎮(zhèn)痛效果沒有優(yōu)于由對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)和廣泛處方阿片類藥物組成復(fù)方或合用時(shí)的療效, 以及II期臨床低劑量組并未顯示明顯的臨床療效等, 針對(duì)這些問題, 未來仍需要拓展對(duì)非阿片類止痛藥的研究。

2 阿考曲孟

阿考曲孟(acoltremon)是全球首款獲批的TRPM8受體激動(dòng)劑類干眼癥治療藥物。

2.1 研發(fā)背景

干眼癥(dry eye disease, DED)是一種以淚液質(zhì)量或數(shù)量異常導(dǎo)致眼表不穩(wěn)定、炎癥及視覺功能受損為特征的慢性眼表疾病, 臨床表現(xiàn)包括眼部異物感、灼熱或刺痛、疲勞、視物模糊和光敏感等主觀癥狀。其全球患病率具有顯著異質(zhì)性, 系統(tǒng)綜述和貝葉斯匯總評(píng)估表明, 全球范圍內(nèi)的干眼癥總體患病率約為11.59%, 有癥狀的患病率為9.12%, 女性患病率為9.5%, 略高于男性的6.8%。此外, 東亞地區(qū)的體征患病率最高(42.8%), 患病率隨年齡的增加而逐年近似線性上漲。作為眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡的復(fù)雜多因素疾病, 該疾病的病因主要包括淚膜穩(wěn)定性喪失、淚液滲透壓增高、蒸發(fā)過速、眼表炎癥及神經(jīng)感覺異常等。目前的臨床治療方案主要有人工淚液、抗炎藥物等方法, 盡管這些方法對(duì)部分患者有效, 但系統(tǒng)綜述顯示處方藥物在改善癥狀或客觀指標(biāo)時(shí)的證據(jù)質(zhì)量參差不齊, 且常伴滴眼刺激、緩解不完全或療效起效慢等問題; 因此仍有相當(dāng)比例患者未能獲得滿意的長(zhǎng)期癥狀緩解或功能改善, 臨床上亟需具有新作用機(jī)制、安全耐受性好且起效迅速的治療選項(xiàng)。角膜是人體神經(jīng)末梢密度較高的組織, 主要由三叉神經(jīng)眼支(V1)支配。長(zhǎng)期以來, 科學(xué)家們?cè)噲D解開角膜如何感知“干燥”的謎題。西班牙阿利坎特神經(jīng)科學(xué)研究所的Carlos Belmonte教授團(tuán)隊(duì)提出了開創(chuàng)性的理論: 角膜上的冷感受器(cold thermoreceptors)實(shí)際上充當(dāng)了“濕度/蒸發(fā)傳感器”(圖2A)。因此, 近年來“神經(jīng)—感覺學(xué)說”尤其受到重視: 冷覺熱感受器(如TRPM8)在維持基礎(chǔ)淚液分泌與感覺反饋中發(fā)揮重要作用, 其功能改變可導(dǎo)致基線淚液分泌減少或異常的干眼不適感, 從而在病理生理鏈條中占據(jù)關(guān)鍵位置。

