【摘要】生物制品臨床試驗期間藥學開發(fā)是持續(xù)性過程，期間發(fā)生藥學變更不可避免。藥學變更可能會導致產品質量屬性的改變，進而影響到產品的安全性和/或有效性，需要開展變更前后樣品的可比性研究，以橋接已有的非臨床和/或臨床研究數(shù)據，這種情況下，可能需要開展必要的非臨床橋接研究。本文結合已發(fā)布的技術文件和具體案例，闡述臨床試驗期間生物制品藥學變更非臨床評價的基本思路和關注點，以期為該類變更的順利進行提供參考。
【關鍵詞】臨床期間；生物制品；藥學變更；非臨床評價
創(chuàng)新藥物的藥學研究具有漸進性、階段性和不確定性的特點，研發(fā)期間，隨著其研究的廣度和深度不斷推進，藥學變更是不可避免的，而且會貫穿于整個藥物研發(fā)的生命周期。相關法律法規(guī)也鼓勵申請人采用新技術、新方法、新設備和新的科技成果來提高藥品的質量，進而提高藥品的安全性、有效性和質量可控性[1]。
生物制品的藥學變更可能導致產品質量屬性的改變，進而影響產品的安全性和/或有效性。因此，需要開展研究證明變更前后樣品具有可比性，以橋接已有的非臨床和/或臨床研究數(shù)據。因藥學變更的階段性不同，所帶來的風險不同，所需開展可比性研究在全面性、系統(tǒng)性方面的要求也存在差異。本文將結合已發(fā)布的技術文件和具體審評案例，重點闡述生物制品在臨床期間發(fā)生藥學變更時的非臨床評價策略，以期為該類變更的順利開展提供參考。
1、生物制品臨床試驗期間變更
1.1 生物制品臨床試驗期間變更的特點
臨床期間藥學變更，是指在獲得藥物臨床試驗默示許可后到提交上市許可申請前的整個“臨床試驗期間”發(fā)生的藥學方面的變化和/或更新，涵蓋生產用原材料、生產工藝、質量、穩(wěn)定性及包裝系統(tǒng)等的變更，實質上屬于藥學研究信息不斷充實、完善和修訂的過程[2]。臨床期間的藥學變更復雜多樣，變更階段、變更事項、變更程度不同，所帶來的潛在風險也不同；即使是相同的變更，不同類型或類別生物制品、不同臨床試驗階段所帶來的風險也不同[2-3]。
臨床期間藥學變更存在階段性考量。早期臨床試驗階段，申辦者對產品積累的知識和數(shù)據有限，藥物的人體安全性尚未完全確立，需要主要結合非臨床評價結果以及早期獲得的臨床試驗數(shù)據評估藥學變更可能帶來的風險，重點關注受試者安全，在未對安全性產生負面影響的基礎上，鼓勵質量不斷提高。隨著臨床試驗的推進，積累的知識和工藝經驗越來越多，對變更的風險評估會更加成熟。確證性臨床階段發(fā)生的變更除需重點關注受試者安全性外，還需兼顧臨床試驗結果的科學性[2-3]。
總之，應該結合品種特點和具體的變更內容，遵循具體問題具體分析原則來綜合分析判斷生物制品藥學變更的風險，并開展相應的變更可比性研究。
1.2 可比性研究
可比性研究系指針對擬進行的藥學變更所開展的研究驗證工作，目的是通過收集和評估相關數(shù)據，確定藥學變更是否對藥物制劑產生任何不良影響，確保變更后藥物制劑的質量、安全性和有效性。證明可比并不意味著變更前后樣品在質量屬性上是等同的，但應高度相似且現(xiàn)有知識應能足以預測，以確保質量屬性上的任何差異不會對產品的安全性或有效性產生不良影響。此外，若可比性研究結果顯示產品質量的提升能提示對安全性和/或有效性有明顯益處，則變更前后產品不可比也可以接受[4]。
可比性研究內容包括藥學可比性研究，必要的非臨床和/或臨床橋接研究?？杀刃匝芯渴莻€遞進的過程。若藥學可比性研究可證明變更前后樣品可比，或根據現(xiàn)有的知識可以確保存在的差異不會帶來負面影響的情況下，可以只開展藥學可比性研究。若藥學可比性研究不能排除變更所帶來負面影響的可能性時，需要考慮開展適當?shù)姆桥R床甚至臨床可比性研究來提供補充性證據。若非臨床研究數(shù)據足以補充藥學研究數(shù)據，可以獲得可比性結論，或者可以確定變更不會帶來負面影響時，則不需開展進一步臨床研究[2-5]。
