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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-11-29 20:58
摘 要
國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布的《E8 ：臨床研究的一般考慮》，為臨床研究的設(shè)計(jì)和實(shí)踐提供了國際通用的原則和規(guī)范。隨著信息技術(shù)的進(jìn)步和全球化進(jìn)程的加速，臨床試驗(yàn)領(lǐng)域經(jīng)歷了根本性的變革。2021 年10 月，在時(shí)隔24 年后，ICH 對(duì)E8 指導(dǎo)原則進(jìn)行了更新，發(fā)布《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》。此次更新提出了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念，強(qiáng)調(diào)在研究設(shè)計(jì)和實(shí)施過程中識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量因素并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理；鼓勵(lì)不同利益相關(guān)方參與藥物研發(fā)；倡導(dǎo)臨床研究設(shè)計(jì)的多樣性和數(shù)據(jù)來源的廣泛性。其目的是在確保研究參與者權(quán)益的前提下，回答科學(xué)研究問題，同時(shí)保證數(shù)據(jù)的完整性和結(jié)果的可靠性，進(jìn)而推動(dòng)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和結(jié)果的認(rèn)可。隨著我國臨床試驗(yàn)數(shù)量逐年增加，且更深入地參與到全球研發(fā)進(jìn)程中，ICH《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》對(duì)我國臨床研發(fā)行業(yè)的指導(dǎo)具有深遠(yuǎn)的意義。
關(guān) 鍵 詞
臨床研發(fā)；藥物臨床試驗(yàn)；ICH 指導(dǎo)原則；質(zhì)量源于設(shè)計(jì)；患者參與藥物研發(fā)；藥物研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理；關(guān)鍵質(zhì)量因素
國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH） 自1997 年發(fā)布《E8 ：臨床研究的一般考慮》（E8General Considerations for Clinical Trials）后，歷經(jīng)24 年，在2021年10 月更新了版本，發(fā)布《E8（R1）：臨床研究的一般考慮》[E8(R1): General Considerations for Clinical Studies， 以下簡(jiǎn)稱ICH E8（R1）][1]。ICH E8（R1）闡述了在臨床研究設(shè)計(jì)和實(shí)施中需要普遍遵循的原則和慣例，旨在保護(hù)研究參與者權(quán)益，并促進(jìn)不同藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的互認(rèn)；提出了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的理念， 強(qiáng)調(diào)識(shí)別關(guān)鍵質(zhì)量因素（critical to quality，CtQ），并對(duì)臨床研究風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行前瞻性管理；倡導(dǎo)關(guān)注研究中的關(guān)鍵活動(dòng)，避免不必要的復(fù)雜性，以降低研究執(zhí)行者和研究參與者的負(fù)擔(dān)；強(qiáng)調(diào)不同利益相關(guān)方（如患者、研究者及藥品監(jiān)管部門等）參與藥物研發(fā)，以患者為中心開展臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施；鼓勵(lì)采用創(chuàng)新的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法，在研究中使用更多種類的數(shù)據(jù)源。
總體而言，ICH E8（R1）的發(fā)布旨在提高臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、研發(fā)效率，并樹立以患者為中心的研發(fā)理念，確保數(shù)據(jù)的可靠性和試驗(yàn)的倫理合規(guī)性。這些變化將對(duì)臨床研發(fā)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，推動(dòng)更高質(zhì)量和更具創(chuàng)新性藥物的研發(fā)。
