寡核苷酸治療藥物（Oligonucleotide Therapeutics, ONTs）是一類(lèi)成熟的藥物，具有高度特異性的藥理活性。本文所討論的ONTs包括反義寡核苷酸（ASOs）、小干擾RNA（siRNA）、Antagomirs（miRNA抑制劑）、RNA編輯寡核苷酸、miRNA模擬物、小激活RNA（saRNA）。未納入討論的類(lèi)型包括用于DNA編輯的(g)RNA、DNA/RNA疫苗以及編碼型mRNA，因其作用機(jī)制存在顯著差異。
ONTs通過(guò)與mRNA等分子靶點(diǎn)結(jié)合，調(diào)控特定致病蛋白或其變異體的表達(dá)，從而實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療。盡管ONTs在全身循環(huán)中清除較快，但在靶組織中可產(chǎn)生持久的藥效學(xué)（PD）。這一特性使其具備“長(zhǎng)效低頻給藥”的潛力。
由于其理化性質(zhì)限制，ONTs常需局部給藥，例如：1）鞘內(nèi)注射（IT）：用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾??；2）玻璃體內(nèi)注射：用于眼部疾病；3）吸入給藥：用于肺部靶向治療。若采用全身給藥（如皮下或靜脈注射），通常需借助特殊遞送技術(shù)以增強(qiáng)靶組織和細(xì)胞的攝取，包括：1）小分子偶聯(lián)：如N-乙酰半乳糖胺（GalNAc，靶向肝細(xì)胞）；2）大分子偶聯(lián)：如轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TfR1）抗體；3）脂質(zhì)納米顆粒（LNP）包封。
從藥物分類(lèi)與監(jiān)管現(xiàn)狀的角度，ONTs既不屬于傳統(tǒng)小分子，也不完全等同于生物大分子。不過(guò)，與生物藥有些相似，作用機(jī)制高度特異、藥效持久、模擬天然生物學(xué)通路。但為化學(xué)合成，并常含化學(xué)修飾以提升穩(wěn)定性、效力和持久性。
目前行業(yè)普遍依據(jù)以下ICH指南開(kāi)發(fā)ONTs：ICH M3(R2)、ICH S6(R1)。然而，全球尚無(wú)專(zhuān)門(mén)針對(duì)ONTs的國(guó)際統(tǒng)一監(jiān)管指南。目前主要依賴(lài)：行業(yè)實(shí)踐、企業(yè)公開(kāi)的非臨床數(shù)據(jù)、跨行業(yè)工作組白皮書(shū)（如OSWG、EFPIA ONT非臨床工作組）、已獲批產(chǎn)品的公開(kāi)審評(píng)報(bào)告。當(dāng)然，日本PMDA已于2020年發(fā)布ONT專(zhuān)屬指南，是目前少有的區(qū)域性專(zhuān)門(mén)指導(dǎo)文件。
在此背景下，鑒于ONTs作為治療模式的日益成熟及其非臨床開(kāi)發(fā)的獨(dú)特性，ICH于2024年初正式啟動(dòng)新安全議題 “ICH S13——寡核苷酸治療藥物的非臨床安全性評(píng)價(jià)”：概念文件于2024年11月正式通過(guò)。同月，美國(guó)FDA也發(fā)布了相關(guān)草案指南《寡核苷酸治療藥物的非臨床安全性評(píng)估》。
為向ICH S13制定提供產(chǎn)業(yè)視角，國(guó)際制藥創(chuàng)新與質(zhì)量聯(lián)盟（IQ Consortium）下屬的DruSafe ONT工作組（ONT WG）設(shè)立了專(zhuān)項(xiàng)任務(wù)組，旨在：識(shí)別ONT非臨床開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵考量，明確最需監(jiān)管協(xié)調(diào)與澄清的領(lǐng)域。工作組成員頻繁研討，圍繞ONT非臨床安全性評(píng)價(jià)形成共識(shí)建議。
