基于殼聚糖的智能可注射水凝膠（CS-SIHs）具有良好的生物相容性、可降解性及pH/溫度響應(yīng)性，是藥物遞送與組織工程的理想平臺(tái)。它能可控釋放藥物并模擬細(xì)胞外基質(zhì)，促進(jìn)細(xì)胞行為，已應(yīng)用于骨再生、傷口愈合等領(lǐng)域。當(dāng)前研究致力于提升其生物活性與機(jī)械性能。盡管臨床轉(zhuǎn)化面臨監(jiān)管與規(guī)?；魬?zhàn)，CS-SIHs仍為生物醫(yī)學(xué)工程提供了重要發(fā)展前景。
01研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介
1. 引言
在當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)工程領(lǐng)域，材料科學(xué)正朝著智能化、微創(chuàng)化和精準(zhǔn)化的方向飛速發(fā)展。其中，智能可注射水凝膠（SIHs）作為一類革命性的生物材料，因其獨(dú)特的“刺激響應(yīng)-原位凝膠化”特性，在靶向藥物遞送、組織工程支架和再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。在眾多構(gòu)建SIHs的天然及合成材料中，源于海洋生物的殼聚糖（CS）脫穎而出，成為極具前景的基材，其核心優(yōu)勢(shì)在于卓越的生物相容性、可調(diào)控的生物降解性、固有的抗菌活性以及良好的生物黏附性。將殼聚糖的上述生物學(xué)優(yōu)點(diǎn)與智能水凝膠的響應(yīng)特性相結(jié)合，便構(gòu)成了殼聚糖基智能可注射水凝膠（CS-SIHs）。這類材料不僅能作為惰性的物理支架，更能主動(dòng)感知并響應(yīng)疾病微環(huán)境的變化，從而動(dòng)態(tài)調(diào)控藥物的釋放或引導(dǎo)細(xì)胞行為。目前，CS-SIHs已被深入探索用于癌癥治療、慢性傷口愈合、軟骨/骨修復(fù)等多種場(chǎng)景。本綜述旨在系統(tǒng)闡述CS-SIHs的智能行為機(jī)制、制備方法、生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用及其面臨的臨床轉(zhuǎn)化挑戰(zhàn)，以期為該領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展提供清晰的路線圖。
Fig. 1. Multifaceted role of CS-based hydrogels in the biomedical field [11]. Copyright 2024. Reproduced with permission from Elsevier.
2. 智能行為的機(jī)制
CS-SIHs的智能行為源于其聚合物網(wǎng)絡(luò)中整合的敏感元件，使其能夠“感知”并“響應(yīng)”特定信號(hào)。最常見(jiàn)的機(jī)制包括四種類型：熱響應(yīng)機(jī)制、pH響應(yīng)機(jī)制、酶響應(yīng)機(jī)制和光響應(yīng)機(jī)制。熱響應(yīng)機(jī)制基于聚合物鏈的親水-疏水平衡隨溫度的變化。例如，一些聚合物在低于其最低臨界溶解溫度（LCST）時(shí)親水溶解，當(dāng)溫度升高至LCST以上（如達(dá)到體溫37°C）時(shí)則疏水聚集，形成物理交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，實(shí)現(xiàn)從溶液到凝膠的轉(zhuǎn)變，非常適合用于皮下注射后原位形成藥物儲(chǔ)庫(kù)。pH響應(yīng)機(jī)制依賴于聚合物鏈上可質(zhì)子化/去質(zhì)子化的基團(tuán)（如殼聚糖的氨基、聚丙烯酸的羧基）。在不同pH環(huán)境下，這些基團(tuán)的電離狀態(tài)改變，引起鏈間靜電斥力的變化，從而導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)發(fā)生溶脹或收縮。利用腫瘤組織、感染傷口或胃腸道不同區(qū)段的獨(dú)特pH環(huán)境，可以實(shí)現(xiàn)藥物的部位特異性釋放。酶響應(yīng)機(jī)制則更具生物特異性。通過(guò)在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中引入可被特定疾病相關(guān)酶（如腫瘤過(guò)度表達(dá)的基質(zhì)金屬蛋白酶）識(shí)別的多肽序列，當(dāng)酶存在時(shí)，該序列被切割，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)解體或藥物釋放，實(shí)現(xiàn)真正的病理靶向。光響應(yīng)機(jī)制為外部精準(zhǔn)操控提供了可能。通過(guò)引入偶氮苯、螺吡喃等光敏基團(tuán)，水凝膠的結(jié)構(gòu)或性能可在特定波長(zhǎng)光照下發(fā)生可逆變化。這允許醫(yī)生在任意期望的時(shí)間和空間點(diǎn)遠(yuǎn)程觸發(fā)藥物釋放或改變支架的力學(xué)性質(zhì)，實(shí)現(xiàn)了前所未有的時(shí)空控制精度。這些機(jī)制可以單獨(dú)或組合使用，以應(yīng)對(duì)復(fù)雜的生理病理環(huán)境。
Fig. 6. Stimuli-responsive swelling of hydrogels [62]. Copyright 2002. Reproduced with permission from Elsevier.