ICH E8（R1）是一份全面文件（overarching document），涵蓋了從臨床開發(fā)計(jì)劃（clinical development plan，CDP） 到向藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交臨床研究報(bào)告的全過程。在該文件的不同章節(jié)中，分別引用了不同的有效性（efficacy，E） 系列指導(dǎo)原則，為確保臨床研發(fā)質(zhì)量奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，見圖1。
01ICH E8（R1）的一般原則與核心思想
1.1 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)
臨床試驗(yàn)的質(zhì)量目標(biāo)是在保護(hù)研究參與者的前提下，生成可靠的數(shù)據(jù)和信息，以回答科學(xué)研究問題， 并確保所生成的數(shù)據(jù)質(zhì)量足以支持良好的決策。ICHE8（R1）指出，盡管申辦方投入了大量的人力資源進(jìn)行數(shù)據(jù)管理、監(jiān)查和醫(yī)學(xué)審查等活動(dòng)，但這些回顧性措施即使與稽查相結(jié)合，仍不足以充分保障臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。因此，ICH E8（R1）強(qiáng)調(diào)，應(yīng)前瞻性地將對(duì)質(zhì)量因素的考慮融入研究方案的設(shè)計(jì)、程序、執(zhí)行和培訓(xùn)等環(huán)節(jié)中，在回答研究問題的同時(shí)，有效預(yù)防重大錯(cuò)誤的發(fā)生。
在臨床研究中， 通過識(shí)別CtQ，將質(zhì)量因素融入臨床研究設(shè)計(jì)中，以實(shí)現(xiàn)質(zhì)量目標(biāo)。ICHE8（R1）強(qiáng)調(diào)，申辦方需要轉(zhuǎn)變理念和思路，從傳統(tǒng)的回顧性活動(dòng)（如監(jiān)查、審計(jì)、數(shù)據(jù)管理等）轉(zhuǎn)向前瞻性的工作方法。為此，應(yīng)采用多學(xué)科交叉的方法，設(shè)計(jì)與所涉風(fēng)險(xiǎn)相稱的方案和流程，管理與CtQ 相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，收集與研究目的相符的合理數(shù)據(jù)量，從而減輕研究參與者的負(fù)擔(dān)。在影響決策的關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)和錯(cuò)誤方面，申辦方應(yīng)集中投入人力物力，優(yōu)化臨床研發(fā)資源的使用。
2024 年9 月， 美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA） 發(fā)布的指南《將藥物和生物制品隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)整合到常規(guī)臨床實(shí)踐》 （Integrating Randomized Controlled Trials for Drug and Biological Products into Routine Clinical Practice）[2] 中提到， 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)通過識(shí)別CtQ，摒棄對(duì)主要研究目的沒有貢獻(xiàn)的研究流程和程序，從而簡(jiǎn)化試驗(yàn)設(shè)計(jì)。該指南強(qiáng)調(diào)將臨床試驗(yàn)與臨床實(shí)踐相整合，提倡在臨床試驗(yàn)中使用已經(jīng)存在于臨床實(shí)踐中的數(shù)據(jù)，以減少數(shù)據(jù)收集的負(fù)擔(dān)。這種方法不僅提高了試驗(yàn)的效率，還使得試驗(yàn)設(shè)計(jì)更加貼近實(shí)際的臨床診療環(huán)境，有助于更好地回答科學(xué)研究問題。
1.2 識(shí)別CtQ
在臨床研究中，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的核心在于識(shí)別CtQ。這些因素對(duì)研究參與者的安全、研究結(jié)果的可靠性和可解釋性，以及基于研究結(jié)果做出決策的過程，起著至關(guān)重要的作用。如果CtQ的完整性因試驗(yàn)設(shè)計(jì)失誤或?qū)嵤┢疃軗p，那么基于研究結(jié)果所做決策的可靠性和倫理原則也會(huì)受到影響。
CtQ 的確定需基于藥物本身的藥理學(xué)特性、毒理學(xué)特性、作用機(jī)制，以及疾病本身的特點(diǎn)、目標(biāo)人群和方案中的關(guān)鍵流程等。在藥物研發(fā)的各個(gè)階段，對(duì)藥物的了解為識(shí)別和管理這些CtQ 提供了指導(dǎo)性信息。具體到每個(gè)臨床研究項(xiàng)目，方案設(shè)計(jì)、可行性調(diào)研、研究執(zhí)行、供應(yīng)商管理以及安全性信息報(bào)告（以保護(hù)研究參與者安全性）等，都可以作為CtQ 進(jìn)行考慮[3]，見圖2。
