本期將對仿制藥的研發(fā)流程進行簡單講解，一些內(nèi)容由于政策要求變化會有不同，但是研發(fā)的流程基本思路沒有變化！
“同”的相關(guān)要求
本根據(jù)相關(guān)法規(guī)對仿制藥提出的新要求，我們提煉總結(jié)出以下需要注意的幾點。
仿制藥研發(fā)的目的是做到規(guī)模生產(chǎn)化，強調(diào)本地化，以實現(xiàn)“替代性”。要求時做到“同”。方法為對比研究。
1、安全性“同”：
對于安全性，口服固體制劑控制的主要為有關(guān)物質(zhì)，而液體制劑除控制有關(guān)物質(zhì)外，還需對防腐劑、氧化劑等對人體有影響的物質(zhì)進行控制。因此，必須要將防腐劑含量測定定入質(zhì)量標準。
研究的內(nèi)容：靜態(tài)上應(yīng)包括雜質(zhì)譜的對比，單個雜質(zhì)的對比，雜質(zhì)總量的對比。動態(tài)上的對比為影響因素試驗、加速試驗的對比，即穩(wěn)定性對比研究。
2、有效性“同”：
對于口服固體制劑，口服混懸劑（包括干混懸劑），溶出曲線是主要的控制指標[1]；對于口服溶液劑，防腐劑、矯味劑、氧化劑、增溶劑及穩(wěn)定劑的選用非常重要，控制點為口感、滲透壓、PH及有無絮凝現(xiàn)象；對于局部用制劑（如鼻噴霧劑），粒度分布、滲透壓及黏度是主要控制指標。
研究的內(nèi)容：分別進行溶出曲線對比；粒度分布對比；滲透壓及黏度對比。
3、晶型：
晶型的不同，藥物的溶解度及穩(wěn)定性有可能不相同，從而導致生物利用度不盡相同。而某個藥物的晶型，文獻資料很少；制劑中原料的晶型測定有一定的難度；在做成制劑的過程中，又不能保證晶型不產(chǎn)生變化。
但是，鑒于仿制藥研究的特點，溶解度方面可通過溶出曲線對比來說明；穩(wěn)定性方面可通過影響因素試驗和加速試驗的對比來說明。
仿制藥研發(fā)項目匯總
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項目
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項目內(nèi)容
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一
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產(chǎn)品信息調(diào)研
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質(zhì)量標準、工藝處方等
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二
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前期準備
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1、參比制劑的采購：
2、原料采購：
3、色譜柱及對照品采購：
4、輔料采購：
5、包材的采購（可放置中試之前）：
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三
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處方工藝研究
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1、 原輔料及參比制劑的檢驗：
2、處方工藝摸索：
1）輔料相容性試驗
2）處方篩選
3、初步驗證工藝
1）三批小試
2）樣品檢驗
3）確定處方工藝。
4、中試生產(chǎn)及工藝驗證
1）中試批量：
2）中試生產(chǎn)：
3）工藝驗證
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四
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質(zhì)量研究
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1、 質(zhì)量研究項目的選擇及方法初步確定
2、 質(zhì)量標準的方法學驗證
1）質(zhì)量標準的初步驗證（在中試之前）
2）系統(tǒng)的方法學驗證（中試產(chǎn)品）
3、質(zhì)量對比研究（穩(wěn)定性研究期間）
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五
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穩(wěn)定性研究
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1、影響因素試驗
2、包材相容性試驗
3、加速試驗
4、長期試驗
5、穩(wěn)定性研究結(jié)果的評價
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六
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藥理毒理研究