3. 智能水凝膠的類型
根據(jù)能夠響應(yīng)刺激種類的數(shù)量，智能水凝膠可分為三大類：?jiǎn)雾憫?yīng)水凝膠、雙響應(yīng)水凝膠和多響應(yīng)水凝膠。單響應(yīng)水凝膠是最基礎(chǔ)的形態(tài)，僅對(duì)一種刺激（如溫度或pH）產(chǎn)生響應(yīng)。其設(shè)計(jì)相對(duì)簡(jiǎn)單，行為可預(yù)測(cè)性強(qiáng)，適用于需求明確、環(huán)境相對(duì)穩(wěn)定的應(yīng)用，例如基于溫度響應(yīng)的局部注射給藥系統(tǒng)。聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）水凝膠是其經(jīng)典代表。雙響應(yīng)水凝膠能同時(shí)響應(yīng)兩種不同的刺激（如pH和溫度、溫度和光），從而提供了更高的調(diào)控維度和環(huán)境適應(yīng)性。例如，一種水凝膠可以設(shè)計(jì)為在體溫下凝膠化（熱響應(yīng)），但僅在遇到酸性環(huán)境（如腫瘤部位）時(shí)才大量釋放藥物（pH響應(yīng)）。這種雙重保險(xiǎn)機(jī)制能顯著提高治療的靶向性和安全性，適用于胃腸道給藥或腫瘤的局部化療等場(chǎng)景。多響應(yīng)水凝膠是技術(shù)的前沿，能夠整合三種或以上的響應(yīng)機(jī)制（如溫度、pH、氧化還原、酶等）。它們旨在模擬生命系統(tǒng)的復(fù)雜性，能夠解讀疾病微環(huán)境中交織的多種信號(hào)，并做出最適配的響應(yīng)。
Fig. 15. (I) A multi-responsive, injectable, and self-healing hydrogel crosslinked via the complexation of benzoxaborole and galactose (a), and hydrogel formation is achieved by combining PAB and PLDL solutions at pH 7.4 (b) [121]. Copyright 2019. Reproduced with permission from the American Chemical Society. (ii) Schematic representation of the injectable multifunctional hydrogel [122]. Copyright 2023. Reproduced with permission from Elsevier.