FDA 與杜克大學(xué)的公私合作組織——臨床試驗(yàn)轉(zhuǎn)型倡議組織（Clinical Trial Transformation Initiative）發(fā)布了在臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和執(zhí)行過程中可能需考慮的CtQ[4] ：① 入選/ 排除標(biāo)準(zhǔn)。如果入選/ 排除標(biāo)準(zhǔn)不夠清晰，可能會(huì)導(dǎo)致試驗(yàn)過程中納入不合格的參與者，從而影響試驗(yàn)結(jié)果的可靠性。過于嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)不僅會(huì)影響藥物在真實(shí)世界中的應(yīng)用，還可能導(dǎo)致入組時(shí)間的延遲。在2000~2012 年期間，F(xiàn)DA 拒絕的新藥上市申請(qǐng)中，有10% 是因?yàn)槲茨苓x擇合適的試驗(yàn)參與者人群，3% 是因?yàn)槿笔шP(guān)鍵數(shù)據(jù)[5]。此外，2024 年9 月FDA 發(fā)布的指南《將藥物和生物制品隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)整合到常規(guī)臨床實(shí)踐》中強(qiáng)調(diào)，入選和排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)簡(jiǎn)單明了且數(shù)量最少，以確保能夠識(shí)別合適的人群[2]。②對(duì)照組的選擇。對(duì)照組的選擇在臨床試驗(yàn)中具有重要意義，其不僅影響研究參與者的入組意愿，還直接影響試驗(yàn)的價(jià)值，以及藥品監(jiān)管部門、醫(yī)生和患者對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的接受度。2021 年， 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（以下簡(jiǎn)稱國家藥監(jiān)局藥審中心）發(fā)布的《以臨床價(jià)值為導(dǎo)向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導(dǎo)原則》[6] 也強(qiáng)調(diào)了選擇合適對(duì)照組的重要性。正確的對(duì)照組設(shè)計(jì)可以確保試驗(yàn)結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。③盲態(tài)的保護(hù)。在單盲或雙盲臨床試驗(yàn)中，保護(hù)盲態(tài)是確保試驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性和結(jié)果科學(xué)性的關(guān)鍵因素。為了避免潛在的意外破盲事件，必須在項(xiàng)目管理計(jì)劃或監(jiān)查計(jì)劃中提前采取防范措施。特別是當(dāng)研究中心和申辦方同時(shí)存在盲態(tài)和非盲態(tài)人員時(shí)，日常溝通和工作安排需要精心規(guī)劃，以防止意外破盲。此外，一些實(shí)驗(yàn)室報(bào)告以盲態(tài)形式發(fā)放給研究中心，只有部分人員有權(quán)限審閱， 因此也應(yīng)在執(zhí)行過程中進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，以避免破盲事件的發(fā)生。④研究終點(diǎn)。ICH E8（R1） 指出， 試驗(yàn)的終點(diǎn)應(yīng)明確可測(cè)量，具有臨床意義且與患者相關(guān)[1]。2023 年4月，F(xiàn)DA 發(fā)布的指南《以患者為中心的藥物研發(fā)：將臨床結(jié)局評(píng)估納入監(jiān)管決策終點(diǎn)》（Patient-Focused Drug Development: Incorporating Clinical Outcome Assessments into Endpoints for Regulatory Decision-Making）[7] 指出，如果以臨床結(jié)果評(píng)估（clinical outcome assessment，COA）作為研究終點(diǎn)，應(yīng)當(dāng)考慮COA如何與患者相關(guān)的變化相聯(lián)系。例如，需要明確對(duì)患者有意義的變化類型和程度，以及COA 作為終點(diǎn)與整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和研究結(jié)果分析的一致性，以提高研究的計(jì)劃性和分析結(jié)果的可解釋性。
此外，CtQ 的考慮在整個(gè)試驗(yàn)過程中應(yīng)該是動(dòng)態(tài)變化的。研究開發(fā)計(jì)劃的改變、試驗(yàn)進(jìn)程的推進(jìn)、試驗(yàn)過程中已經(jīng)發(fā)生的質(zhì)量事件、質(zhì)量趨勢(shì)的變化，以及外部監(jiān)管（法規(guī)政策）等的變化，都可能影響到CtQ 的選取。此外，傾聽利益相關(guān)方對(duì)CtQ 的意見也是非常重要的。