本文基于工作組成員的豐富行業(yè)經(jīng)驗(yàn)、現(xiàn)有監(jiān)管指南、科學(xué)文獻(xiàn)和行業(yè)白皮書(shū)，提出關(guān)于ONT非臨床安全性評(píng)價(jià)的核心建議與考量（見(jiàn)下圖）。本文是產(chǎn)業(yè)界對(duì)即將出臺(tái)的ICH S13國(guó)際指導(dǎo)原則的重要前期貢獻(xiàn)，旨在推動(dòng)ONT非臨床開(kāi)發(fā)的科學(xué)性、一致性與全球協(xié)調(diào)。
雜交依賴(lài)性脫靶效應(yīng)分析
ONTs的一個(gè)潛在安全性風(fēng)險(xiǎn)是脫靶雜交依賴(lài)性效應(yīng)，即ONT通過(guò)堿基互補(bǔ)配對(duì)意外結(jié)合并調(diào)控非目標(biāo)轉(zhuǎn)錄本（mRNA等）。由于當(dāng)前大多數(shù)ONT具有持久的藥效學(xué)作用（持續(xù)數(shù)周至數(shù)月），識(shí)別并規(guī)避具有生物學(xué)意義的脫靶效應(yīng)成為非臨床安全性評(píng)價(jià)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。
行業(yè)共識(shí)建議（源自O(shè)SWG白皮書(shū)），關(guān)于脫靶識(shí)別與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的行業(yè)推薦流程，主要包括以下四步：1）初步識(shí)別：利用生物信息學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)方法，預(yù)測(cè)潛在的脫靶相互作用；2）聚焦相關(guān)細(xì)胞類(lèi)型：僅在已證實(shí)ONT具有藥理活性的細(xì)胞類(lèi)型中開(kāi)展深入分析，提高相關(guān)性；3）實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證與安全窗評(píng)估：在人源細(xì)胞模型中實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證生信預(yù)測(cè)的脫靶效應(yīng)，并建立體外脫靶活性與靶向活性之間的劑量/效應(yīng)比值（即體外安全邊際）；4）風(fēng)險(xiǎn)后果評(píng)估：評(píng)估命中關(guān)鍵脫靶轉(zhuǎn)錄本可能帶來(lái)的生物學(xué)或毒性后果（如調(diào)控關(guān)鍵通路、影響細(xì)胞功能等）。
IQ DruSafe工作組建議ICH S13專(zhuān)家工作組：采納OSWG白皮書(shū)中的上述推薦；并明確脫靶評(píng)估應(yīng)在藥物開(kāi)發(fā)的哪個(gè)階段進(jìn)行（例如：候選物確定前、IND申報(bào)前等），以確?？茖W(xué)性和可操作性。
動(dòng)物活性替代分子的使用
當(dāng)缺乏對(duì)候選ONT具有藥理相關(guān)性的動(dòng)物種屬（即ONT在常規(guī)毒理試驗(yàn)動(dòng)物中無(wú)活性）時(shí)，可采用嚙齒類(lèi)活性替代寡核苷酸（surrogate）開(kāi)展非臨床研究。該替代分子需能靶向動(dòng)物體內(nèi)同源基因（ortholog），用于評(píng)估藥理作用過(guò)度放大所導(dǎo)致的毒性，如一般毒性或發(fā)育毒性。在生殖毒性研究中，也可作為減少非人靈長(zhǎng)類(lèi)（NHP）使用的策略。