4. CS-SIHs的設(shè)計(jì)與合成
設(shè)計(jì)有效的CS-SIHs是一個(gè)多目標(biāo)優(yōu)化的過(guò)程，需兼顧機(jī)械性能（足以支撐組織再生）、降解速率（與組織生長(zhǎng)同步）、孔隙結(jié)構(gòu)（利于細(xì)胞遷移和營(yíng)養(yǎng)交換）以及生物活性（促進(jìn)細(xì)胞功能）。為實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，發(fā)展出了多種交聯(lián)策略來(lái)構(gòu)建水凝膠的三維網(wǎng)絡(luò)?；瘜W(xué)交聯(lián)使用如京尼平、戊二醛等雙功能交聯(lián)劑，在殼聚糖分子間形成牢固的共價(jià)鍵。這種方法制備的水凝膠機(jī)械強(qiáng)度高、穩(wěn)定性好、降解可控，但需注意交聯(lián)劑的潛在細(xì)胞毒性（京尼平的生物相容性優(yōu)于戊二醛）。物理交聯(lián)則依賴于非共價(jià)相互作用，如靜電相互作用（殼聚糖與三聚磷酸鈉）、氫鍵、或疏水締合。這種方法條件溫和，無(wú)需額外化學(xué)試劑，但所得凝膠的力學(xué)強(qiáng)度通常較低，且穩(wěn)定性可能受環(huán)境因素影響較大。離子交聯(lián)是物理交聯(lián)的一種特例，利用殼聚糖的氨基與多價(jià)陰離子（如三聚磷酸根）的靜電吸引快速成膠，過(guò)程簡(jiǎn)單且生物相容性極佳，常用于制備載藥微球或即時(shí)止血敷料。酶促交聯(lián)利用轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶等生物酶催化形成共價(jià)鍵，反應(yīng)條件溫和（生理pH和溫度），能很好地保持包載蛋白或細(xì)胞的活性，是一種“綠色”的制備方法。輻射交聯(lián)則利用γ射線或電子束引發(fā)聚合物自由基結(jié)合，無(wú)需任何化學(xué)交聯(lián)劑，在形成凝膠的同時(shí)還能實(shí)現(xiàn)滅菌，非常適合對(duì)純度要求高的醫(yī)用產(chǎn)品。每種方法各有優(yōu)劣，需根據(jù)最終應(yīng)用場(chǎng)景進(jìn)行選擇和優(yōu)化。
Fig. 21. (A) Chemical transformation of chitin into CS through deacetylation, followed by the crosslinking reaction between CS and GP, and (b) synthesis of CS-GP hydrogel disks [199]. Copyright 2022. Adapted from the Royal Society of Chemistry.
Fig. 23. CS-based hydrogel networks formed through various physical interactions: (a) CS networks created with ionic molecules, neutral polymers, and polyelectrolyte polymers, and (b) thermo-reversible networks of CS graft copolymers that transition into a semi-solid gel at body temperature and remain liquid below RT [193]. Copyright 2010. Reproduced with permission from Elsevier.
Fig. 26. Fabrication of the PVA-CS-PDI/TA and PVA-CS-PDI/TA/Fe (III) hydrogels, along with the potential interactions, including hydrogen bonding and metal-catechol coordination bonds [204]. Copyright 2022. Reproduced with permission from Elsevier.
5. CS-SIHs在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用
基于其獨(dú)特性能，CS-SIHs在多個(gè)生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出廣泛的應(yīng)用前景。在皮膚組織工程與傷口愈合中，CS-SIHs可作為理想的“智能敷料”。它們不僅能維持創(chuàng)面濕潤(rùn)、吸收滲出液，其固有的抗菌和止血特性還能預(yù)防感染、控制出血。通過(guò)負(fù)載生長(zhǎng)因子或抗氧化劑，更能主動(dòng)調(diào)節(jié)炎癥、促進(jìn)肉芽組織形成和再上皮化，尤其對(duì)糖尿病足潰瘍等慢性難愈傷口有顯著療效。在骨與軟骨再生領(lǐng)域，CS-SIHs可作為注射型骨填充材料或軟骨修復(fù)支架。它們能夠完美貼合不規(guī)則骨缺損，并可通過(guò)復(fù)合羥基磷灰石（HA）等無(wú)機(jī)物來(lái)增強(qiáng)骨傳導(dǎo)性。負(fù)載BMP-2或封裝間充質(zhì)干細(xì)胞后，能有效引導(dǎo)新骨生成。對(duì)于軟骨修復(fù)，CS-SIHs提供的類軟骨力學(xué)環(huán)境和緩釋的TGF-β能幫助軟骨細(xì)胞維持功能表型，促進(jìn)透明軟骨樣組織的形成。在藥物遞送系統(tǒng)方面，CS-SIHs的“智能”屬性得到充分發(fā)揮。在腫瘤治療中，pH或酶響應(yīng)的CS-SIHs可在腫瘤局部注射后，選擇性在酸性或高酶活性環(huán)境中釋放化療藥物，極大提高局部藥物濃度并減輕全身毒副作用。此外，它們也用于眼部給藥（延長(zhǎng)藥物在角膜停留時(shí)間）、基因遞送（保護(hù)并靶向輸送核酸）以及抗菌治療（持續(xù)釋放抗生素或利用自身抗菌性），成為一個(gè)高度通用化的治療平臺(tái)。
Fig. 32. Schematic representation of the HBC_m_Arg/DFO hydrogel for improved wound healing. HBC_m_Arg/DFO hydrogel releases arginine and DFO to boost vascular regeneration, while its temperature-responsive shrinkage aids wound contraction [258]. Copyright 2024. Reproduced with permission from Elsevier.