1.3 CtQ 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的定量評(píng)估
在確定了CtQ 之后，需要對(duì)其可能帶來的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性、可檢測(cè)性和影響進(jìn)行定量評(píng)估。根據(jù)這些因素的評(píng)分，進(jìn)一步制定風(fēng)險(xiǎn)管理策略。
Transcelerate 提供的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)建議從影響、可能性和可檢測(cè)性3 個(gè)維度進(jìn)行評(píng)分，通常使用1、4、7、10 的分值體系進(jìn)行評(píng)估[8]，示例見表1。將這3 個(gè)維度的評(píng)分相乘， 可得到風(fēng)險(xiǎn)優(yōu)先評(píng)分（risk priority number，RPN），RPN 越大則風(fēng)險(xiǎn)越高，以此對(duì)所有CtQ 相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)先性進(jìn)行甄別。這種方法有助于防范重大質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)接受較小的風(fēng)險(xiǎn)，從而有效利用有限的人力物力資源。如表2所示， 識(shí)別4 個(gè)關(guān)鍵質(zhì)量因素帶來的風(fēng)險(xiǎn)，通過風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估得到RPN，進(jìn)而指導(dǎo)將資源優(yōu)先分配至RPN 較高的風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)。
對(duì)于RPN 較高的風(fēng)險(xiǎn)，如終點(diǎn)評(píng)估發(fā)生錯(cuò)誤和用藥錯(cuò)誤，應(yīng)設(shè)計(jì)額外的流程和（或）制定特定的指導(dǎo)文件，以防止這些錯(cuò)誤的發(fā)生。對(duì)于RPN 較低的風(fēng)險(xiǎn)，可以進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，暫時(shí)不需要投入額外的人力物力進(jìn)行預(yù)防。然而，在日常監(jiān)測(cè)過程中，如果出現(xiàn)較強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，應(yīng)視情況酌情采取相應(yīng)的管理措施。
此外，試驗(yàn)開始后可能會(huì)出現(xiàn)新的、未預(yù)料到的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)隨著對(duì)研究藥物的藥理學(xué)和毒理學(xué)信息的不斷積累和了解，需要定期對(duì)CtQ 進(jìn)行審查，以確保風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃的動(dòng)態(tài)性和實(shí)時(shí)性。如果在審查過程中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)存在缺陷，應(yīng)及時(shí)更新試驗(yàn)方案，以確保試驗(yàn)的科學(xué)性和安全性。
每個(gè)研究項(xiàng)目中積累的關(guān)于識(shí)別CtQ 和風(fēng)險(xiǎn)管理的經(jīng)驗(yàn)，都可以為未來的研究項(xiàng)目提供寶貴的參考和指導(dǎo)[9]。
質(zhì)量源于設(shè)計(jì)在臨床研究生命周期中的應(yīng)用見圖3，基本流程主要包括：首先確定CtQ 及其相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；隨后運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法，優(yōu)先管理那些RPN 較高的重大風(fēng)險(xiǎn)；在此基礎(chǔ)上優(yōu)化研究方案，細(xì)化風(fēng)險(xiǎn)管理措施。在試驗(yàn)過程中，需定期評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)管理效果，審視風(fēng)險(xiǎn)是否得到有效控制、是否存在嚴(yán)重的設(shè)計(jì)缺陷等問題。試驗(yàn)結(jié)束后，還應(yīng)將本次試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)進(jìn)行總結(jié)，并整合到后續(xù)其他研究中，以持續(xù)提升研究質(zhì)量。
1.4 建立開放性對(duì)話的組織文化以支持CtQ 的識(shí)別