可比性研究呈現(xiàn)漸進性，一般而言，早期臨床試驗階段，可比性研究通常不如上市后的全面，越到臨床試驗后期的藥學變更，在可比性研究的全面性、系統(tǒng)性方面的要求越高。若變更發(fā)生在確證性臨床試驗之后，且上市之前無計劃采用變更后樣品開展新的臨床研究，則需參考上市后藥學變更開展全面系統(tǒng)的可比性研究[2]。
1.3 注冊要求和技術指南
《藥品注冊管理辦法》第三章第二十九條明確，藥物臨床試驗期間，發(fā)生藥學的變化或者有新發(fā)現(xiàn)的，申辦者應當按照規(guī)定，參照相關技術指導原則，充分評估對受試者安全的影響。對于不影響受試者安全的，可以直接實施并在研發(fā)期間安全性更新報告中報告；可能增加受試者安全性風險的，應當提出補充申請。藥品審評中心(Cener for Drug Evaluation,CDE)進行技術審評，對補充申請應當自受理之日起六十日內決定是否同意，并通過藥品審評中心網站通知申請人審批結果；逾期未通知的，視為同意[6]。
目前，國內尚無單獨的針對生物制品藥學變更的非臨床研究和評價指導原則，主要考慮到可比性研究是以藥學研究為基礎，多學科綜合評價的過程，已發(fā)布的藥學變更相關指導原則已經包含了非臨床評價的要求。對于臨床試驗期間生物制品藥學變更的非臨床評價策略可主要參考國際人用藥品注冊技術協(xié)調會(International Council forHarmonisation of Technical Requiremens forPharmaceuicals for Human Use,ICH)《Q5E:Comparability of Biotechnological BiologicalProducts Subject to Changes n their ManufacturingProcess》[4]、《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則(試行)》[2]等。對于變更發(fā)生在確證性臨床試驗之后，且上市之前無計劃采用變更后樣品開展新的臨床研究，需要參考生物制品上市后藥學變更原則，如《已上市生物制品藥學變更研究技術指導原則(試行)》[5]、《已上市疫苗藥學變更研究技術指導原則(試行)》[7]、《疫苗生產場地變更質量可比性研究技術指導原則》(2014年)[8]等。
2、非臨床橋接研究
非臨床橋接研究策略是以藥學可比性研究結果為基礎，當藥學可比性研究數(shù)據不能排除帶來負面影響的可能性時，包括：①藥學可比性研究提示藥學變更對臨床試驗樣品的安全性和/或有效性可能帶來負面影響(如改變免疫原性、產生新雜質等);②特定的質量屬性與安全性和/或有效性之間的關系尚沒有建立且變更前后產品質量屬性存在差異；③某些可能對臨床試驗樣品產生重大影響的變更，僅用藥學分析數(shù)據無法排除變更的影響，需要考慮開展非臨床橋接研究[2,4]。
非臨床橋接研究的范圍和類型應基于藥學可比性研究結果、對產品的認知水平、已完成的相關非臨床和/或臨床研究數(shù)據以及產品用途等因素來確定，需要具體問題具體分析?？赡苌婕暗姆桥R床研究項目包括藥動學(pharmacokinetics,PK)研究、藥效學(pharmacodynamics,PD)研究、PK/PD研究、針對性的安全性研究、免疫原性研究等[4-5]。
3、非臨床評價策略及案例分析
臨床期間生物制品藥學變更復雜多樣，應科學地開展必要的非臨床橋接研究和評價。本節(jié)將通過分析具體的常見案例進一步闡明評估非臨床橋接研究的必要性和設計非臨床橋接研究內容時的關注點。
案例1：藥學變更的可比性研究是一個遞進的過程，是以藥學可比性研究數(shù)據作為基礎。