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1、藥理毒理資料進行整理歸納總結(jié)
2、試驗委托
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七
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申報資料的撰寫、整理
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1、綜述資料
3、 藥學研究資料
3、藥理毒理研究資料
4、臨床試驗資料
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八
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申報現(xiàn)場核查
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1、將資料和電子申報表報省局，準備現(xiàn)場核查。
2、動態(tài)三批現(xiàn)場工藝核查，抽樣送檢省藥檢所復檢。
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九
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臨床研究
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1、固體口服制劑做生物等效性
2、溶液劑一般可免臨床
3、局部用制劑一般需做臨床試驗
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十
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申報生產(chǎn)
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臨床試驗完成后，整理資料，申報省局。
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仿制藥的研發(fā)具體步驟：
（一）、產(chǎn)品信息調(diào)研：
是否有合法原料提供；臨床資料、不良反應(yīng)資料及產(chǎn)品說明書等相關(guān)資料；國內(nèi)及進口制劑劑型及規(guī)格；產(chǎn)品質(zhì)量標準（原研標準、國內(nèi)首仿標準、藥典標準）；原研處方組成及工藝研究資料；藥品的穩(wěn)定性資料；專利情況；生產(chǎn)注冊情況（產(chǎn)品原研廠家、國內(nèi)生產(chǎn)申報廠家數(shù)情況）；參比制劑來源等。
（二）、前期準備：
1、參比制劑的采購
1）首選已進口或本地化生產(chǎn)的原研產(chǎn)品；
2）如果無法獲得原研產(chǎn)品，可以采用質(zhì)量優(yōu)良的在發(fā)達國家上市的藥品，如在ICH成員國上市的同品種，即美國、歐盟或日本等國的同品種仿制產(chǎn)品。如果上述國家產(chǎn)品已經(jīng)進口中國，可采用進口品。
3）如果無法獲得符合上述要求的對照品，則應(yīng)在充分考慮立題合理性的前提下，采用多家國內(nèi)上市的主流產(chǎn)品，進行深入的對比研究，所申報產(chǎn)品的質(zhì)量應(yīng)能達到其中最優(yōu)產(chǎn)品的質(zhì)量。
4）如果確實無法獲得符合要求的已上市對照品，在充分考慮立題合理性的前提下，應(yīng)按照新藥研究的技術(shù)要求進行相應(yīng)的研究。
2、原料采購
可選用幾個廠家的小樣進行對比后，采購質(zhì)量較好的（需提供原料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同及長期供貨協(xié)議等證明性文件）。
3、色譜柱及對照品采購
在對原料質(zhì)量標準、查詢到的制劑質(zhì)量標準分析的基礎(chǔ)上，擬定標準草案。向原料供應(yīng)廠家充分了解產(chǎn)品的色譜條件后，再對色譜柱及對照品進行采購。包括：色譜柱的型號，規(guī)格，生產(chǎn)廠家；對照品的種類（含異構(gòu)體）；對照品的規(guī)格；對照品的用途（UV或含測用）；對照品采購量（注明價格）。
4、輔料采購
根據(jù)國內(nèi)輔料應(yīng)用情況，對原研藥的處方組成進行合理分析后確定輔料的采購（廠里已有輔料不采購、需提供輔料廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）。
輔料選用標準：首選藥用級；無藥用級，口服制劑及局部用制劑可選用食用級。若也無食用級，考慮更換輔料。
5、包材的采購
在參比制劑購買以后，參考參比制劑的包裝材料，結(jié)合公司情況，擬定包材種類（廠里已有包材不采購、需提供包材廠家資質(zhì)、發(fā)票、檢驗報告、標準、購銷合同等證明性文件）：包材的種類（口服或注射級）；包材的規(guī)格（包裝規(guī)格）；包材藥用標準（藥典標準或是注冊標準）；采購量。此項工作可放緩。
（三）、處方工藝研究:
1、原輔料及參比制劑的檢驗：
確定原輔料的合法來源；參照藥典標準或其他相關(guān)標準對原、輔料進行檢驗；出具檢驗報告書。