CtQ 的識(shí)別不應(yīng)僅僅依賴于機(jī)械式的核對(duì)清單，而是需要研究團(tuán)隊(duì)成員發(fā)揮主觀能動(dòng)性，運(yùn)用批判性思維，通過頭腦風(fēng)暴等方式，共同分析在臨床研究中可能遇到的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，應(yīng)以開放的心態(tài)接納研究參與者對(duì)于研究受益和風(fēng)險(xiǎn)的觀點(diǎn)[10] ；協(xié)調(diào)不同利益相關(guān)方和主題專家（subject matter expert）共同識(shí)別CtQ ；鼓勵(lì)對(duì)現(xiàn)有工作模式提出問題，優(yōu)化工作流程，并將監(jiān)管機(jī)構(gòu)視為可信任的合作伙伴，以開放和誠實(shí)的態(tài)度分享數(shù)據(jù)和信息。
營造鼓勵(lì)開放性對(duì)話的組織文化有助于建立互相信任的合作關(guān)系，從而促進(jìn)CtQ 的識(shí)別。具有開放性對(duì)話特征和不具有該特征的組織文化對(duì)比示例見表3。
02適用于目的的合理方案設(shè)計(jì)
2.1 關(guān)注研究的關(guān)鍵活動(dòng)
ICH E8（R1） 在不同章節(jié)中都強(qiáng)調(diào)，臨床研究應(yīng)關(guān)注對(duì)研究至關(guān)重要的活動(dòng)和數(shù)據(jù)收集工作，以確保必要的研究程序得以執(zhí)行，同時(shí)避免因不必要的數(shù)據(jù)收集給研究參與者帶來額外負(fù)擔(dān)。為此，研究方案、病例報(bào)告表以及數(shù)據(jù)收集方法都應(yīng)具備執(zhí)行可行性（operational feasibility）。通過簡(jiǎn)化流程和合理配置資源，將這些資源集中用于關(guān)鍵領(lǐng)域，以防止重要錯(cuò)誤的發(fā)生。這種方法不僅提高了研究效率，還確保了數(shù)據(jù)的完整性和研究結(jié)果的可靠性。
隨著全球化進(jìn)程的推進(jìn)、科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步、監(jiān)管要求的提高，以及數(shù)字健康技術(shù)（digital health technology，DHT） 的革新， 臨床試驗(yàn)的復(fù)雜性和數(shù)據(jù)量不斷增加。根據(jù)塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心（Tufts Center for the Study of Drug Development，CSDD） 的研究[11]，一項(xiàng)關(guān)鍵的Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù)總量從2005 年的近50 萬個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)增加到2020 年的350萬個(gè)，復(fù)合年均增長(zhǎng)率達(dá)14.1%，見表4。此外，另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在Ⅲ期臨床研究中，有25% 的研究程序與主要研究終點(diǎn)沒有相關(guān)性[12]。這些數(shù)據(jù)表明，臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和執(zhí)行需要更加精細(xì)化和高效化，以確保數(shù)據(jù)的有效性和研究的科學(xué)性。
這些變化提示臨床研究需要更加注重使用必要的研究程序來回答關(guān)鍵研究問題，減少不必要的數(shù)據(jù)收集，以減輕研究參與者和研究執(zhí)行者的負(fù)擔(dān)。通過優(yōu)化研究設(shè)計(jì)和流程，可以提高臨床研究效率并降低研發(fā)成本。DHT的應(yīng)用，如遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)采集和去中心化臨床試驗(yàn)，也為提高研究效率和患者參與度提供了新的途徑。
2.2 降低方案復(fù)雜性，避免方案實(shí)質(zhì)性變更
根據(jù)2021 年艾昆緯（IQVIA）發(fā)布的《全球研發(fā)趨勢(shì)報(bào)告》（Global Trend in R&D）[13]，臨床研發(fā)的生產(chǎn)力指數(shù)與方案的復(fù)雜性呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，見圖4。方案的復(fù)雜性主要由3 個(gè)因素決定：①入組的研究參與者數(shù)量。參與者數(shù)量增多意味著管理和數(shù)據(jù)收集過程更為復(fù)雜。②入選/ 排除標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量。過多的標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致篩選過程復(fù)雜化，進(jìn)而增加研究的難度和成本。③參與的研究中心和涉及的國家或地區(qū)數(shù)量。跨多個(gè)研究中心和跨國家或地區(qū)進(jìn)行的研究，需要協(xié)調(diào)更多資源并遵守不同法規(guī)，從而增加了方案的復(fù)雜性。
