截至目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局共發(fā)布99批《化學(xué)仿制藥參比制劑目錄》及三批《調(diào)出參比制劑目錄品種清單》，其中調(diào)出參比制劑目錄共8條記錄，涉及6個(gè)藥品，分別為鹽酸氨溴索吸入溶液、注射用奧沙利鉑、注射用奧扎格雷鈉、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液和藥用炭膠囊（參見(jiàn)“藥用炭膠囊調(diào)出參比制劑，藥用炭片審議未通過(guò)，藥用炭顆粒還能保住嗎？”）。2025年10月13日，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《對(duì)十四屆全國(guó)人大三次會(huì)議第2926號(hào)建議的答復(fù)》（國(guó)藥監(jiān)建〔2025〕44號(hào)），其中提到“參比制劑目錄的遴選遵循科學(xué)性原則，優(yōu)先選擇安全有效、質(zhì)量可控且臨床認(rèn)可的藥品作為仿制研發(fā)的參照標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)前參比制劑目錄已實(shí)施動(dòng)態(tài)調(diào)整機(jī)制，國(guó)家藥監(jiān)局根據(jù)《化學(xué)仿制藥參比制劑調(diào)整程序》，結(jié)合藥品臨床價(jià)值、專(zhuān)利狀態(tài)、企業(yè)申報(bào)資料等綜合評(píng)估納入品種?，F(xiàn)行《藥品管理法》規(guī)定，藥品上市需持續(xù)符合安全、有效和質(zhì)量可控要求。對(duì)于已不滿(mǎn)足參比制劑遴選條件（如撤市、技術(shù)落后等）的品種，國(guó)家藥監(jiān)局可依據(jù)《化學(xué)仿制藥參比制劑調(diào)整程序》，經(jīng)專(zhuān)家審議后將其調(diào)出目錄。”本文結(jié)合藥用炭膠囊調(diào)出參比制劑目錄情況，詳細(xì)闡述多潘立酮干混懸劑參比制劑情況。
根據(jù)日本IF文件，多潘立酮最早由楊森制藥公司開(kāi)發(fā)，于1978年3月在比利時(shí)批準(zhǔn)上市，用于由胃排空延緩、胃食道反流、食道炎引起的消化不良癥，商品名為“Motilium”，目前已在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)獲批上市，上市的規(guī)格有5mg、10mg。協(xié)和キリン株式會(huì)社于1977年從楊森引進(jìn)多潘立酮，開(kāi)展了充分的安全有效性試驗(yàn)，先后開(kāi)發(fā)了多潘立酮片（規(guī)格：5mg、10mg，獲批日期：1982年6月15日）、多潘立酮栓劑（規(guī)格：10mg、30mg，獲批日期：1985年10月15日）、多潘立酮干混懸劑（規(guī)格：10mg/g，獲批日期：1987 年2 月4 日，后改為ナウゼリンドライシロップ1%の販売名獲批日期：2007年8月31日）、多潘立酮口崩片（規(guī)格：5mg、10mg，獲批日期：2011年7月15日）。根據(jù)日本厚生省價(jià)格目錄，協(xié)和キリン株式會(huì)社持有的多潘立酮片、多潘立酮栓、多潘立酮干混懸劑、多潘立酮口崩片被標(biāo)記為“先発品”。
關(guān)于安全有效性數(shù)據(jù)，協(xié)和キリン株式會(huì)社多潘立酮IF文件和藥品說(shuō)明書(shū)中有詳細(xì)的闡述，主要內(nèi)容為多潘立酮干混懸劑是在多潘立酮片基礎(chǔ)上進(jìn)行改良的劑型，臨床試驗(yàn)方面開(kāi)展了雙盲對(duì)照試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)等，本文不再詳細(xì)贅述。
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局于2022年4月24日發(fā)布的《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄（第五十三批）的通告》（2022年第23號(hào)）公布了多潘立酮干混懸劑參比制劑（序號(hào)：53-39）。
首先，對(duì)比分析未進(jìn)口原研藥品多潘立酮干混懸劑規(guī)格、適應(yīng)癥、用法用量與國(guó)內(nèi)已獲批上市藥品情況。
