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摘要

根據(jù)ICHQ3C要求，參考國(guó)際主流藥典轉(zhuǎn)化實(shí)施過(guò)程，結(jié)合原料、輔料和生產(chǎn)工藝開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)化學(xué)藥制劑中可能存在的殘留溶劑開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)研判研究，探討《中華人民共和國(guó)藥典》二部化學(xué)藥品殘留溶劑控制與ICH Q3C相協(xié)調(diào)的研究思路，以期對(duì)ICH Q3C在《中華人民共和國(guó)藥典》二部品種的整體協(xié)調(diào)提供借鑒，也為監(jiān)管部門(mén)指導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供技術(shù)參考。

關(guān)鍵詞

化學(xué)藥品; 殘留溶劑; ICH; 控制策略

2017年6月，我國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)成為ICH管理委員會(huì)成員。作為ICH成員，我國(guó)正逐步轉(zhuǎn)化和實(shí)施過(guò)去27年來(lái)ICH發(fā)布的70多項(xiàng)技術(shù)指導(dǎo)原則[1]。ICH Q3C是關(guān)于殘留溶劑的指導(dǎo)原則，于1997年發(fā)布生效，2024年1月已更新到第9版。藥物中的殘留溶劑是指原料藥或輔料的生產(chǎn)中以及制劑制備過(guò)程中使用或產(chǎn)生的有機(jī)揮發(fā)性化合物，ICH Q3C旨在為保證患者安全，規(guī)定了藥物中殘留溶劑的可接受量，內(nèi)容包括適用范圍、基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的殘留溶劑的分類、2類溶劑限度的表示方法、分析方法、殘留溶劑的報(bào)告水平、殘留溶劑的限度等[2]。

筆者通過(guò)系統(tǒng)梳理中國(guó)、美國(guó)、歐盟及日本的藥典與ICH Q3C的協(xié)調(diào)情況，結(jié)合具體品種的殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究示例分析，探討《中華人民共和國(guó)藥典》化學(xué)藥品正文中殘留溶劑設(shè)置與ICH Q3C相協(xié)調(diào)的方案和策略，以推進(jìn)ICH Q3C指導(dǎo)原則在二部品種的全面轉(zhuǎn)化實(shí)施。

1 ICH Q3C主要內(nèi)容

ICH Q3C指導(dǎo)原則提出了制劑中殘留溶劑量的可接受水平，適用范圍包括原料藥、輔料和制劑中所含的殘留溶劑，以控制最終產(chǎn)品即制劑的殘留溶劑為目標(biāo)。

1.1 殘留溶劑的分類

藥品的殘留溶劑的控制是確保產(chǎn)品安全性的關(guān)鍵要素，ICH Q3C基于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念，按照風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)由高到低將溶劑分為1類、2類及3類: 明確要求應(yīng)規(guī)避1類溶劑; 對(duì)于一些毒性不那么嚴(yán)重的2類溶劑，應(yīng)進(jìn)行限制; 使用3類低毒溶劑應(yīng)進(jìn)行評(píng)估。不同類別殘留溶劑控制策略為: 1類溶劑一旦涉及就必須控制; 2類溶劑如使用，建議控制，越靠近生產(chǎn)工藝其風(fēng)險(xiǎn)越大; 3類溶劑是低潛在毒性的溶劑，主要對(duì)產(chǎn)品精制過(guò)程中使用的溶劑開(kāi)展殘留溶劑控制。對(duì)于殘留溶劑的控制，還需結(jié)合用藥方式，短期用藥或局部用藥時(shí)，可以接受更高的殘留溶劑水平，兒科或長(zhǎng)期用藥(考慮蓄積可能)則需更嚴(yán)格的控制，應(yīng)根據(jù)不同情況確定溶劑控制水平[3-4]。

