偏差處理是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求之一，近年來在藥品GMP符合性檢查中，發(fā)現(xiàn)部分藥品生產(chǎn)企業(yè)對偏差管理存在一些共性問題，例如偏差調(diào)查原因分析不深入、不全面，糾正預(yù)防措施不到位，可能導(dǎo)致重復(fù)偏差，存在潛在風(fēng)險。本期“錯題本”聚焦偏差管理的典型缺陷，通過分析法規(guī)要求和提出整改建議，幫助企業(yè)持續(xù)提升質(zhì)量管理水平。
錯題1
在偏差調(diào)查確定原因為“人為差錯”后，偏差調(diào)查即告終止，未能進(jìn)一步深入排查潛在的流程錯誤、程序缺陷或設(shè)計不當(dāng)?shù)认到y(tǒng)性原因。
問題舉例：
（1）使用同一抹布清潔不同潔凈級別表面，調(diào)查原因為員工混淆了不同級別清潔工具，但相關(guān)程序文件未規(guī)定工具清潔防混淆措施；（2）操作人員在人機(jī)交互界面中輸錯工藝參數(shù)、誤操作導(dǎo)致設(shè)備暫停，調(diào)查原因為員工操作失誤，但設(shè)備觸摸屏缺乏防誤觸機(jī)制；（3）蟲害控制失效，調(diào)查原因為保潔人員未及時放置誘餌站/誘捕器，但蟲害控制相關(guān)操作規(guī)程缺乏誘餌站/誘捕器維護(hù)要求。
風(fēng)險分析：
上述偏差處理的風(fēng)險點在于，將偏差原因簡單歸咎于個人操作失誤，忽視了質(zhì)量管理體系層面可能存在的深層次原因。人為差錯往往是表象，操作規(guī)程（SOP）不清晰、流程設(shè)計不合理、設(shè)備或系統(tǒng)人機(jī)界面不友好、工作環(huán)境或疲勞因素等問題才是系統(tǒng)性原因。若僅停留在“人為差錯”的結(jié)論，而不追溯至體系根源，則無法采取有效的糾正與預(yù)防措施（CAPA）。治標(biāo)不治本，同類問題可能在其他人員或其他環(huán)節(jié)再次出現(xiàn)，導(dǎo)致同類偏差重復(fù)發(fā)生，無法實現(xiàn)質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)，并可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來潛在風(fēng)險。
法規(guī)要求：
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百五十條規(guī)定：任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)當(dāng)有記錄，并立即報告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)當(dāng)有清楚的說明，重大偏差應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門會同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報告。偏差調(diào)查報告應(yīng)當(dāng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。
企業(yè)還應(yīng)當(dāng)采取預(yù)防措施有效防止類似偏差的再次發(fā)生。
改進(jìn)建議：
（1）深化調(diào)查原則：在偏差調(diào)查中，當(dāng)初步判斷涉及人員操作時，調(diào)查不應(yīng)止于“人為差錯”。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)，遵循“5Why分析法”等根本原因分析方法，持續(xù)追問“為什么該差錯會發(fā)生”，直至追溯到程序、培訓(xùn)、設(shè)計、管理或系統(tǒng)等層面可能存在的缺陷。
（2）完善調(diào)查程序：修訂偏差管理相關(guān)操作規(guī)程，明確要求偏差調(diào)查需系統(tǒng)性地評估以下方面——人員因素、程序與流程因素、系統(tǒng)與設(shè)備因素、管理與監(jiān)督因素等。
（3）強(qiáng)化CAPA針對性：根據(jù)深入的根本原因分析結(jié)果，制定糾正與預(yù)防措施。措施應(yīng)不僅限于對當(dāng)事人員的再培訓(xùn)或處理，還應(yīng)包括修訂優(yōu)化程序文件、改進(jìn)流程設(shè)計、完善系統(tǒng)功能、加強(qiáng)日常監(jiān)督等體系層面的改進(jìn)，確保措施有效性。
（4） 加強(qiáng)培訓(xùn)與考核：對質(zhì)量管理人員、生產(chǎn)部門負(fù)責(zé)人及相關(guān)人員進(jìn)行偏差調(diào)查與根本原因分析方法的專項培訓(xùn)，并通過案例演練等方式提升其調(diào)查分析能力。
錯題2
產(chǎn)品質(zhì)量回顧中的與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)偏差的糾正措施中，多種措施均為人員培訓(xùn)，未對相關(guān)措施有效性進(jìn)行分析評價。