為了降低方案的復(fù)雜性并避免實(shí)質(zhì)性的變更，研究設(shè)計(jì)應(yīng)盡量簡(jiǎn)化，同時(shí)確保能夠有效地回答研究問題。這包括優(yōu)化入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、減少不必要的數(shù)據(jù)收集點(diǎn)，以及采用靈活的試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法來適應(yīng)不斷變化的研究需求。
為提高研發(fā)生產(chǎn)力指數(shù)并實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的目標(biāo)，降低方案復(fù)雜性和避免方案實(shí)質(zhì)性變更是一個(gè)重要的考量因素。根據(jù)CSDD 的研究[14]，Ⅱ期臨床試驗(yàn)實(shí)質(zhì)性方案變更的成本中位數(shù)為141 000 美元，而Ⅲ期臨床研究的成本中位數(shù)為535 000 美元。在986 個(gè)方案變更案例中，有45% 的變更是可以避免的。方案復(fù)雜性與研究績(jī)效表現(xiàn)存在相關(guān)性?？?jī)效指標(biāo)包括方案終稿到第一例研究參與者入組的時(shí)間、入組完成時(shí)長(zhǎng)以及整個(gè)研究的時(shí)長(zhǎng)。此外，如圖5 所示，方案的復(fù)雜性與質(zhì)量相關(guān)指標(biāo)也存在相關(guān)性[15]，如方案違背、篩選失敗率、脫落率以及方案實(shí)質(zhì)性變更的次數(shù)等與質(zhì)量相關(guān)的績(jī)效變量，與決定方案復(fù)雜性的參數(shù)之間，存在不同程度的相關(guān)性。因此，一個(gè)設(shè)計(jì)充分且合理的方案是提高研發(fā)效率和實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)目標(biāo)的關(guān)鍵因素之一。
2.3 提高方案實(shí)施的可行性
為了提高方案實(shí)施的可行性，ICH E8（R1） 在3.3.5 章節(jié)中強(qiáng)調(diào)， 在臨床研究設(shè)計(jì)階段就應(yīng)考慮與研究可行性相關(guān)的CtQ，為研究設(shè)計(jì)提供信息，并提高實(shí)施質(zhì)量。以下是一些需具體考慮的因素[10] ：① 設(shè)備和人員資質(zhì)。確保研究中心配備了足夠的設(shè)備設(shè)施來完成試驗(yàn)，并且相關(guān)人員具備必要的資質(zhì)和經(jīng)驗(yàn)。②實(shí)施限制因素。評(píng)估是否存在任何可能影響CtQ 考量的實(shí)施限制性因素，如地理位置、文化差異或資源限制等。③入組能力評(píng)估?；谀繕?biāo)患者人群，評(píng)估能否招募到足夠數(shù)量的研究參與者。這需要綜合考慮目標(biāo)患者群體的可及性以及招募策略的有效性。④隨訪和保留策略?？紤]研究參與者在隨訪期間可能遇到的困難，并制定相應(yīng)策略以確保其持續(xù)參與以及數(shù)據(jù)完整性。
在方案設(shè)計(jì)階段充分考慮這些可行性因素，可以提高研究的效率和質(zhì)量，降低方案的復(fù)雜性，避免不必要的實(shí)質(zhì)性變更，從而實(shí)現(xiàn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的目標(biāo)。
2.4 患者參與臨床研究和以患者為中心的藥物研發(fā)
在臨床研究中，患者參與和以患者為中心的藥物研發(fā)已成為近年來備受關(guān)注的重要趨勢(shì)。ICH E8（R1）強(qiáng)調(diào)了傾聽患者和（或）患者組織意見的重要性，原因在于患者的觀點(diǎn)在藥物研發(fā)的所有階段都具有價(jià)值。在研究設(shè)計(jì)的早期階段引入患者參與，可以增加目標(biāo)患者人群對(duì)研究的信任度，促進(jìn)患者招募工作，提高患者對(duì)方案的依從性，并降低脫落率。此外，患者的參與有助于研究者確定對(duì)患者有意義的研究終點(diǎn)、選擇合適的研究人群、確定合理的研究持續(xù)時(shí)間以及設(shè)計(jì)合適的對(duì)照組，進(jìn)而研發(fā)出更契合患者需求的藥物，確保藥物在真實(shí)世界中的療效和安全性。
根據(jù)Levitan 等[16] 的財(cái)務(wù)模型研究，在Ⅱ期臨床研究的早期階段，通過患者參與所產(chǎn)生的累積效應(yīng)，如避免方案更新、提高入組速度和方案依從性、減少研究參與者脫落等，可以為申辦方帶來約6200 萬美元的凈現(xiàn)值（net present value，NPV）。在Ⅲ期臨床研究的早期階段，NPV約為6500 萬美元。如果申辦方在患者參與方面投入10 萬美元，增加的NPV 和預(yù)期凈現(xiàn)值（expected net present value，ENPV）可以超過投資的500 倍。這種ENPV 的增加，相當(dāng)于將Ⅱ期臨床研發(fā)產(chǎn)品的批準(zhǔn)時(shí)限提前2.5 年，對(duì)于Ⅲ期研發(fā)階段來說，可提前1.5 年。