用于治療呼吸道合胞病毒感染的某單抗，在I期臨床試驗期間，補充申請變更生產場地、工藝參數(shù)等。非臨床方面提供了抗體結合活性、體外抗病毒活性和Fc受體結合活性試驗數(shù)據，結果顯示變更前后樣品未見明顯差異。藥學方面提供了生產用原材料、原液工藝、制劑工藝和質量控制等全面的可比性研究數(shù)據，未提示存在產生負面影響的擔憂。結合藥學可比性研究的結果，非臨床方面未要求進一步非臨床橋接研究。
案例2：應結合生產商積累的經驗、相關資料和數(shù)據確定可比性研究的內容和范圍。
某單抗，計劃在Ⅱ期臨床試驗前變更細胞株，這類細胞株的變更經驗有限，而且根據當時可獲得的信息，這類細胞株的變更可能會影響到產品的糖基化特征，進而影響產品的安全性和有效性。而且該產品處于早期臨床階段，藥學可比性研究數(shù)據有限，尚不能確定該變更是否會帶來負面影響。故在藥學方面顯示可比的前提下，研究者進一步開展了細胞株變更前后樣品對比的非臨床橋接研究，包括體外生物學試驗、體內PD/PK試驗、免疫原性試驗以及4周重復給藥毒性試驗，以支持采用變更后樣品開展后續(xù)臨床試驗。
案例3：僅用藥學分析數(shù)據無法排除變更帶來負面影響的可能時，需考慮開展非臨床和/或臨床橋接研究，并結合多專業(yè)的信息綜合評價橋接研究的內容和范圍。
某嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigenreceptor T-cell,CAR-T),Ⅱ期臨床試驗前補充申請優(yōu)化質粒包裝系統(tǒng)，變更原液和制劑的生產場地、生產工藝等，為藥學設計和工藝等方面的優(yōu)化，提供的藥學可比性研究結果顯示，變更前后樣品未見明顯差異。但本品此次涉及質粒、慢病毒載體和CAR-T細胞的生產工藝等多項重大變更同時發(fā)生，基于現(xiàn)有科學認知和有限的體外質量研究數(shù)據，難以判定變更前后樣品的可比性，采用變更后樣品進行人體臨床試驗可能存在現(xiàn)有質量研究檢測方法范圍外的未知風險。非臨床方面，本品CAR基因序列未變更，結合活性未受影響，開展脫靶毒性研究的意義不大；本次質粒系統(tǒng)變化由三質粒變更為四質粒，理論上四質粒優(yōu)于三質粒，但考慮到質粒變更可能會影響插入行為，建議臨床期間盡早開展插入突變相關風險評估，加強臨床長期隨訪研究，并基于研究結果制定和完善相關風險控制措施；對于CAR-T類產品引起的其它常見毒性，如細胞因子釋放綜合征和神經毒性等不良反應，由于現(xiàn)有的非臨床研究模型的局限性，可能難以反映變更前后樣品的差異，且目前臨床試驗中已有較為成熟的風險控制策略，開展非臨床橋接研究的意義有限。臨床方面，對這類產品的安全性風險具有一定認知，但細胞在不同患者體內的擴增、引起不良反應的嚴重程度等存在差異。經綜合分析認為，該產品此次申請的變更在現(xiàn)有認知范圍內安全性風險基本可控，為進一步支持產品變更前后的可比性，建議在Ⅱ期臨床試驗前開展臨床體內橋接研究。
案例4：可比性結果顯示藥學變更對臨床試驗的安全性和/或有效性可能產生負面影響，需要開展非臨床橋接研究。
某mRNA疫苗I期臨床試驗期間補充申請變更儲存條件，擬將儲存溫度從-90℃變更為-20℃,以便于儲存和運輸。藥學可比性研究結果顯示，變更后樣品的穩(wěn)定性下降，表現(xiàn)為粒度和粒度分布增大、mRNA純度下降、脂質納米顆粒不規(guī)則，可能會影響產品的安全性和/或有效性。針對此變更，研究者采用臨近效期的變更后樣品，開展了非臨床橋接研究，包括免疫原性、組織分布、重復給藥毒性試驗以及制劑安全性試驗，并與變更前的樣品進行對比，結果發(fā)現(xiàn)變更后樣品的免疫原性未見明顯降低，變更前后樣品的組織分布特征類似，重復給藥毒性試驗和制劑安全性試驗結果顯示變更前后樣品的安全性特征未見明顯差異。鑒于此，綜合評價同意本次補充申請的變更事項。
4、其他
4.1 輔料的變更