2.2 研發(fā)過程

AR-15512又名為WS-12(7), 其源頭可追溯至20世紀(jì)70年代的日化工業(yè), 而非傳統(tǒng)的制藥/生物實(shí)驗(yàn)室。英國(guó)Wilkinson Sword Ltd. 于1970年代啟動(dòng)了一項(xiàng)旨在尋找薄荷醇(menthol, 4)替代品的龐大篩選計(jì)劃, 目的是擺脫薄荷醇的苦澀口感、揮發(fā)性氣味, 以及高濃度條件下激活TRPA1(transient receptor potential cation channel subfamily A member1)通道導(dǎo)致刺痛的不良反應(yīng)。由Hugh R. Watson和David G. Rowsell領(lǐng)導(dǎo)的化學(xué)團(tuán)隊(duì)合成并評(píng)估了約1200種化合物, 主要集中在對(duì)乙基薄荷烷甲酰胺(p-menthane carboxamides) WS-3(5)進(jìn)行改造, 這一系列化合物因此被稱為“WS系列”。隨著Carlos Belmonte教授團(tuán)隊(duì)的新發(fā)現(xiàn), Avizorex Pharma按照TRPM8激動(dòng)劑的屬性重新審視了WS類化合物庫, 發(fā)現(xiàn)了化合物WS-12; 相比系列的其他化合物, 它表現(xiàn)出對(duì)TRPM8的高度選擇性, 幾乎不激活脫靶的疼痛/刺激受體TRPA1和溫?zé)崾荏wTRPV3(transient receptor potential cation channel subfamily V member3), 并且是TRPM8受體的超激動(dòng)劑, 激活受體產(chǎn)生的最大電流是薄荷醇的2倍, 最關(guān)鍵的是其沒有先前受體激動(dòng)劑的快速耐受性, 這對(duì)于需要長(zhǎng)期給藥的干眼癥治療至關(guān)重要。

這一特性來源于其結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì): 首先, 其保留了薄荷醇的六元環(huán)骨架, 這是嵌入TRPM8結(jié)合口袋的基礎(chǔ); 其次, 與薄荷醇的羥基不同, WS-12在C-3位置引入了一個(gè)4-甲氧基苯氨基(4-methoxyphenyl)的酰胺基團(tuán), 這一巨大的疏水基團(tuán)是其高親和力的關(guān)鍵, 它能深入受體的疏水裂隙, 形成更穩(wěn)固的結(jié)合; 并且, WS12具有3個(gè)手性中心, 特殊的1R, 2S, 5R構(gòu)型帶來了與TRPM8的氨基酸殘基強(qiáng)效的結(jié)合(圖2B)。

在一份冷凍電鏡(Cryo-EM)結(jié)構(gòu)中顯示, WS-12結(jié)合于跨膜結(jié)構(gòu)域中的電壓傳感器樣結(jié)構(gòu)域(voltage sensor-like domain, VSLD)。這是一個(gè)由S1、S2、S3和S4螺旋形成的疏水空腔, 位于受體跨膜區(qū)的下部, 緊鄰TRP結(jié)構(gòu)域。

這是典型的“變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)”, 而非離子孔道本身。WS-12像一把楔子插入這個(gè)口袋, 穩(wěn)定了通道的開放構(gòu)象。研發(fā)團(tuán)隊(duì)通過定點(diǎn)突變和結(jié)構(gòu)解析, 確定了WS-12(AR-15512)與TRPM8相互作用的具體氨基酸殘基(圖2C): WS-12的苯環(huán)片段與S1螺旋的“守門人”殘基TYR745形成關(guān)鍵的π電子相互作用, 錨定配體位置; 酰胺基團(tuán)與位于S4螺旋TRP結(jié)構(gòu)域的TYR1004形成氫鍵作用, 鏈接了配體結(jié)合與通道門控機(jī)制; 羰基結(jié)構(gòu)與S4螺旋上的ARG841形成氫鍵作用, 穩(wěn)定結(jié)合態(tài)并降低通道開放所需的去極化電壓閾值; 而PHE738與ILE845則構(gòu)建了口袋的疏水環(huán)境, 容納WS-12龐大的4-甲氧基苯基側(cè)鏈。相比先前的TRPM8激動(dòng)劑Icilin(AG-3-5), AR-15512的結(jié)合不需要細(xì)胞內(nèi)鈣離子的參與, 使得AR-15512在復(fù)雜的生理離子環(huán)境中具有更穩(wěn)定的藥效特征。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究不僅揭示了配體結(jié)合的模式, 還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)至關(guān)重要的輔因子——PIP2(磷脂酰肌醇-4, 5-二磷酸)。AR-15512單獨(dú)結(jié)合不足以打開通道。研究發(fā)現(xiàn), WS-12的結(jié)合誘導(dǎo)了S4螺旋和S4-S5連接體(linker)的構(gòu)象變化, 這一變化創(chuàng)造了一個(gè)高親和力的界面, 招募細(xì)胞膜上的脂質(zhì)分子PIP2結(jié)合到受體上(圖2C)。結(jié)果就是PIP2充當(dāng)了“分子橋梁”, 連接了VSLD和孔道結(jié)構(gòu)域(pore domain), 最終拉動(dòng)S6螺旋, 打開離子通道閘門, 允許Na+和Ca2+內(nèi)流。這一發(fā)現(xiàn)確認(rèn)了AR-15512是通過強(qiáng)化生理性門控機(jī)制起作用, 而非破壞性地強(qiáng)行打開通道, 這解釋了其良好的安全性和耐受性。