IQ DruSafe工作組建議ICH S13明確以下要點(diǎn)：1）用途限定：替代分子僅應(yīng)用于危害識(shí)別，不可直接外推臨床風(fēng)險(xiǎn)，因其可能存在與臨床候選物不同的脫靶譜（因序列差異導(dǎo)致雜交依賴(lài)性脫靶不同）；2）給藥劑量與頻率：應(yīng)使用最低有效劑量和最少給藥頻次，以模擬人體預(yù)期的藥理暴露水平；避免超藥理劑量，否則可能引發(fā)物種特異性脫靶效應(yīng)，與替代分子本身相關(guān)的非臨床相關(guān)毒性；3）PK/TK：若在毒理研究中已明確觀察到PD，則無(wú)需強(qiáng)制要求完整的PK/TK數(shù)據(jù)；4）分子設(shè)計(jì)要求：替代分子應(yīng)盡可能與臨床候選ONT保持一致，包括相同的化學(xué)骨架與修飾類(lèi)型（如PS、2'-MOE、GalNAc等），相近的序列長(zhǎng)度，相同的靶向機(jī)制（如偶聯(lián)的配體/遞送部分也需具備活性）。
目標(biāo)是最大化替代分子的毒理相關(guān)性，確保其能真實(shí)反映臨床候選物在人體中可能產(chǎn)生的藥理介導(dǎo)毒性。
安全藥理學(xué)
ONT WG建議：在可行情況下，將安全藥理學(xué)評(píng)估整合到一般毒理學(xué)研究中，遵循ICH S7A、S7B及ICH S6(R1)的指導(dǎo)原則。安全藥理學(xué)試驗(yàn)應(yīng)在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前完成，并參考OSWG的建議。
時(shí)間點(diǎn)選擇需要注意。鑒于ONT具有持久的PD，動(dòng)物研究中安全藥理學(xué)評(píng)估的時(shí)間點(diǎn)應(yīng)綜合考慮：血漿達(dá)峰時(shí)間（Tmax）、最大藥效作用時(shí)間。
關(guān)于hERG通道與心臟安全性：常規(guī)不推薦進(jìn)行體外hERG抑制試驗(yàn)（即使用于TQT豁免），理由包括：ONT的理化特性（大分子、帶負(fù)電、不易穿透細(xì)胞膜）；現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明其心臟風(fēng)險(xiǎn)極低；與日本PMDA《寡核苷酸指南》一致。當(dāng)然，也有些例外情況，可考慮開(kāi)展hERG試驗(yàn)。比如靶點(diǎn)生物學(xué)或已證實(shí)的脫靶效應(yīng)可能影響hERG表達(dá)或功能，或體內(nèi)遙測(cè)研究中觀察到QTc間期延長(zhǎng)。
若進(jìn)行hERG試驗(yàn)，反對(duì)測(cè)定細(xì)胞內(nèi)藥物濃度，原因包括：1）技術(shù)上難以區(qū)分：細(xì)胞內(nèi)、膜結(jié)合、離子通道結(jié)合的藥物；2）缺乏人體心肌組織藥物濃度數(shù)據(jù)，結(jié)果難以解讀。
其他體外次要藥效學(xué)試驗(yàn)：不推薦常規(guī)開(kāi)展針對(duì)其他離子通道、GPCRs、轉(zhuǎn)運(yùn)體或酶的體外篩選。這些方法是為小分子優(yōu)化設(shè)計(jì)的，不適用于ONT。但支持在出現(xiàn)特定體內(nèi)安全性信號(hào)后，回溯性增加相關(guān)體外機(jī)制研究。
一般毒理學(xué)
重復(fù)給藥毒理研究需重點(diǎn)考慮：種屬選擇、給藥途徑、劑量選擇、給藥頻率與周期、恢復(fù)期設(shè)置。
ONT通常靶向人類(lèi)特異性序列，在非臨床種屬中藥理活性有限；雖常全身給藥，但局部給藥（如鞘內(nèi)、玻璃體內(nèi)）也很常見(jiàn)。其特點(diǎn)是：血漿清除快，但組織半衰期長(zhǎng)、藥效持久——這要求采用不同于小分子或傳統(tǒng)生物藥的評(píng)估策略。
1.種屬選擇
當(dāng)前行業(yè)慣例：使用嚙齒類(lèi)+非嚙齒類(lèi)（如猴）雙種屬，但許多ONT在嚙齒類(lèi)中無(wú)藥理活性。為踐行3R原則（減少動(dòng)物使用）并依據(jù)ICH S6(R1)，ONT WG建議ICH S13考慮單一種屬即可滿足要求的情形，例如：1）無(wú)藥理相關(guān)種屬且無(wú)可用藥理活性替代分子時(shí)（如外顯子跳躍型ASO），可在FIH（首次人體）或慢性毒理研究中僅用單一種屬；2）亞慢性研究未見(jiàn)明顯毒性，或已知的動(dòng)物毒性（如PS骨架ASO在猴中引起的補(bǔ)體激活）對(duì)人風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估意義有限；3）偶聯(lián)靶向配體（如單抗）：該配體僅與單一非臨床種屬交叉反應(yīng)；或配體與ONT部分無(wú)共同的藥理相關(guān)種屬。
