吹灌封技術(shù)是一種高度自動(dòng)化的無菌制劑生產(chǎn)工藝，通過集成吹塑、灌裝和密封工藝，顯著降低污染風(fēng)險(xiǎn)。該文介紹吹灌封設(shè)備的核心技術(shù)特點(diǎn)及其在無菌生產(chǎn)中的優(yōu)勢(shì)，對(duì)比分析國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)吹灌封技術(shù)的法規(guī)要求，結(jié)合制藥行業(yè)發(fā)展趨勢(shì)，展望吹灌封技術(shù)在智能化生產(chǎn)、高阻隔材料應(yīng)用等方向的發(fā)展前景，并挖掘其在個(gè)性化醫(yī)療和特殊制劑生產(chǎn)中的潛在價(jià)值。
吹灌封( blow-fill-seal，BFS) 技術(shù)是指通過一體化設(shè)備將塑料粒料加熱擠出，在同一設(shè)備內(nèi)完成藥品包裝容器的吹塑成型、藥液灌裝及容器封口，且能提供無菌保障的自動(dòng)化生產(chǎn)技術(shù)［1-3］。BFS 技術(shù)最早源于1963 年歐洲的一項(xiàng)專利申請(qǐng)，全球第一臺(tái) BFS 機(jī)器于1964 年推出。20 世紀(jì) 70 年代初，制藥行業(yè)開始使用BFS 技術(shù)進(jìn)行生產(chǎn)，并在 20 世紀(jì) 80 年代末得到廣泛應(yīng)用，尤其是在制藥和醫(yī)療產(chǎn)品包裝領(lǐng)域［4-5］。我國BFS 技術(shù)的發(fā)展則較為波折，20 世紀(jì) 80 年代我國嘗試引入 BFS 技術(shù)用于生產(chǎn)滴眼劑，但由于缺乏專業(yè)指導(dǎo)和監(jiān)管，推廣使用效果并不理想。進(jìn)入 2000 年，隨著理念和法規(guī)的不斷完善，BFS 技術(shù)的應(yīng)用在我國得到復(fù)蘇和成長(zhǎng)［6］。
目前，BFS 技術(shù)主要應(yīng)用于無菌液體制劑生產(chǎn)，可滿足 0.1～1 500 mL 容量產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)需求［7］，包括注射劑、滴眼劑、吸入制劑、沖洗劑等。BFS 技術(shù)生產(chǎn)的包裝系統(tǒng)主要有內(nèi)封式聚丙烯輸液袋、塑料安瓿等，所用塑料材質(zhì)分為聚丙烯和聚乙烯。此外，BFS 技術(shù)還可以實(shí)現(xiàn)高度自動(dòng)化和連續(xù)化生產(chǎn)，提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量。本文從技術(shù)特點(diǎn)、國內(nèi)外監(jiān)管現(xiàn)狀及未來發(fā)展等 3 個(gè)方面系統(tǒng)總結(jié)和分析，旨在推動(dòng) BFS 技術(shù)在國內(nèi)制藥行業(yè)的應(yīng)用和發(fā)展。
Part.01BFS 設(shè)備及技術(shù)特點(diǎn)
吹灌封技術(shù)中容器成型、藥液灌裝、容器封口在同一設(shè)備上完成。從微生物學(xué)角度來說，容器從成型到封口，極少暴露在開放環(huán)境中，從而起到無菌保障效果［8］。
BFS 主要工藝流程分為 5 步［9］，具體如下: ①擠出。塑料粒料經(jīng)加熱擠出，生成管坯，進(jìn)入打開的吹塑模具; ②成型。主模具合攏，同時(shí)將容器底部密封，使用無菌壓縮空氣和( 或) 真空系統(tǒng)將管坯制成容器; ③灌裝。經(jīng)計(jì)量單元精確計(jì)量的藥品，通過特制的芯軸單元被灌入容器; ④封口。完成藥品灌裝后，頭模合攏，完成封口; ⑤模具打開。模具打開后，容器被輸送出設(shè)備，設(shè)備開始進(jìn)行下一個(gè)生產(chǎn)周期。通過傳輸系統(tǒng)，容器被送至下一工序。