由上表可知，協(xié)和キリン株式會(huì)社持有的多潘立酮干混懸劑，與國(guó)內(nèi)已獲批多潘立酮相關(guān)制劑，尤其是多潘立酮混懸液，其規(guī)格、適應(yīng)癥與用法用量存在差異。未進(jìn)口原研藥品多潘立酮干混懸劑僅適用于兒童人群，其用法用量相較于國(guó)內(nèi)已獲批多潘立酮藥品，劑量更大一些，適用兒童人群更廣一些，例如還可用于1歲以下的嬰幼兒等。
其次，分析總結(jié)多潘立酮相關(guān)制劑的安全性風(fēng)險(xiǎn)報(bào)道。
多潘立酮相關(guān)制劑上市以來(lái)，關(guān)于其安全性警戒的相關(guān)報(bào)道持續(xù)不斷，本文著重闡述與兒童用藥相關(guān)的內(nèi)容。
根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局于2022年4月16日發(fā)布的《藥物警戒快訊第2期（總第202期）》，英國(guó)警示多潘立酮治療惡心和嘔吐不再用于12歲以下兒童。英國(guó)藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）1月發(fā)布信息稱(chēng)，多潘立酮不再獲準(zhǔn)用于年齡小于12歲或體重不足35 kg的兒童。一項(xiàng)針對(duì)12歲以下兒童急性胃腸炎的安慰劑對(duì)照研究的結(jié)果顯示，與安慰劑相比，在緩解惡心和嘔吐方面多潘立酮的療效沒(méi)有任何差異。多潘立酮是一種具有止吐作用的多巴胺拮抗劑。在持續(xù)報(bào)告心臟副作用后，2014年歐洲對(duì)多潘立酮的安全性審查進(jìn)行了新的評(píng)估，證實(shí)了與多潘立酮相關(guān)的嚴(yán)重心臟藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，包括QTc間期延長(zhǎng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速、嚴(yán)重室性心律失常和心源性猝死。當(dāng)時(shí)，支持兒科用藥緩解惡心和嘔吐癥狀的數(shù)據(jù)有限，歐盟要求進(jìn)行研究提供更多數(shù)據(jù)以支持療效。一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照平行組的前瞻性研究，評(píng)估了多潘立酮治療292例6個(gè)月至12歲(中位年齡7歲)的急性胃腸炎患兒的安全性和有效性。除口服補(bǔ)液治療(ORT)外，患者還被隨機(jī)分配接受0.25 mg/kg 多潘立酮口服混懸液(每天最多30mg多潘立酮)或安慰劑，每天3次，最多7天。該研究未顯示多潘立酮混懸液聯(lián)合ORT首次給藥治療后48小時(shí)內(nèi)在減少?lài)I吐發(fā)作方面比安慰劑聯(lián)合ORT更有效。該研究也未發(fā)現(xiàn)任何新的安全性問(wèn)題。歐洲的一項(xiàng)審查對(duì)這一新證據(jù)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果表明，多潘立酮在該人群中的療效不如之前認(rèn)為的那樣有效。因此，英國(guó)已更新了多潘立酮的產(chǎn)品信息，刪除了12歲以下兒童的適應(yīng)癥。給醫(yī)務(wù)人員的建議：適應(yīng)癥的改變：* 目前，多潘立酮僅被授權(quán)用于緩解成人和≥12歲且體重≥35 kg的青少年的惡心和嘔吐癥狀（24小時(shí)內(nèi)推薦的最大劑量為30 mg（給藥間隔：10 mg每日最多3次））；* 對(duì)于需要緩解惡心和嘔吐癥狀的12歲以下兒童，考慮使用多潘立酮替代治療。* 應(yīng)以最低有效劑量使用多潘立酮，給藥時(shí)間盡可能短，最長(zhǎng)治療持續(xù)時(shí)間通常不應(yīng)超過(guò)1周。
2014年4月，歐洲藥品管理局藥物（EMA）警戒風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估委員會(huì)（PRAC）完成了對(duì)含多潘立酮藥物的一項(xiàng)評(píng)估工作，建議在全歐盟（EU）范圍內(nèi)變更其使用適應(yīng)癥，主要包括限制這些藥物僅用于緩解惡心和嘔吐癥狀，取消了治療脹氣、不適和燒心等癥狀的適應(yīng)癥。并認(rèn)為減少推薦劑量和降低使用療程是多潘立酮風(fēng)險(xiǎn)最小化的關(guān)鍵措施。