對參比制劑進行全面的檢測，檢測項目應(yīng)不僅限于擬定的制劑質(zhì)量標準。如固體口服制劑應(yīng)對參比制劑進行溶出曲線的測定，對PH值敏感的藥物制劑測定5%混懸液PH值；液體制劑應(yīng)加測黏度、滲透壓及PH值等。檢驗結(jié)果匯總。
通過這一項目，可以基本了解制劑要達到的基本性能。
2、處方工藝摸索
2.1、輔料相容性試驗
（1）口服固體制劑：
通過前期的信息調(diào)研中，得知原料性質(zhì)比較穩(wěn)定，對輔料及保存條件沒有太多要求時：
若能查到原研藥的處方組成，而擬定的輔料種類與原研藥一致的情況下，可不做此試驗；若在原研藥處方的基礎(chǔ)上，增加輔料種類，只需做增加的輔料相容性試驗；若查不到處方組成，需做輔料相容性試驗。
具體做法:
選若干種輔料，將輔料與主藥按一定比例混合，取一定量，參照藥物穩(wěn)定性指導原則中影響因素的實驗方法，在高溫60度、強光、高濕（RH75%、RH92.5%）試驗。分別于0天、5天、10天取樣。重點考察性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)等，必要時，可用原料藥和輔料分別做平行對照實驗，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。
對原料性質(zhì)完全不了解，或通過信息調(diào)研，得知原料性質(zhì)不穩(wěn)定，對輔料及保存條件有特殊要求時：
即使查到原研藥的處方組成，仍建議做一輔料相容性試驗，因為原輔料生產(chǎn)廠家不同，穩(wěn)定性也不同，雜質(zhì)種類也可能有差別。在這種情況下做法可以相對簡單一些。
（2）液體制劑：液體制劑可不進行此項試驗。
2.2、處方篩選（一般采用單因素試驗的方法）
通過上述的輔料相容性試驗，對主藥的穩(wěn)定性有了基本的認識。
(1)固體口服制劑：
①先按照輔料的常規(guī)用量和常規(guī)工藝，以制劑基本性能（如口服固體制劑顆粒的可壓性、流動性及藥片的硬度、脆碎度、水分等）為指標進行初步篩選。
②選出兩到三個基本性能合格的處方樣品，進行溶出度曲線測定，與原研制劑進行比較，找出差距，調(diào)節(jié)輔料的用量，使溶出曲線達到一致。
③確認兩個或三個最佳處方工藝，分別作出小樣，和原研產(chǎn)品對比進行影響因素研究，研究項目根據(jù)輔料相容性試驗的結(jié)果來確定，基本上選用主藥敏感的因素即可！不要求全部因素都做。
④初步確定處方工藝。
（2）液體制劑：
①根據(jù)參比制劑的基本性能如黏度、口感、滲透壓、PH值等來進行輔料的用量選擇。
②對于防腐劑的用量，若可以在原研的說明書或質(zhì)量標準中查詢到用量，可直接參照原研藥的用量。若沒有文獻資料，需做一抑菌性試驗，選用最低有效量。
具體做法：首先參考該防腐劑的常規(guī)用量，然后設(shè)定三至四個濃度，可以用等比的濃度。例如X的常規(guī)用量為0.2%—1.0%，可選用0.1%、0.2%、0.4%、0.8%四個濃度來進行試驗。試驗操作和判定標準參照中國藥典附錄。
③選出一至兩個基本性能合格的處方樣品，與原研進行影響因素試驗，實驗項目可適當簡化，如只進行高溫60度這一條件即可，初步判定穩(wěn)定性。
④初步確定處方工藝。
3、初步驗證工藝
1）用擬定的處方工藝放大生產(chǎn)三批，樣品規(guī)模片劑可為1000片/批，液體制劑可為500g/批。并填寫生產(chǎn)批記錄。
2）樣品檢驗（檢驗標準為參照原研、國內(nèi)首仿或國內(nèi)主流產(chǎn)品、藥典等擬訂的本品質(zhì)量標準草案，草案應(yīng)不低于被仿標準）。產(chǎn)品合格，確定處方工藝；產(chǎn)品不合格，則重新進行處方工藝篩選。
3）在證實擬定處方工藝的可行性后，確定處方工藝。
4）檢測結(jié)果符合質(zhì)量標準，并與參比制劑一致，出具檢驗報告單。
4、中試生產(chǎn)及工藝驗證
根據(jù)公司條件及相關(guān)指導原則，擬定中試生產(chǎn)和工藝驗證同時進行。因此，要求上一階段的工作必須扎實，檢測結(jié)果必須準確無誤。
1）中試批量：
根據(jù)法規(guī)要求和公司現(xiàn)狀，擬定每批批量為：口服固體制劑投料量為10公斤左右，根據(jù)此重量來折算萬片數(shù)；液體制劑也為10公斤左右。
法規(guī)要求：中試產(chǎn)品必須在GMP車間進行生產(chǎn)；所用設(shè)備應(yīng)和將來大生產(chǎn)所用設(shè)備相同或原理及設(shè)備參數(shù)相同；批量為不少于以后大生產(chǎn)的1/10。
2）中試生產(chǎn)：
用確定的工藝在車間生產(chǎn)三批中試產(chǎn)品；填寫生產(chǎn)批記錄。
3）工藝驗證：
收集、評估整個工藝設(shè)計階段及生產(chǎn)全過程的數(shù)據(jù)資料，確立工藝能持續(xù)一致地生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品的有科學依據(jù)的證據(jù)。
資料內(nèi)容包括：工藝驗證的立項、方案、審批、報告、評價和建議、工藝驗證證書。
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