吹灌封設(shè)備所用模具可分為往復(fù)式和旋轉(zhuǎn)式 2 類。往復(fù)式模具通過水平或垂直方向的往復(fù)運(yùn)動(dòng)，實(shí)現(xiàn)吹瓶、灌裝和封口的一體化操作。旋轉(zhuǎn)式模具通過圓周運(yùn)動(dòng)實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn)，模具在旋轉(zhuǎn)過程中依次完成吹瓶、灌裝和封口工序。往復(fù)式模具生產(chǎn)速度相對(duì)于旋轉(zhuǎn)式模具較慢，適合小批量生產(chǎn)，但該模具換模時(shí)間短，適合生產(chǎn)多種不同規(guī)格的產(chǎn)品。旋轉(zhuǎn)式模具通常配備多個(gè)工位，可同時(shí)進(jìn)行吹灌封操作，生產(chǎn)效率顯著高于往復(fù)式模具，適用于大批量、高速度的生產(chǎn)需求，但旋轉(zhuǎn)式模具初始投資較大，占地面積較大、換模時(shí)間較長(zhǎng)。
筆者通過調(diào)研獲知，目前生產(chǎn)滴眼劑瓶( 包括單劑量和多劑量) 的設(shè)備可選用往復(fù)式或旋轉(zhuǎn)式模具，通常采用無菌灌裝，屬于非最終滅菌方式。生產(chǎn)內(nèi)封式聚丙烯輸液袋( 大容量注射劑) 通常選用往復(fù)式模具，采用最終滅菌方式。此外，內(nèi)封式聚丙烯輸液袋需配合組合蓋使用。
BFS 技術(shù)從源頭入手，通過封閉且自動(dòng)化工藝，最大限度地減少人工干預(yù)，降低微生物、粒子污染的可能，提升了產(chǎn)品質(zhì)量，主要表現(xiàn)為不溶性微粒控制效果更佳，尤其是對(duì)小粒徑不溶性微粒的控制，較同類產(chǎn)品具有明顯優(yōu)勢(shì)［10-11］。
Part.02國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)
BFS 技術(shù)起源于歐美發(fā)達(dá)國家，因此國外對(duì)于該項(xiàng)技術(shù)的關(guān)注和認(rèn)知水平高于國內(nèi)。自 2010 年起，我國逐步完善了相關(guān)法規(guī)和指南。
1歐洲
歐洲是 BFS 技術(shù)的發(fā)源地，早在2005年，歐盟發(fā)布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管 理規(guī)范》( goodmanufacturing practice，GMP ) 中就收錄了BFS技術(shù)［12］。2009 年實(shí)施的《第四卷人用和獸用藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄 1》無菌藥品制造的第 26 條和第 27條規(guī)定，用于無菌生產(chǎn)的吹灌封設(shè)備自身應(yīng)裝有 A 級(jí)空氣風(fēng)淋裝置，在操作人員著裝符合 A/B 級(jí)潔凈區(qū)要求的條件下，該設(shè)備可安裝在潔凈度至少為 C 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境中。在靜態(tài)條件下，此環(huán)境的懸浮粒子和微生物均應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)態(tài)條件下，此環(huán)境的微生物應(yīng)當(dāng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。用于生產(chǎn)最終滅菌產(chǎn)品的吹灌封設(shè)備至少應(yīng)當(dāng)安裝在 D 級(jí)潔凈區(qū)環(huán)境。因吹灌封技術(shù)的特殊性，應(yīng)當(dāng)特別注意設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、在線清潔和在線滅菌的驗(yàn)證及結(jié)果的重現(xiàn)性、設(shè)備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓(xùn)和著裝，以及設(shè)備關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的操作，包括灌裝開始前設(shè)備的無菌裝配。