在完成了靶標(biāo)驗(yàn)證、化合物優(yōu)化和制劑攻關(guān)后, AR-15512進(jìn)入了代號(hào)為“COMET”的全面臨床開發(fā)階段。在對(duì)超過930名患者進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)測(cè)試后, 統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著地證明了AR-15512能使近半數(shù)患者的淚液分泌量發(fā)生質(zhì)的飛躍, 并且在第1天給藥后, 即可觀察到明顯的淚液分泌增加。隨后, AR-15512的通用名為acoltremon, 商品名為Tryptyr, 于2025年5月29日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市。

2.3 治療應(yīng)用

Acoltremon(AR-15512, Tryptyr®)的獲批不僅是增加了一個(gè)快捷有效的干眼癥新藥, 更是開啟了干眼癥治療的新階段。Acoltremon作為全球首款獲批的TRPM8激動(dòng)劑, 開創(chuàng)了干眼癥治療的“神經(jīng)調(diào)節(jié)”新范式。它通過激活角膜冷感受器觸發(fā)三叉神經(jīng)反射, 快速促進(jìn)天然淚液分泌, 突破了傳統(tǒng)抗炎藥起效滯后的局限。這一里程碑標(biāo)志著干眼癥管理從被動(dòng)的“抗炎補(bǔ)水”向主動(dòng)的“生理機(jī)能修復(fù)”跨越, 同時(shí)也確證了TRP通道作為外周神經(jīng)系統(tǒng)成藥靶點(diǎn)的巨大潛力。它證明了通過藥理學(xué)手段操縱感覺神經(jīng)受體不僅是安全的, 而且能產(chǎn)生強(qiáng)大的生理效應(yīng)。這鼓勵(lì)了后續(xù)針對(duì)其他TRP通道的研發(fā)。

3 宗格替尼

宗格替尼(zongertinib)是全球首款治療HER2突變驅(qū)動(dòng)的腫瘤且能特異性保留野生型表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)信號(hào)的新型共價(jià)酪氨酸激酶抑制劑。

3.1 研發(fā)背景

人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER2)的異常激活是多種惡性腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。在非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)中, HER2基因突變發(fā)生率約為2%~4%, 其中以HER2外顯子20插入突變(exon20insertions)最為常見且難治, 常導(dǎo)致患者預(yù)后不良及對(duì)傳統(tǒng)療法不敏感。由于HER2與EGFR的激酶結(jié)構(gòu)域具有極高的同源性, 早期的泛HER酪氨酸激酶抑制劑, 如阿法替尼、內(nèi)拉替尼等, 在抑制HER2的同時(shí), 往往無法區(qū)分并強(qiáng)烈抑制野生型EGFR(EGFRWT)。這種脫靶效應(yīng)導(dǎo)致了嚴(yán)重的劑量限制性毒性, 主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的皮疹和腹瀉, 極大地限制了藥物的治療窗口和臨床應(yīng)用。盡管抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugates, ADC)在這一領(lǐng)域取得了突破, 但針對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的控制及間質(zhì)性肺病風(fēng)險(xiǎn)仍是挑戰(zhàn)。長(zhǎng)期以來, 臨床亟待一種既能強(qiáng)效抑制HER2外顯子20插入突變, 又能最大程度避免野生型EGFR相關(guān)毒性的口服小分子藥物。