6. 臨床轉(zhuǎn)化與挑戰(zhàn)
盡管臨床前研究結(jié)果令人振奮，但CS-SIHs從實(shí)驗(yàn)室走向臨床和市場(chǎng)仍面臨一系列嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。首要問(wèn)題是材料本身的變異性。殼聚糖的來(lái)源（蝦、蟹、真菌）、提取工藝和批次不同，會(huì)導(dǎo)致其分子量、脫乙酰度分布存在差異，進(jìn)而影響水凝膠性能的重現(xiàn)性和標(biāo)準(zhǔn)化，這是監(jiān)管審批（如FDA、EMA）中的重大障礙。其次，長(zhǎng)期的生物安全性與降解產(chǎn)物的命運(yùn)需要更深入評(píng)估。殼聚糖在體內(nèi)主要被溶菌酶降解為寡糖和單糖，一般認(rèn)為安全。但在某些病理微環(huán)境（如長(zhǎng)期炎癥或腫瘤）中，高濃度降解產(chǎn)物是否會(huì)引發(fā)意外的免疫反應(yīng)或干擾代謝，仍需系統(tǒng)研究。規(guī)?；a(chǎn)是另一個(gè)瓶頸。實(shí)驗(yàn)室的精密合成方法往往難以直接放大，需要開(kāi)發(fā)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）的、穩(wěn)定且成本可控的工業(yè)級(jí)生產(chǎn)工藝。最后，臨床證據(jù)鏈尚不完整。截至2025年，盡管有大量成功的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，但高級(jí)別的、針對(duì)CS-SIHs的人體臨床試驗(yàn)仍然稀少。推動(dòng)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床I/II期試驗(yàn)，獲取關(guān)于其安全性、有效性和藥代動(dòng)力學(xué)的直接人體數(shù)據(jù)，是證明其臨床價(jià)值并最終獲批上市的必經(jīng)之路。這些挑戰(zhàn)需要材料科學(xué)家、工程師、臨床醫(yī)生和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的緊密協(xié)作來(lái)共同克服。
7. 結(jié)論與未來(lái)展望
綜上所述，殼聚糖基智能可注射水凝膠（CS-SIHs）代表了生物材料科學(xué)向功能化、智能化和個(gè)性化邁進(jìn)的一個(gè)重要方向。它們巧妙地將天然聚合物的生物友好性與先進(jìn)材料的可控響應(yīng)性融為一體，為微創(chuàng)治療、再生醫(yī)學(xué)和精準(zhǔn)藥物遞送提供了極具吸引力的解決方案。從促進(jìn)慢性傷口愈合到靶向攻擊腫瘤，從修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨到再生顱頜面骨，CS-SIHs的應(yīng)用探索已遍及生物醫(yī)學(xué)的諸多前沿領(lǐng)域。
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