2.劑量選擇
當(dāng)前實(shí)踐：行業(yè)通常結(jié)合ICH M3(R2)（小分子導(dǎo)向）與ICH S6(R1)（生物藥導(dǎo)向）制定方案。
ONT WG核心建議：高劑量選擇應(yīng)優(yōu)先遵循ICH S6(R1)，而非M3(R2)。原因是ONT血漿PK與組織PD脫鉤。血中快速清除，但組織暴露持久、藥效長(zhǎng)期維持；M3(R2)基于50倍AUC安全邊際，適用于小分子，但對(duì)ONT機(jī)制上不相關(guān)（毒性由組織內(nèi)作用決定，非血漿暴露），技術(shù)上不可行（遞送系統(tǒng)飽和，無(wú)法達(dá)到高AUC），易引發(fā)種屬特異性假象（如猴特異性補(bǔ)體激活），降低臨床相關(guān)性，增加不必要的動(dòng)物使用。
S6(R1)推薦的高劑量設(shè)定原則，取以下兩者中較高者：1）在毒理種屬中實(shí)現(xiàn)最大預(yù)期藥理作用的劑量；2）達(dá)到約10倍于人體最大臨床暴露的劑量。超出此范圍的進(jìn)一步加量通常不提供額外價(jià)值。
因此，S6(R1)的“~10倍/最大藥效”框架更科學(xué)、更符合3R原則。M3(R2)僅在評(píng)估化學(xué)結(jié)構(gòu)特異性毒性或脫靶風(fēng)險(xiǎn)時(shí)酌情參考。
3.給藥頻率與周期
特點(diǎn)：臨床給藥頻率遠(yuǎn)低于傳統(tǒng)藥物（如每月、每季度甚至更長(zhǎng)）。部分ONT藥效持續(xù)≥6個(gè)月。
建議ICH S13應(yīng)明確：非臨床給藥方案如何支持人體延長(zhǎng)給藥間隔。
恢復(fù)組設(shè)置需考慮ONT的組織滯留特性：不要求在恢復(fù)期末達(dá)到“組織藥物完全清除”或“靶基因PD完全回到基線”?；謴?fù)期應(yīng)足以觀察可逆性毒性（無(wú)論靶向或脫靶）的部分恢復(fù)。對(duì)于已充分表征、明確可逆的ONT類(lèi)別效應(yīng)（如某些肝酶升高），可豁免恢復(fù)組。
聯(lián)合毒理學(xué)研究
當(dāng)兩種或多種ONTs作為復(fù)方產(chǎn)品共同開(kāi)發(fā)時(shí)，ONT WG）建議ICH S13專(zhuān)家工作組（EWG）提供明確指導(dǎo)。
1.是否需要開(kāi)展聯(lián)合毒性研究？
若臨床與非臨床數(shù)據(jù)及藥理學(xué)證據(jù)表明：聯(lián)合用藥不太可能產(chǎn)生相加、不可預(yù)測(cè)或協(xié)同毒性，則可考慮豁免專(zhuān)門(mén)的聯(lián)合毒性研究（符合ICH M3(R2)原則）。
2.若需開(kāi)展聯(lián)合毒性研究，推薦方案如下：1）研究周期：90天重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)；2）種屬數(shù)量：?jiǎn)我环N屬（需為藥理相關(guān)種屬）即可支持后期臨床試驗(yàn)或上市申請(qǐng)。
3.其它考量因素
各ONT在毒理種屬中的藥理活性需要考慮。若某ONT在該種屬中無(wú)藥理活性，可考慮使用具有藥理活性的替代分子參與聯(lián)合研究。
劑量與給藥頻率設(shè)定依據(jù)：應(yīng)基于各ONT的人體相關(guān)劑量與暴露水平，并結(jié)合其在動(dòng)物模型中的藥理反應(yīng)強(qiáng)度。目標(biāo)是確保聯(lián)合毒性研究能真實(shí)反映臨床聯(lián)合用藥的潛在風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)避免不必要的動(dòng)物使用。
遺傳毒性評(píng)估