3.2 研發(fā)過程

盡管HER2靶向治療取得了普遍進(jìn)展, 但HER2外顯子20插入突變型非小細(xì)胞肺癌仍是一個(gè)醫(yī)療需求高度未滿足的患者群體。研究人員致力于開發(fā)HER2選擇性酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor, TKI), 其對(duì)HER2外顯子20插入突變等位基因具有足夠的效力, 同時(shí)還顯示出50倍以上的野生型EGFR保留活性。

HER2信號(hào)傳導(dǎo)依賴于受體的二聚化及隨后酪氨酸殘基的自磷酸化。宗格替尼的研發(fā)核心策略是利用基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)(structure-based drug design, SBDD), 旨在解決核心矛盾: 如何在保留共價(jià)彈頭活性的同時(shí), 打破導(dǎo)致脫靶毒性的關(guān)鍵分子間作用力。宗格替尼的作用機(jī)制主要依賴于其分子獨(dú)特的“鎖鑰”設(shè)計(jì), 該藥物分子能夠精準(zhǔn)嵌入突變型HER2的ATP結(jié)合口袋, 利用其丙烯酰胺“彈頭”與激酶結(jié)構(gòu)域中的關(guān)鍵殘基Cys805形成不可逆的共價(jià)鍵(圖3A)。這種結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性地阻斷了ATP的進(jìn)入, 從而強(qiáng)效抑制受體磷酸化及下游致癌信號(hào)通路的激活, 最終誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。至關(guān)重要的是, 通過對(duì)結(jié)合口袋入口處微小構(gòu)象差異的利用, 宗格替尼在野生型EGFR中產(chǎn)生空間位阻使其無法有效結(jié)合, 從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)正常生理信號(hào)的“免疫”。

宗格替尼的發(fā)現(xiàn)旨在解決傳統(tǒng)HER2抑制劑對(duì)野生型EGFR(EGFRWT)選擇性不足的難題, 研究人員通過對(duì)約12000個(gè)化合物的篩選, 識(shí)別出具有嘧啶并[5, 4-d]嘧啶母核的苗頭化合物8(IC50=1.4μmol·L-1)。鑒于激酶抑制劑設(shè)計(jì)中的共價(jià)策略, 研究人員在哌嗪部分引入丙烯酰胺“彈頭”以靶向HER2的Cys805殘基, 得到的化合物9抗增殖活性提升超過80倍, 進(jìn)一步將氯原子替換為甲基, 得到的化合物10在Ba/F3HER2YVMA驅(qū)動(dòng)細(xì)胞中的IC50值已小于100nmol·L-1。為進(jìn)一步優(yōu)化針對(duì)EGFRWT的選擇性, 研究人員聚焦于疏水后口袋的結(jié)合模式, 將化合物3中的苯環(huán)替換為不同的雙環(huán)雜芳香系統(tǒng), 發(fā)現(xiàn)引入三唑并[1, 5-a]吡啶基團(tuán)的BI-1622在保持對(duì)HER2強(qiáng)效抑制的同時(shí), 展現(xiàn)了約50倍的EGFRWT選擇性, 構(gòu)效關(guān)系研究表明該雜環(huán)系統(tǒng)中4位氮原子對(duì)維持HER2結(jié)合親和力至關(guān)重要。在BI-4142(12)和BI-1622(11)兩種探針化合物的基礎(chǔ)上, 經(jīng)多參數(shù)優(yōu)化得到的最終候選物宗格替尼(zongertinib, 13), 在Ba/F3HER2YVMA細(xì)胞中的抗增殖IC50值僅為16nmol·L-1, 且實(shí)現(xiàn)了對(duì)EGFRWT約100倍的選擇性, 而在C805S突變細(xì)胞系中其活性顯著下降, 確證了其依賴于Cys805共價(jià)結(jié)合的高效且低毒性的作用機(jī)制(圖3B)。