然而，在實(shí)施過程中，申辦方需要綜合考慮多個(gè)因素，包括接觸患者的方式，基于平等、獨(dú)立和透明的原則保護(hù)患者隱私，避免利益沖突等。這些因素對(duì)于確?；颊邊⑴c的有效性和研究的倫理合規(guī)性至關(guān)重要。
從監(jiān)管的角度來看，F(xiàn)DA 發(fā)布了一系列以患者為中心的藥物研發(fā)指南，旨在將患者的視角和需求更好地融入藥物研發(fā)和監(jiān)管決策中。2020 年6 月發(fā)布的《以患者為中心的藥物研發(fā)：全面且有代表性的患者意見收集》（Patient-Focused Drug Development: Collecting Comprehensive and Representative Input），強(qiáng)調(diào)收集準(zhǔn)確且有代表性的患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)的重要性，以確保數(shù)據(jù)能夠真實(shí)反映目標(biāo)患者群體的體驗(yàn)情況[17]；2022 年2 月發(fā)布的《以患者為中心的藥物研發(fā)：識(shí)別患者核心需求的科學(xué)方法》（Patient-Focused Drug Development: Methods to Identify What is Important to Patients），介紹了如何識(shí)別對(duì)患者來說重要的信息，側(cè)重于關(guān)注信息的重要性，以確保研究關(guān)注的方面對(duì)患者具有實(shí)際意義[18] ；2022 年6 月發(fā)布的《以患者為中心的藥物研發(fā)：選擇、開發(fā)或修改適用于特定目的的臨床結(jié)局評(píng)估》（Patient-Focused Drug Development: Selecting, Developing, or Modifying Fit-for Purpose Clinical Outcome Assessments）， 討論了如何選擇、開發(fā)或修改適用于特定目的的COA，以確保這些評(píng)估工具能夠有效測(cè)量對(duì)患者重要的結(jié)果[19]；2023 年4 月發(fā)布的《以患者為中心的藥物研發(fā)：將臨床結(jié)局評(píng)估納入監(jiān)管決策終點(diǎn)》涉及將COA 作為終點(diǎn)用于監(jiān)管決策時(shí)需要考量的要點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)信息的有效性，以確保這些終點(diǎn)能夠?yàn)楸O(jiān)管決策提供有力支持[7]。
患者報(bào)告結(jié)局已成為FDA審評(píng)審批過程中的重要組成部分。FDA 在2021 年9 月發(fā)布的《2021 推進(jìn)監(jiān)管科學(xué)：監(jiān)管科學(xué)重點(diǎn)領(lǐng)域報(bào)告》（2021Advancing Regulatory Science at FDA: Focused Area of Regulatory Science） 中指出，F(xiàn)DA 處方藥使用者付費(fèi)計(jì)劃中規(guī)定了加強(qiáng)FDA 以患者為中心來指導(dǎo)監(jiān)管決策的能力[20]。
此外，國家藥監(jiān)局藥審中心在2023 年7 月發(fā)布了《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[21]、《以患者為中心的藥物臨床試驗(yàn)實(shí)施技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[22] 以及《以患者為中心的藥物獲益- 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》[23]，這些指導(dǎo)原則旨在推動(dòng)以患者為中心的理念在藥物研發(fā)中的實(shí)踐應(yīng)用，確保藥物研發(fā)更符合患者需求，并具有臨床價(jià)值。
在不同利益相關(guān)群體間進(jìn)行溝通時(shí)，確保使用統(tǒng)一的術(shù)語和定義是非常重要的，以便所有參與者都能準(zhǔn)確理解信息。FDA 發(fā)布了《以患者為中心的藥物研發(fā)詞匯表》 （Patient-Focused Drug Development Glossary）和《臨床試驗(yàn)術(shù)語表》（Glossary of Clinical Trial Terms）， 以幫助實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)。此外，歐洲藥品管理局在2022 年9 月的患者數(shù)據(jù)研討會(huì)上討論了關(guān)鍵術(shù)語的定義。2024年10 月30 日， 患者參與顧問委員會(huì)（Patient Engagement Advisory Committee） 在FDA監(jiān)管的醫(yī)療產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)中，就以患者為中心的知情同意進(jìn)行了討論并提出建議[24]。該委員會(huì)建議對(duì)知情同意的流程進(jìn)行優(yōu)化，以提高潛在研究參與者的理解。