歐盟 GMP 近幾年多次修訂 BFS 技術(shù)相關(guān)內(nèi)容，2020 年版一共有 8 條規(guī)定，直至 2022 年，BFS 的要求已增加至 16 條，篇幅約是 2020 年版的 2.5 倍。在2022 年版歐盟 GMP 中，新增的部分主要包括: ①BFS設(shè)備運(yùn)行過程中聚合物擠出和切割會(huì)產(chǎn)生微粒，而BFS 設(shè)備關(guān)鍵灌裝區(qū)通常尺寸受限，一般不會(huì)進(jìn)行動(dòng)態(tài)粒子監(jiān)測(cè)，因此，應(yīng)提供數(shù)據(jù)證明設(shè)備的設(shè)計(jì)可確保灌裝過程環(huán)境的關(guān)鍵區(qū)域在操作中滿足 A 級(jí)條件; ②BFS 設(shè)備確認(rèn)過程中識(shí)別出來的控制措施應(yīng)與工廠的污染控制策略( contamination control strategy，CCS) 一致; ③BFS 的關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)在設(shè)備確認(rèn)期間確定; ④在生產(chǎn)過程中應(yīng)采用適當(dāng)?shù)某绦騺眚?yàn)證、監(jiān)控和記錄BFS 關(guān)鍵工藝參數(shù)和設(shè)備操作; ⑤操作程序應(yīng)描述如何檢測(cè)和糾正吹氣、成型和密封問題。被判定為不合格的包裝或密封問題應(yīng)記錄和調(diào)查; ⑥如果 BFS 工藝包括向成型容器添加組件，這些組件應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜ノ厶幚恚⒉捎们鍧?、受控的過程添加到工藝中; ⑦應(yīng)根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)制定適當(dāng)?shù)木S護(hù)程序，包括對(duì)單元密封、完整性和無菌性至關(guān)重要的物品的維護(hù)和檢查計(jì)劃［13］。
BFS 技術(shù)的工藝特點(diǎn)為提供無菌保障，因此如何確保生產(chǎn)工藝中關(guān)鍵工藝區(qū)域的潔凈環(huán)境是監(jiān)管部門需要重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。根據(jù)歐盟 GMP 多次修訂內(nèi)容來看，監(jiān)管部門對(duì) BFS 技術(shù)的要求呈現(xiàn)出從整體到局部，從宏觀到細(xì)節(jié)的轉(zhuǎn)變，例如 2022 年版歐盟 GMP 對(duì)無法進(jìn)行動(dòng)態(tài)粒子監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵灌裝區(qū)域提出新的要求，企業(yè)需提供數(shù)據(jù)來證明設(shè)備設(shè)計(jì)可滿足潔凈要求。
此外，歐洲與 BFS 無菌灌裝工藝相配套的指導(dǎo)性技術(shù)文件相對(duì)較多，如《EMEA 直接接觸塑料包裝材料指導(dǎo)原則》《溶液劑型產(chǎn)品滅菌方法選擇的決策樹》《藥品生產(chǎn)中計(jì)算機(jī)處理系統(tǒng)的驗(yàn)證指南》等。由此可以看出，BFS 技術(shù)在歐洲發(fā)展較為成熟，歐盟藥品管理部門對(duì) BFS 技術(shù)擁有較為系統(tǒng)的法規(guī)和技術(shù)要求。
2美國
美國是無菌藥品制造和消費(fèi)大國，也是BFS 技術(shù)應(yīng)用較為規(guī)范的國家。美國食品藥品管理局( Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 、《美國藥 典》( United States Pharmacopeia，USP) 及相關(guān)技術(shù)報(bào)告等都對(duì) BFS 技術(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)闡述。FDA 無菌藥品行業(yè)指南附錄 2 吹灌封技術(shù)中詳細(xì)闡述了設(shè)備設(shè)計(jì)和空氣質(zhì)量、驗(yàn)證/確認(rèn)、批生產(chǎn)的監(jiān)測(cè)和控制三方面內(nèi)容，其中設(shè)備設(shè)計(jì)的環(huán)境要求與歐盟 GMP 表述類似［14］。USP〈1116〉潔凈室和其他受控環(huán)境的微生物學(xué)評(píng)價(jià)中也提到 BFS 技術(shù)，從微生物角度來說，該技術(shù)從容器成型到封口的過程不間斷工作，使得藥品極少暴露在環(huán)境中，從而獲得無菌效果，認(rèn)為該技術(shù)生產(chǎn)的藥品污染率可低至 0．