3.3 治療應(yīng)用

宗格替尼作為新一代高選擇性HER2抑制劑, 在臨床前及臨床研究中展現(xiàn)了其獨(dú)特的治療價(jià)值。在臨床前模型中, 該藥物不僅能有效誘導(dǎo)攜帶HER2外顯子20插入突變(如YVMA插入)的腫瘤消退, 還對(duì)HER2點(diǎn)突變(如L755S)及基因擴(kuò)增模型顯示出廣泛的抗腫瘤活性。在臨床試驗(yàn)階段, 宗格替尼最重要的突破在于其安全性與療效的平衡。與莫博賽替尼(mobocertinib)或泊齊替尼(poziotinib)等藥物相比, 宗格替尼極大地降低了野生型EGFR抑制相關(guān)的不良反應(yīng), 皮疹和腹瀉的發(fā)生率及嚴(yán)重程度顯著下降。這使得患者能夠耐受足以持續(xù)抑制腫瘤生長(zhǎng)的藥物劑量, 維持高強(qiáng)度的靶點(diǎn)占位。此外, 初步臨床數(shù)據(jù)顯示, 該藥物在經(jīng)過多線治療(包括含鉑化療和免疫治療)的HER2突變NSCLC患者中實(shí)現(xiàn)了較高的客觀緩解率(objective response rate, ORR)和顱內(nèi)控制活性。此外, 得益于尾部側(cè)鏈的優(yōu)化, 該藥物具備良好的口服生物利用度及潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)滲透性, 為發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的HER2突變NSCLC患者提供了新的治療希望。后續(xù)研究將繼續(xù)評(píng)估其作為一線療法的潛力及其在克服上一代TKI耐藥性方面的長(zhǎng)期獲益。

4 結(jié)語與展望

2025年, 我國(guó)創(chuàng)新藥獲批76款, 遠(yuǎn)超2024年的48款, 實(shí)現(xiàn)了歷史新高。其中, 包含23款生物制品, 21款國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥、2款進(jìn)口創(chuàng)新藥, 國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥占比達(dá)91.30%。在激酶抑制劑等熱門領(lǐng)域, 我國(guó)的快速跟進(jìn)(fast-follow)藥物取得較大進(jìn)展, 其中包括EGFR T790M抑制劑利厄替尼, KRAS G12C抑制劑枸櫞酸戈來雷塞, CDK4/6抑制劑吡洛西利與來羅西利等。除此之外, 也有標(biāo)志性的首創(chuàng)藥物分子, 例如首個(gè)CDK2/4/6抑制劑庫莫西利, 首個(gè)PB2抑制劑昂拉地韋等。本年度國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥尤其需要關(guān)注的是對(duì)外授權(quán)(license out), 截至2025年底總金額已超過1300億美元, 創(chuàng)歷史新高。這一數(shù)據(jù)表明我國(guó)新藥研發(fā)已從十年前的仿制為主, 到如今的原創(chuàng)與出海雙驅(qū)動(dòng), 在全球資本市場(chǎng)中的吸引力持續(xù)提升。這充分體現(xiàn)了我國(guó)新藥研發(fā)能力的蛻變與臨床推進(jìn)效率的提升, 也與評(píng)審機(jī)制的改革與創(chuàng)新體制的完善密切相關(guān)。

2026年, 全球約有100個(gè)小分子藥物處于“NDA沖刺階段”, 其中就包括萬眾矚目的首個(gè)PROTAC藥物韋德格司群(vepdegestrant)。如能獲批準(zhǔn), 將正式解鎖雙功能分子類藥物, 并有望在已知靶點(diǎn)或難成藥靶點(diǎn)上實(shí)現(xiàn)突破。