1.2 2類溶劑限度表示方法

ICH Q3C指導(dǎo)原則中1類溶劑限度應(yīng)符合其要求，3類溶劑控制不超過(guò)0.5%，經(jīng)驗(yàn)證后可使用非專屬性的方法(如干燥失重)進(jìn)行控制。需要關(guān)注的是，制劑中2類殘留溶劑限度有2種控制方法: 方法1是當(dāng)日攝入總量不超過(guò)10g時(shí)，若制劑處方中所有輔料及原料藥都符合ICH Q3C限度要求，則制劑符合ICH Q3C限度要求; 方法2是日攝入總量超過(guò)10g或制劑中有成分殘留溶劑不符合限度，可通過(guò)公式(1)由ICH Q3C中允許的每日允許暴露量(PDE)及已知最大日攝入總量來(lái)確定制劑中的殘留溶劑限度是否符合ICH Q3C限度要求。采用方法2的前提是經(jīng)過(guò)藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)。

1.3 原輔料殘留溶劑的報(bào)告方式

原料和輔料的殘留溶劑信息，需要傳遞給制劑生產(chǎn)商，以用于評(píng)估制劑的殘留溶劑，指導(dǎo)原則要求如存在1類溶劑，應(yīng)進(jìn)行鑒定并定量，不涉及1類溶劑則提供了3種殘留溶劑報(bào)告方式的示例。

2 各國(guó)藥典品種殘留溶劑控制與ICH Q3C協(xié)調(diào)情況

2.1 國(guó)外主流藥典

美國(guó)藥典(USP)、歐洲藥典(EP)和日本藥局方(JP)的殘留溶劑控制，已經(jīng)完成了凡例、通則、指導(dǎo)原則和品種正文與ICH Q3C協(xié)調(diào)工作。檢索USP-Online版[5]，原料和制劑共有約70個(gè)品種設(shè)置了殘留溶劑檢查項(xiàng)，所控制絕大部分殘留溶劑的限度與ICH Q3C不同，在方法上，有12個(gè)品種引用通則〈467〉，未規(guī)定具體的檢測(cè)方法。檢索EP11.3網(wǎng)絡(luò)版，原料和制劑共有約60個(gè)品種設(shè)置了殘留溶劑檢查項(xiàng)，這些品種中所控制絕大部分殘留溶劑的限度與ICH Q3C不同，在測(cè)定方法選擇上，有約50%的品種引用通則2.4.24或其他經(jīng)驗(yàn)證的方法，未在各論中詳細(xì)列出方法[6]。JP18中共有16個(gè)品種設(shè)置了殘留溶劑檢查項(xiàng)，控制溶劑的限度與ICH Q3C均不一致[7]。

2.2 《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版

《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版從凡例、通則的角度已全面引入ICH Q3C的理念[8]，《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版二部中共有303個(gè)原料及5個(gè)制劑品種正文設(shè)置殘留溶劑檢查項(xiàng)[9]，絕大多數(shù)品種控制2類和3類溶劑，且一般都在4種以上，僅有馬來(lái)酸曲美布汀、烏拉地爾等17個(gè)品種的控制溶劑中含1類溶劑，還有壬苯醇醚、頭孢米諾鈉、曲克蘆丁等8個(gè)品種控制了ICH Q3C未規(guī)定溶劑。30%的品種標(biāo)準(zhǔn)中殘留溶劑涵蓋了不同生產(chǎn)企業(yè)工藝，溶劑種類超過(guò)6種，混合對(duì)照品溶液配制復(fù)雜，標(biāo)準(zhǔn)針對(duì)性不足，對(duì)生產(chǎn)企業(yè)以及上市監(jiān)管的指導(dǎo)性不強(qiáng)。另有51個(gè)品種，殘留溶劑項(xiàng)下僅列出項(xiàng)目名稱和《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版四部通則0861要求，未規(guī)定具體的溶劑和檢查方法。