生物制品的輔料組成相對較簡單，但某些情況下，為了改善生物制品的藥代特征，提高其安全性和/或有效性，可能會使用新輔料。若涉及新藥用輔料，應參考《新藥用輔料非臨床安全性評價指導原則》開展必要的非臨床研究。新藥用輔料非臨床安全性評價的考慮點與藥物相似，如藥物的擬用療程、人體安全擔憂因素等，但鑒于輔料用量相對較大，而且用藥途徑比較廣泛，所以在非臨床安全性評價的要求上可能會比藥物更加嚴格[9]。
對于已有一定研究數(shù)據的輔料，若根據現(xiàn)有的安全性數(shù)據尚不能充分評估擬定的劑量水平、暴露持續(xù)時間或者給藥方式對人體的風險時，需考慮開展必要的非臨床安全性研究。某一含新輔料的制劑已獲批成人臨床試驗，后續(xù)申請擴展受試人群至<6歲的人群，則需要提供支持該輔料用于該受試人群的安全性信息，必要時開展幼齡動物毒性試驗。
輔料變更可能會涉及輔料供應商、型號、級別、種類、用量變更等。對于普通藥用輔料，若減少輔料種類或降低輔料用量，這種變更新增安全性風險的可能性較低，一般不需要開展非臨床研究；若增加輔料種類或提高輔料用量，需考慮進行制劑安全性試驗(除口服制劑外)。對于特殊輔料，還需結合特殊輔料的特征、用途，考慮進一步開展非臨床橋接研究。比如某制劑新增具有促透作用的輔料，需考慮開展PK研究。
4.2 疫苗相關變更
傳統(tǒng)預防用疫苗通常具有物質基礎復雜、純化困難、難以全面表征等特點，且臨床受試人群有別于治療用生物制品，是用于健康人群，基于風險獲批評估，臨床試驗期間藥學變更的要求與其他產品或將有所區(qū)別，但基本理念和原則一致，研究內容基于具體問題具體分析的原則來確定。
4.2.1 制劑處方變更
為擴大疫苗預防范圍，減少接種次數(shù)等，多聯(lián)或多價疫苗(后稱聯(lián)合疫苗)研發(fā)成為業(yè)界研發(fā)的熱點。對于聯(lián)合疫苗，除常規(guī)非臨床研究外，還需要評價疫苗制劑處方的合理性，包括抗原相容性、抗原配比合理性等，對于擬通過新增抗原型別擴大預防范圍的疫苗，還需根據流調數(shù)據、已有臨床研究數(shù)據以及抗體交叉中和活性等研究數(shù)據評價添加抗原種類的必要性和合理性[10]。一般應選擇最優(yōu)制劑處方進行臨床試驗。但某些情況下，僅基于臨床前研究數(shù)據，研發(fā)者尚不能確定最優(yōu)制劑處方，或動物和人體存在一定差異，結合后續(xù)獲得臨床研究數(shù)據，臨床期間需進行制劑處方變更。這種情況下，需評價已有非臨床安全性試驗數(shù)據對制劑處方變更的支持性，必要時需開展重復給藥毒性試驗，以支持新處方制劑開展臨床試驗。
某一多價疫苗，Ⅰa 期臨床試驗采用低鋁低劑量(抗原)處方和高鋁低劑量處方制劑開展臨床試驗，臨床期間補充申請Ⅰb 期增加低鋁高劑量處方組(各型抗原劑量增加2倍，佐劑劑量與低鋁低劑量處方相同),必要時，Ⅱ期擬根據后續(xù)獲得的免疫原性試驗數(shù)據增加中劑量(各型抗原介于低劑量和高劑量之間)。非臨床方面提供了采用不同處方制劑、市售對照品開展的免疫原性對比試驗和采用低鋁高劑量處方制劑開展的單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗(伴隨局部刺激性觀察)、主動全身過敏試驗資料，結果顯示，臨床期間探索低鋁高劑量處方制劑的免疫原性具有一定合理性，低鋁高劑量處方制劑的安全性特征與已獲批制劑處方相似，未見新增安全性風險，故現(xiàn)有非臨床研究數(shù)據可支持采用低佐劑高劑量處方組開展臨床試驗。但對于Ⅱ期擬增加的中劑量，可能會涉及制劑處方中抗原配比的變更，需結合抗原形容性等研究數(shù)據評價現(xiàn)有數(shù)據的支持性，必要時需進一步開展非臨床安全性研究。
4.2.2 毒株變更
采用新的菌毒株可能導致疫苗質量屬性產生顯著差異，進而影響疫苗的安全性、有效性和質量可控性，需要考慮按照《藥品注冊管理辦法》、生物制品注冊分類及申報資料要求遞交新的臨床試驗和注冊申請。非臨床方面，需要開展必要的非臨床有效性和安全性研究。