001%［15］。美國注射劑協(xié)會(huì)( Parenteral Drug Association，PDA) 發(fā)布的第 77 號(hào)技術(shù)報(bào)告《運(yùn)用吹-灌-封技術(shù)制造無菌藥品》多角度、全方位地對(duì) BFS技術(shù)進(jìn)行描述和指導(dǎo)，為用于制造無菌藥品的 BFS 技術(shù)提供專業(yè)的建議，以期幫助使用該技術(shù)的企業(yè)從BFS 操作的角度解釋國際標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)管指導(dǎo)［16］。
3中國
我國 2010 年版 GMP 在附錄 1 無菌藥品中首次收載了 BFS 技術(shù)［3］。規(guī)范第五章 BFS 技術(shù)的第十七條主要針對(duì) BFS 設(shè)備所處潔凈區(qū)等級(jí)及環(huán)境要求進(jìn)行控制，第十八條強(qiáng)調(diào)應(yīng)當(dāng)特別注意 BFS 設(shè)備的設(shè)計(jì)和確認(rèn)、工藝驗(yàn)證、人員培訓(xùn)以及關(guān)鍵區(qū)域的操作。2025年 3 月，國家藥監(jiān)局發(fā)布 GMP 無菌藥品附錄( 征求意見稿)［17］，征求意見稿中 BFS 技術(shù)相關(guān)內(nèi)容大幅度增加，與歐盟 2022 年版 GMP 關(guān)注點(diǎn)基本一致。
2012 年，國家工業(yè)和信息化部《醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃》中明確提出: “鼓勵(lì)有助于提高生產(chǎn)質(zhì)量水平的先進(jìn)設(shè)備的應(yīng)用，在注射劑領(lǐng)域，鼓勵(lì)引進(jìn)、使用、消化吸收‘吹瓶—灌封—封口’三位一體技術(shù)”。隨著國家政策的提出，2017 年中國醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì)推出《吹灌封一體化( BFS) 輸液技術(shù)指南》［1］，該指南主要關(guān)注 BFS 技術(shù)生產(chǎn)的輸液產(chǎn)品，從 BFS 技術(shù)特點(diǎn)、BFS輸液生產(chǎn)工藝流程及驗(yàn)證、所用粒料及組件、BFS 輸液質(zhì)量特點(diǎn) 4 個(gè)方面對(duì) BFS 技術(shù)生產(chǎn)的輸液產(chǎn)品各環(huán)節(jié)進(jìn)行了規(guī)范，有效推動(dòng)了 BFS 技術(shù)在國內(nèi)輸液制造領(lǐng)域的應(yīng)用。2022 年中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會(huì)發(fā)布團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《采用吹灌封( BFS) 技術(shù)生產(chǎn)無菌產(chǎn)品通用技術(shù)要求》［2］，對(duì)標(biāo) PDA 第 77 號(hào)技術(shù)報(bào)告，詳述了 BFS設(shè)備分類及應(yīng)用，對(duì) BFS 技術(shù)相關(guān)的設(shè)計(jì)要求、確認(rèn)與驗(yàn)證、設(shè)備運(yùn)行及質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估進(jìn)行了詳盡的表述和指導(dǎo)，進(jìn)一步加強(qiáng)了國內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)對(duì) BFS 技術(shù)的了解，促進(jìn)行業(yè)發(fā)展。
《中華人民共和國藥典》是國家藥品標(biāo)準(zhǔn)體系的核心，是藥品生產(chǎn)、檢驗(yàn)、使用、監(jiān)管必須遵循的基本法典，2025 年版《中華人民共和國藥典》更加注重吸納創(chuàng)新成果、完善架構(gòu)體系［18-19］，在四部通則 9624 藥品包裝用塑料材料和容器指導(dǎo)原則中涉及 BFS 技術(shù)的相關(guān)內(nèi)容，包括 BFS 技術(shù)的定義、應(yīng)用以及所用塑料粒料應(yīng)滿足的要求。2010 年至今，我國 BFS 技術(shù)相關(guān)法規(guī)不斷完善和更新，國內(nèi)法規(guī)要求逐步與國際標(biāo)準(zhǔn)要求持平，體現(xiàn)了我國對(duì) BFS 這一先進(jìn)技術(shù)的重視。