基于EFPIA寡核苷酸非臨床工作組的行業(yè)調(diào)研及其他研究（共涵蓋多種ONT類(lèi)別與化學(xué)修飾）：核心遺傳毒性試驗(yàn)組合（如Ames、染色體畸變、微核試驗(yàn)）中未見(jiàn)陽(yáng)性結(jié)果。
ONT不與DNA直接反應(yīng)，迄今測(cè)試的各類(lèi)化學(xué)修飾均未顯示致突變性或染色體斷裂作用。
理論上，若ONT的靶基因或脫靶mRNA參與DNA修復(fù)或細(xì)胞周期調(diào)控，可能間接影響基因組穩(wěn)定性。但此類(lèi)風(fēng)險(xiǎn)通常可通過(guò)靶點(diǎn)生物學(xué)評(píng)估和脫靶選擇性分析予以識(shí)別和控制。
ONT WG具體建議：1）常規(guī)情況下可豁免遺傳毒性試驗(yàn)：所用化學(xué)修飾已有充分遺傳毒性數(shù)據(jù)支持其安全性。無(wú)證據(jù)表明其靶點(diǎn)或潛在脫靶機(jī)制具有遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)。此時(shí)，應(yīng)基于已有知識(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，無(wú)需開(kāi)展體外或體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)；2）使用新型化學(xué)修飾時(shí)：應(yīng)按照ICH S2(R1)要求，進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)遺傳毒性試驗(yàn)組合以表征風(fēng)險(xiǎn)。上述建議與既往其他行業(yè)組織（如OSWG）的共識(shí)一致。
鑒于ONT遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)極低，若確需開(kāi)展體內(nèi)試驗(yàn)，建議：將骨髓微核試驗(yàn)整合到重復(fù)給藥毒性研究中，而非單獨(dú)進(jìn)行。無(wú)需每日給藥，因ONT具有長(zhǎng)組織半衰期，采用重復(fù)給藥研究中的實(shí)際給藥方案進(jìn)行微核評(píng)估在科學(xué)上是合理的。
關(guān)于劑量考量與監(jiān)管指導(dǎo)需求。重復(fù)給藥毒性研究中的劑量通常達(dá)不到ICH S2(R1)規(guī)定的遺傳毒性試驗(yàn)限值，且許多ONT在骨髓中的分布有限（相比肝、腎等器官）。因此，ICH S13應(yīng)明確可接受的體內(nèi)遺傳毒性試驗(yàn)劑量標(biāo)準(zhǔn)，避免因劑量不足導(dǎo)致假陰性結(jié)論。
發(fā)育與生殖毒性
2023年，健康與環(huán)境科學(xué)研究所（HESI）DART委員會(huì)舉辦ONT專(zhuān)題研討會(huì)，達(dá)成廣泛共識(shí)：性成熟猴應(yīng)作為DART評(píng)估的最后選擇（即“最后手段”），以減少NHP使用。此觀點(diǎn)與既往行業(yè)建議及ONT WG立場(chǎng)一致。
胚胎-胎仔發(fā)育研究（EFD）推薦采用兩種種屬：嚙齒類(lèi)+兔。依據(jù)ICH S5(R3)，僅需在其中一種種屬中具備藥理活性即可。若候選ONT在嚙齒類(lèi)和兔中均無(wú)藥理活性，則應(yīng)使用具有藥理活性的替代分子與臨床候選物一同開(kāi)展一項(xiàng)或多項(xiàng)DART研究；或考慮使用表達(dá)人源靶點(diǎn)的轉(zhuǎn)基因嚙齒模型。若既無(wú)可用藥理活性種屬，又無(wú)法合理使用替代分子，仍應(yīng)按要求在兩個(gè)種屬中進(jìn)行EFD研究（即使無(wú)藥理活性），以滿足監(jiān)管基本要求。
關(guān)于劑量設(shè)計(jì)建議：與一般毒理學(xué)一致，DART研究中的劑量水平與給藥頻率應(yīng)能支持?jǐn)M議的臨床給藥方案，ICH S13應(yīng)對(duì)此提供明確指導(dǎo)。