目前，《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版二部品種的ICH Q3C轉(zhuǎn)化實(shí)施在積極推進(jìn)中[10]，化學(xué)藥品標(biāo)準(zhǔn)中殘留溶劑控制和檢測(cè)的難點(diǎn)在于同一品種藥品的殘留溶劑不盡相同，不能簡(jiǎn)單地制定統(tǒng)一的方法來(lái)檢測(cè)。在協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)化實(shí)施過(guò)程中，可以借鑒國(guó)外藥典思路，引導(dǎo)生產(chǎn)企業(yè)引入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估理念，結(jié)合生產(chǎn)工藝，分析其使用或產(chǎn)生的溶劑，考察多批次樣品的殘留溶劑情況，根據(jù)考察結(jié)果評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，全面梳理已收載的化學(xué)品種正文中的殘留溶劑項(xiàng)，確定收載與否的原則和方式。

3 殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估控制研究示例分析

《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版二部凡例中規(guī)定各生產(chǎn)企業(yè)按照四部通則0861的相關(guān)要求，制定合理的檢驗(yàn)方法以對(duì)藥品中殘留的有機(jī)揮發(fā)性化合物進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制，符合限度要求的，可不再進(jìn)行品種正文規(guī)定的殘留溶劑檢查。本課題組前期調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，國(guó)內(nèi)仍有不少小微藥品生產(chǎn)企業(yè)，尚未建立用于識(shí)別、評(píng)估和控制殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)的殘留溶劑控制策略。

ICH Q3C核心理念旨在保證患者安全，對(duì)藥品中殘留溶劑進(jìn)行評(píng)估與控制，原料藥、輔料和制劑生產(chǎn)過(guò)程中均有可能引入殘留溶劑，見(jiàn)圖1。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中，每種來(lái)源的潛在貢獻(xiàn)均需考慮，以確定對(duì)藥品的整體貢獻(xiàn)[11]。

本課題組以藥典品種硫酸氫氯吡格雷片為例，探討控制策略建立的思路和要求。首先通過(guò)圖1識(shí)別潛在風(fēng)險(xiǎn)，再對(duì)具有風(fēng)險(xiǎn)的溶劑建立定性、定量分析方法。參考美國(guó)FDA亞硝胺雜質(zhì)控制要求“亞硝胺含量不超過(guò)可接受限度的10%，無(wú)須制定特定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)”和ICH M7中對(duì)致突變雜質(zhì)的控制要求“致突變雜質(zhì)水平均低于可接受限度的30%，則可證明定期確認(rèn)性檢測(cè)是合理的”; 對(duì)于多批次樣品測(cè)量結(jié)果不高于10%限值的殘留溶劑，采用低風(fēng)險(xiǎn)控制策略，即通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程控制，無(wú)須放行樣品檢驗(yàn); 對(duì)于多批次測(cè)量結(jié)果高于10%限值但不超過(guò)30%限值的殘留溶劑，采用中風(fēng)險(xiǎn)控制策略，定期開(kāi)展確認(rèn)性抽檢; 對(duì)于直接引入的1類溶劑和多批次測(cè)量結(jié)果不能保證始終低于30%限值的2、3類殘留溶劑，采用高風(fēng)險(xiǎn)控制策略，將合適的檢測(cè)方法及限度訂入內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，殘留溶劑控制策略建立的思路圖見(jiàn)圖2; 對(duì)于超出內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)限度的溶劑，應(yīng)開(kāi)展OOS調(diào)查，必要時(shí)啟動(dòng)變更，優(yōu)化生產(chǎn)工藝以減少溶劑殘留量。在某些特殊情況下，若制劑的殘留量無(wú)法滿足ICH Q3C的限度要求或2類溶劑限度，需要采用方法2確定時(shí)，應(yīng)如實(shí)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)并經(jīng)藥品監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)后方可使用。制定控制策略后還應(yīng)開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)回顧與再評(píng)價(jià)，定期審查殘留溶劑實(shí)測(cè)的累計(jì)數(shù)據(jù)及藥品質(zhì)量的重大變更，必要時(shí)調(diào)整控制策略。