Part.03未來發(fā)展方向
BFS 技術(shù)在輸液瓶、安瓿、滴眼劑瓶方面已有廣泛應(yīng)用，被制藥行業(yè)普遍接受。但對(duì)于溫度敏感類、氧氣敏感類制劑，如何采用 BFS 技術(shù)生產(chǎn)適用的包裝系統(tǒng)是制藥行業(yè)亟待解決的問題，也是未來發(fā)展的方向，以實(shí)際需求推動(dòng)技術(shù)發(fā)展。
1高阻隔性包裝系統(tǒng)
目前采用 BFS 工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品多以單一材質(zhì)的安瓿、滴眼劑瓶為主，以低密度聚乙烯安瓿為例，該包材阻隔性能相對(duì)較差，對(duì)于氧氣敏感類藥物不適用。國外對(duì)于需要高阻隔性能的包裝系統(tǒng)，可提供 BFS 共擠工藝，得到多層共擠材料組成的BFS 容器。該容器具有出色的阻隔水蒸氣和氣體的性能，可保護(hù)敏感液體制劑不受環(huán)境影響。
2溫度敏感類制劑包裝系統(tǒng)
大部分生物制劑對(duì)溫度、濕度、光照等環(huán)境因素較為敏感，以溫度影響最為顯著。過高的溫度可能破壞制劑的穩(wěn)定性及功能，尤其在長(zhǎng)時(shí)間暴露的情況下。從 BFS 生產(chǎn)過程來看，塑料粒料在高溫下熔化，溫度約為 160 ℃，隨后被擠出并吹制成瓶。容器成型后，注射針頭將制劑填充到瓶中，然后密封并取模。整個(gè) BFS 工藝周期非常短，僅需幾秒，相關(guān)工藝溫度對(duì)制劑的影響有限。有研究實(shí)例證明，BFS 工藝并不會(huì)影響溫度敏感類生物制品的效力［20］。此外，目前國外研發(fā) Cool-BFS 技術(shù)，通過在灌裝前后冷卻剛成型的容器，保護(hù)疫苗等制劑免受傳統(tǒng) BFS 工藝的高溫影響。盡管如此，實(shí)際使用時(shí)仍應(yīng)驗(yàn)證 BFS 工藝生產(chǎn)產(chǎn)品在有效期內(nèi)的穩(wěn)定性。
3特殊形制包裝系統(tǒng)
目前采用 BFS 技術(shù)生產(chǎn)的大多為輸液瓶、安瓿等常規(guī)形制包材，對(duì)于特殊部位、特殊用途制劑而言，需要特定形制包材提供更加適配的功能性，例如波紋管包裝系統(tǒng)。采用 BFS 技術(shù)生產(chǎn)的波紋管包裝系統(tǒng)可直接用作涂抹器，例如用于陰道和直腸涂抹。波紋管包裝系統(tǒng)的易壓縮性使其成為定量凝膠或軟膏的理想選擇。該包裝系統(tǒng)的主要優(yōu)點(diǎn)包括: ①與傳統(tǒng)的軟管包裝相比，這種功能性形狀更方便用戶使用; ②集成涂抹器。在吹塑-灌裝-封口過程中直接成型涂抹器; ③敏感應(yīng)用的理想選擇。非常適合敏感區(qū)域凝膠和其他物質(zhì)的配料，確保衛(wèi)生和方便。
Part.04結(jié)束語
本文通過介紹 BFS 技術(shù)的工藝特點(diǎn)及應(yīng)用、梳理國內(nèi)外相關(guān)法規(guī)、總結(jié)國內(nèi)外 BFS 技術(shù)的監(jiān)管現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn) BFS 技術(shù)在制藥行業(yè)應(yīng)用較為普遍，國外法規(guī)體系較為完整，國內(nèi)法規(guī)正在逐步完善。我國正處于BFS 技術(shù)創(chuàng)新突破期，該技術(shù)發(fā)展前景廣闊，如何適用于溫度敏感類、氧氣敏感類等特殊需求的制劑還有待進(jìn)一步研究。BFS 技術(shù)作為一種先進(jìn)的無菌保障技術(shù)，行業(yè)及監(jiān)管部門進(jìn)一步加強(qiáng)宣傳和管理必將推動(dòng)該技術(shù)的高速發(fā)展和科學(xué)使用，進(jìn)而提升我國無菌藥品生產(chǎn)工藝水平。
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