問題舉例：
在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中顯示發(fā)生多次操作人員“忘記”或“漏填”批記錄中的某些數(shù)據(jù)項，原因調(diào)查認(rèn)為是“記錄疏忽”，措施僅為對人員進(jìn)行培訓(xùn)；在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中顯示多次發(fā)生操作人員誤觸生產(chǎn)設(shè)備人機(jī)交互界面，導(dǎo)致設(shè)備未按預(yù)期運行，原因調(diào)查認(rèn)為是“操作失誤”，措施僅為對人員進(jìn)行培訓(xùn)。
分析：
在產(chǎn)品質(zhì)量回顧中，將“人員培訓(xùn)”作為糾正措施的主要選項，未對其執(zhí)行情況和有效性進(jìn)行深入分析與評價，反映出企業(yè)在偏差管理和質(zhì)量體系持續(xù)改進(jìn)環(huán)節(jié)存在缺陷。這種做法本質(zhì)上是一種形式化的糾正，而非根本性的糾正與預(yù)防措施（CAPA）。未能觸及偏差發(fā)生的根本原因，削弱質(zhì)量體系的科學(xué)性與有效性，導(dǎo)致質(zhì)量體系在相同或類似問題上循環(huán)失效，無法實現(xiàn)閉環(huán)管理和持續(xù)提升。這些偏差可能累積并最終影響產(chǎn)品質(zhì)量。
法規(guī)要求：
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第二百五十二條：企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)，對投訴、召回、偏差、自檢或外部檢查結(jié)果、工藝性能和質(zhì)量監(jiān)測趨勢等進(jìn)行調(diào)查并采取糾正和預(yù)防措施。調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)。糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)能夠增進(jìn)對產(chǎn)品和工藝的理解，改進(jìn)產(chǎn)品和工藝。
第二百五十三條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立實施糾正和預(yù)防措施的操作規(guī)程，內(nèi)容至少包括：……（三）確定所需采取的糾正和預(yù)防措施，防止問題的再次發(fā)生；（四）評估糾正和預(yù)防措施的合理性、有效性和充分性；
改進(jìn)建議：
（1）強(qiáng)化原因調(diào)查：偏差調(diào)查的深度和形式應(yīng)當(dāng)與風(fēng)險的級別相適應(yīng)，運用科學(xué)的方法（如5Why分析法、魚骨圖、失效模式與影響分析等）開展調(diào)查，區(qū)分直接原因、間接原因和根本原因等。
（2）建立可靠的糾正措施：糾正措施應(yīng)根據(jù)根本原因制定，可包括但不限于——修訂或優(yōu)化工藝規(guī)程/參數(shù)、改進(jìn)設(shè)備或增加防錯裝置、完善預(yù)防性維護(hù)計劃、更新清潔驗證方案、加強(qiáng)中間控制（IPC）、重新進(jìn)行工藝驗證或設(shè)備確認(rèn)等。人員培訓(xùn)僅是當(dāng)根本原因確屬知識或技能不足時的配套措施之一。
（3）評估糾正措施的合理性、有效性和充分性：糾正措施應(yīng)設(shè)定明確的有效性評價標(biāo)準(zhǔn)、時限和責(zé)任人。在措施實施后，通過收集后續(xù)生產(chǎn)批次的數(shù)據(jù)、監(jiān)控相關(guān)質(zhì)量指標(biāo)的趨勢、進(jìn)行專項審計或再驗證等方式，客觀評估措施是否真正消除了根本原因并防止了問題復(fù)發(fā)。評估結(jié)果應(yīng)在后續(xù)的質(zhì)量回顧中明確呈現(xiàn)。
（4）與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果應(yīng)在產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧報告進(jìn)行回顧分析：產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧報告不應(yīng)僅僅是數(shù)據(jù)的羅列，而應(yīng)重點分析本年度所采取CAPA的執(zhí)行閉環(huán)情況。對于反復(fù)出現(xiàn)的問題或措施效果不佳的情況，進(jìn)行升級處理，啟動更高級別的調(diào)查和評審，以驅(qū)動質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)。
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