2007年，加拿大報(bào)道與多潘立酮相關(guān)的心律失常。資料顯示，自1985年1月1日至2006年8月15日，加拿大衛(wèi)生部共收到國(guó)內(nèi)9例與多潘立酮相關(guān)的心律失常報(bào)告。2012年3月，加拿大衛(wèi)生部再次警告馬來(lái)酸多潘立酮與嚴(yán)重室性心律失常和心源性猝死風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這份報(bào)告指出，研究發(fā)現(xiàn)每日用藥劑量超過(guò)30mg的患者和年齡大于60歲的患者，口服多潘立酮發(fā)生心源性猝死的危險(xiǎn)性較高。
由以上相關(guān)藥監(jiān)官方報(bào)道，多潘立酮用于兒童，有效性存在一定質(zhì)疑，安全性也存在隱患或擔(dān)憂(yōu)。
再次，分析國(guó)內(nèi)注冊(cè)申報(bào)情況。
上表總結(jié)了自2016年以來(lái)關(guān)于多潘立酮相關(guān)申請(qǐng)，主要是片劑的一致性評(píng)價(jià)和補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，多潘立酮片的適應(yīng)人群僅涉及成人。值得關(guān)注的是浙江亞太藥業(yè)股份有限公司申請(qǐng)的多潘立酮干混懸劑上市許可申請(qǐng)未獲批準(zhǔn)。經(jīng)查詢(xún)CDE臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)，該企業(yè)開(kāi)展了多潘立酮干混懸劑人體生物等效性試驗(yàn)，試驗(yàn)?zāi)康臑樵诳崭购筒秃髢煞N狀態(tài)下的中國(guó)健康受試者中，以協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社生產(chǎn)的多潘立酮干混懸劑（商品名：NAUZELIN）為參比制劑，研究單劑量口服浙江亞太藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)的多潘立酮干混懸劑后該藥的體內(nèi)經(jīng)時(shí)過(guò)程，計(jì)算其藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，比較兩種制劑的人體相對(duì)生物利用度以評(píng)價(jià)兩者的生物等效性。分析其未獲批準(zhǔn)的可能原因：1.本品參比制劑的規(guī)格、適應(yīng)癥和用法用量與國(guó)內(nèi)已獲批準(zhǔn)存在差異：參比制劑適應(yīng)癥僅涉及兒童人群，且其用法用量相較于國(guó)內(nèi)已獲批多潘立酮藥品，劑量較大，適用兒童人群更廣，無(wú)法橋接國(guó)內(nèi)藥品上市基礎(chǔ)及臨床療效，從而豁免驗(yàn)證性臨床；2.本品參比制劑雖然在上市前有一定的安全有效性數(shù)據(jù)，但隨著各國(guó)臨床用藥實(shí)踐及不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等更加充分，本品在兒童人群中存在安全性隱患。
綜上所述，多潘立酮干混懸劑參比制劑是不是已不再適合作為參比制劑？或者說(shuō)仿制藥多潘立酮干混懸劑已無(wú)合適的注冊(cè)申報(bào)路徑？除非1.通過(guò)大臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)推翻境外關(guān)于多潘立酮不適合用于兒童人群的報(bào)道，充分證明其用于兒童的安全有效性？2.日本上市的多潘立酮干混懸劑原研藥品適應(yīng)癥和用法用量中增加成人適用人群，這樣仿制藥可以通過(guò)BE試驗(yàn)僅申報(bào)其成人適應(yīng)癥及用法用量進(jìn)行上市許可申請(qǐng)，但干混懸劑對(duì)于成人又有何優(yōu)勢(shì)呢？
參考文獻(xiàn)：
1. 《調(diào)出參比制劑目錄品種清單》
2. 《對(duì)十四屆全國(guó)人大三次會(huì)議第2926號(hào)建議的答復(fù)》（國(guó)藥監(jiān)建〔2025〕44號(hào)）
3. 多潘立酮干混懸劑原研藥品IF文件
4. 多潘立酮干混懸劑原研藥品說(shuō)明書(shū)
5. 多潘立酮分散片藥品說(shuō)明書(shū)
6. 多潘立酮膠囊藥品說(shuō)明書(shū)
7. 多潘立酮片藥品說(shuō)明書(shū)
8. 多潘立酮口崩片藥品說(shuō)明書(shū)
9. 多潘立酮混懸液藥品說(shuō)明書(shū)
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