4 《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版化學(xué)品種殘留溶劑控制與ICH Q3C協(xié)調(diào)建議

由于不同企業(yè)或工藝生產(chǎn)的產(chǎn)品溶劑種類可能不同，難以制定具體統(tǒng)一的控制方法，因此，運(yùn)用《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版凡例和通則提供的風(fēng)險(xiǎn)管理理念和方法，對(duì)《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版二部品種進(jìn)行殘留溶劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，需要全面梳理已收載的化學(xué)藥品正文中的殘留溶劑項(xiàng)，并確定收載與否的原則和方式。

除特殊情況外，建議正文一般不收載殘留溶劑檢查項(xiàng)。以下幾種特殊情況可考慮在正文中保留殘留溶劑項(xiàng): ①殘留溶劑中含1類溶劑。②殘留溶劑的限度與ICHQ3C不同。③ICHQ3C中未列出溶劑，根據(jù)其安全性、產(chǎn)品應(yīng)用情況及國(guó)外藥典控制情況評(píng)估后認(rèn)為有必要控制。需強(qiáng)調(diào)的是這并不意味著可以放松對(duì)殘留溶劑的控制，而是有針對(duì)性地控制殘留溶劑。

此外，建議《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版四部參照USP通則〈1467〉，設(shè)置相應(yīng)的通則對(duì)殘留溶劑方法確認(rèn)與驗(yàn)證進(jìn)行規(guī)定。當(dāng)《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版二部品種項(xiàng)下未規(guī)定具體的檢測(cè)方法或是藥典品種項(xiàng)下殘留溶劑的檢測(cè)方法不適用于實(shí)際產(chǎn)品的檢驗(yàn)時(shí)，可按該通則完成殘留溶劑替代方法驗(yàn)證，確認(rèn)其合理性、適用性以及與藥典方法的等效性。

5 結(jié)語(yǔ)

《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版從凡例、通則的角度全面引入ICH Q3C后，已批準(zhǔn)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)如何與凡例和通則要求相適應(yīng)，是藥品上市許可持有人和藥品監(jiān)管部門(mén)都需要面對(duì)的問(wèn)題。運(yùn)用《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版凡例及通則提供的風(fēng)險(xiǎn)管理理念和方法，探索已上市藥品中殘留溶劑的控制策略，在品種標(biāo)準(zhǔn)中選擇適宜的項(xiàng)目設(shè)置方式，將有助于推進(jìn)ICH Q3C在《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版二部各論的轉(zhuǎn)化實(shí)施。殘留溶劑控制策略(見(jiàn)圖2)建立后應(yīng)保證有效運(yùn)作，還應(yīng)定期進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，識(shí)別和評(píng)估藥品中殘留溶劑的潛在風(fēng)險(xiǎn)，跟蹤ICH、美國(guó)FDA、歐洲EMA等對(duì)殘留溶劑要求的更新，審查科學(xué)數(shù)據(jù)、技術(shù)進(jìn)步以及生產(chǎn)工藝的變化，及時(shí)更新殘留溶劑檢測(cè)方法和頻率，必要時(shí)重新評(píng)估殘留溶劑風(fēng)險(xiǎn)并驗(yàn)證[12-13]。

隨著ICH Q3C在《中華人民共和國(guó)藥典》2025年版二部品種的實(shí)施轉(zhuǎn)化，藥品質(zhì)量的監(jiān)管將迎來(lái)新的挑戰(zhàn)。藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)可通過(guò)制定相關(guān)指導(dǎo)原則，嚴(yán)格藥品上市審批和已上市藥品變更管理，落實(shí)藥品上市許可持有人的主體責(zé)任，將殘留溶劑的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和控制要求貫徹到藥品全生命周期的監(jiān)管中。