但對于季節(jié)性流感疫苗，病毒變異快，需要根據世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的季節(jié)性流感疫苗病毒株進行年度更新。對于傳統(tǒng)流感疫苗，若僅涉及病毒株的替換，基于對流感疫苗的認識，原則上不需要開展非臨床研究。此外，根據流行病學，BY型毒株不再流行，WHO于2024年不再推薦BY毒株，有些研發(fā)單位面臨四價轉三價的問題。對于已有四價流感疫苗上市，根據WHO推薦毒株情況轉為三價流感疫苗的情況，經前期調研和專家會討論認為，目前流感疫苗臨床和非臨床免疫原性調研數(shù)據顯示，2個B型抗原之間可能存在一定免疫干擾，但未見對免疫原性帶來有規(guī)律的顯著影響，開展動物免疫原性研究的價值有限。非臨床安全性方面，在四價轉三價的過程中，若僅涉及減少抗原型別，則不必開展三價疫苗的制劑安全性(刺激性、過敏性)試驗。若除了減少抗原型別外，還涉及其他重大藥學變更(如處方、工藝、產地變更等),則需要參考相關指導原則開展必要的非臨床研究。對于臨床期間發(fā)生的四價轉三價，可參考相同思路簡化非臨床研究。
基于平臺技術研發(fā)疫苗根據病原體變異變更菌毒株時，若該平臺技術研發(fā)的疫苗已上市或已經過臨床試驗評估，具有一定的人體有效性和安全性信息，且僅涉及同一種病原體的靶抗原序列改變，非臨床研究通常可適當簡化[11]。如新冠疫苗，若同平臺已有新型冠狀病毒疫苗至少完成Ⅱ期臨床試驗，積累了一定非臨床和臨床數(shù)據，可初步提示期有效性和安全性，在此階段變更毒株，若其藥學變更僅涉及毒株或抗原序列的替換，或除此之外，未發(fā)生對產品產生不良影響的重大藥學變更，則可簡化非臨床研究，開展免疫原性對比試驗和制劑安全性試驗；但若同平臺疫苗在非臨床/臨床試驗或臨床實踐中發(fā)現(xiàn)非預期安全性問題或存在特殊安全性擔憂，應根據具體情況進行必要的非臨床安全性研究。此外，隨著平臺數(shù)據的進一步積累，證實平臺技術的穩(wěn)健性，非臨床研究可進一步減免。但若擬開發(fā)疫苗的靶抗原發(fā)生根本改變(即用于預防不同病原體的感染),僅開展非臨床免疫原性或保護力試驗可能不足以支持其開展臨床試驗，應基于對所預防疾病的了解及平臺技術積累的經驗，具體問題具體分析，開展科學合理的非臨床研究。
5、小結
臨床試驗期間藥學變更實質上是一個藥學研究不斷充實、完善和修訂的過程，符合生物制品的研發(fā)規(guī)律，是不可避免的。而臨床期間的藥學變更復雜多樣，變更階段、變更事項、變更程度不同，所帶來的潛在的風險也不同，針對開展的可比性研究全面性、系統(tǒng)性要求也存在差異，需要具體問題具體分析。本文結合對具體審評案例研究和評價策略的分析，闡明生物制品在臨床期間發(fā)生藥學變更時的非臨床評價策略，為該類變更的順利開展提供參考。
針對臨床期間藥學變更開展的可比性研究是一個逐步遞進的過程，以藥學可比性研究作為基礎，結合已有的先驗知識評價確定藥學變更是否會對受試者帶來負面影響。當藥學可比性研究數(shù)據不足以排除變更帶來負面影響的可能性時，需考慮進行非臨床橋接研究，其研究范圍和類型需結合藥學可比性研究結果、對產品的認知水平、已完成的相關非臨床和/或臨床研究數(shù)據以及產品用途等因素基于具體問題具體分析的原則確定。其中，同平臺既往獲得的經驗和數(shù)據對于采用橋接思路、簡化非臨床研究至關重要。
臨床期間生物制品藥學變更的復雜性對開展相關研究和評價帶來挑戰(zhàn)，還需監(jiān)管機構與業(yè)界加強溝通，積累經驗，討論和完善相關技術指南，以推動藥物的快速研發(fā)。
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參考文獻
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京公網安備11010802046783號