致癌性評(píng)估
目前數(shù)據(jù)表明，ONTs的遺傳毒性和致癌性風(fēng)險(xiǎn)極低。建議遵循現(xiàn)有ICH指南：ICH M3(R2)、ICH S1A/S1B(R1)。
推薦采用“證據(jù)權(quán)重法”（WoE）。特別適用于在大鼠/小鼠中無(wú)藥理活性的ONT。不鼓勵(lì)使用嚙齒類(lèi)替代分子進(jìn)行致癌性研究，理由同ICH S6(R1)對(duì)生物藥的規(guī)定：同源產(chǎn)品在致癌性研究中價(jià)值有限。
即使開(kāi)展致癌性研究，也無(wú)法完全排除靶點(diǎn)相關(guān)的致癌風(fēng)險(xiǎn)（如長(zhǎng)期抑制抑癌通路）。因此，優(yōu)先采用WoE綜合評(píng)估（整合靶點(diǎn)生物學(xué)、臨床前/臨床數(shù)據(jù)、機(jī)制信息等），而非強(qiáng)制追加使用種屬特異性替代ONT的額外研究。
若必須使用替代ONT進(jìn)行致癌性研究，應(yīng)僅用于危害識(shí)別。研究設(shè)計(jì)需盡量避免脫靶效應(yīng)干擾（如替代分子特有的基因調(diào)控），確保結(jié)果與人體候選物相關(guān)。
當(dāng)已有研究發(fā)現(xiàn)以下嚙齒類(lèi)特異性腫瘤信號(hào)時(shí)，可認(rèn)為與人無(wú)關(guān)，接受WoE結(jié)論：注射部位相關(guān)腫瘤、小鼠血管肉瘤、由慢性肝細(xì)胞損傷引起的肝腫瘤（若臨床未觀察到類(lèi)似肝毒性）。
免疫毒性與血液學(xué)效應(yīng)
ONT可能通過(guò)以下途徑引發(fā)免疫反應(yīng)。
補(bǔ)體激活：PS修飾的ONT（尤其是ASO）可抑制補(bǔ)體因子H，激活旁路補(bǔ)體通路。人源因子H的抑制能力約為NHP的3倍→NHP可能高估人體補(bǔ)體激活風(fēng)險(xiǎn)。此為某類(lèi)ONT的類(lèi)別效應(yīng)，但具有一定序列依賴(lài)性。
Toll樣受體（TLR）：可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子釋放。免疫刺激潛力同樣具有序列特異性。
當(dāng)前ONT設(shè)計(jì)通常規(guī)避免疫刺激基序，并引入化學(xué)修飾以降低風(fēng)險(xiǎn)。因此，無(wú)需常規(guī)開(kāi)展廣泛的體外/體內(nèi)免疫毒性篩查。
ONT WG建議：免疫毒性評(píng)估應(yīng)聚焦于特定風(fēng)險(xiǎn)（如ONT類(lèi)型、化學(xué)骨架、已知機(jī)制），避免“一刀切”式測(cè)試。
血液學(xué)效應(yīng)：血小板減少與凝血異常。PS骨架ASO在臨床前和臨床中偶見(jiàn)血小板減少、凝血參數(shù)改變（如PT、aPTT、纖維蛋白原）。機(jī)制尚不明確，可能涉及免疫性或非免疫性途徑。NHP毒理研究中應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、纖維蛋白原、PT、aPTT等。免疫介導(dǎo)的血小板減少因發(fā)生率低，通常需在后期臨床試驗(yàn)中確認(rèn)。不推薦默認(rèn)開(kāi)展體外免疫毒性或凝血機(jī)制試驗(yàn)，僅在出現(xiàn)相關(guān)信號(hào)時(shí)（如動(dòng)物或早期臨床數(shù)據(jù)提示風(fēng)險(xiǎn)）按需進(jìn)行——與FDA 2024年草案指南一致。
抗藥抗體（ADA）：ONT WG建議ICH S13明確，在重復(fù)給藥毒理研究中何時(shí)需檢測(cè)ADA。ADA檢測(cè)應(yīng)觸發(fā)條件包括TK特征顯著改變；PD反應(yīng)異常；出現(xiàn)無(wú)法解釋的毒性。為便于評(píng)估，建議前瞻性采集并儲(chǔ)存血清樣本。
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