患者體驗(yàn)數(shù)據(jù)和以患者為中心的藥物研發(fā)正逐漸成為醫(yī)療保健系統(tǒng)的主流特征。藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)期望新產(chǎn)品能夠?qū)颊弋a(chǎn)生有意義的影響，包括改善患者生活質(zhì)量等。從患者角度設(shè)計(jì)、生成和分析有力的證據(jù)，有助于提高研究參與者對(duì)臨床試驗(yàn)的理解。
03ICH E8（R1） 的其他考量
3.1 復(fù)雜創(chuàng)新型臨床研究設(shè)計(jì)
根據(jù)ICH E8（R1） 的指導(dǎo)，適應(yīng)性研究設(shè)計(jì)允許根據(jù)累積的數(shù)據(jù)進(jìn)行前瞻性計(jì)劃或修改。主方案研究允許在共享框架下研究多種藥物或多種適應(yīng)癥，平臺(tái)研究則允許以連續(xù)的方式研究多種藥物，不同藥物可以在不同時(shí)間進(jìn)入研究，并根據(jù)預(yù)先指定的決策規(guī)則退出研究。根據(jù)艾昆緯2023 年發(fā)布的《全球研發(fā)趨勢(shì)報(bào)告》[25]，自2010 年起，新型復(fù)雜臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的試驗(yàn)比例持續(xù)升高，從2020 年起平均占比穩(wěn)定在18% 左右，見圖6。其中腫瘤領(lǐng)域占比最高，2022 年達(dá)到32%， 見圖7。2024 年《全球研發(fā)趨勢(shì)報(bào)告》[26] 指出，在感染領(lǐng)域，特別是在新型冠狀病毒感染相關(guān)研發(fā)中，廣泛使用了主方案和適應(yīng)性框架設(shè)計(jì)，有效加快了數(shù)據(jù)收集和決策制定的進(jìn)程。
根據(jù)艾昆緯2023 年的《全球研發(fā)趨勢(shì)報(bào)告》[25]，復(fù)雜創(chuàng)新型臨床研究決定試驗(yàn)復(fù)雜性的因素通常是常規(guī)試驗(yàn)的2 倍，但這并沒有降低研發(fā)生產(chǎn)指數(shù)。在專利申請(qǐng)后5 年內(nèi)獲批上市的藥物中，超過一半的藥物采用了1 個(gè)或多個(gè)復(fù)雜創(chuàng)新型臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案[26]。這種創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能夠在不同治療領(lǐng)域更快地積累數(shù)據(jù)，加速對(duì)研究藥物的認(rèn)知，減少整體臨床研究的數(shù)量，快速淘汰不合適的治療方案，使Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期試驗(yàn)更平穩(wěn)地過渡。因此，這種設(shè)計(jì)具有更快的臨床研發(fā)時(shí)間表，能有效提高臨床研發(fā)的效率和生產(chǎn)力[27]。
FDA 在2018 年至2022 年6 月期間啟動(dòng)了復(fù)雜創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)（Complex Innovative Trial Design）試點(diǎn)會(huì)議計(jì)劃。根據(jù)該計(jì)劃，入選試點(diǎn)的研究方案將作為案例公開展示其試驗(yàn)設(shè)計(jì)，包括尚未獲得批準(zhǔn)的藥物的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。FDA 為擬議的復(fù)雜創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)在CDP 中的使用提供建議，以促進(jìn)行業(yè)運(yùn)用復(fù)雜創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)。FDA 承諾每個(gè)財(cái)政年度最多接受8 項(xiàng)提案。
2022 年10 月20 日，F(xiàn)DA決定將復(fù)雜創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)會(huì)議計(jì)劃延期至2027 年9 月[27]。這一延期旨在繼續(xù)支持和推進(jìn)復(fù)雜創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)在臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用，幫助醫(yī)療產(chǎn)品研發(fā)者更好地利用這些創(chuàng)新方法來提高藥物研發(fā)的效率和成功率。
3.2 外部數(shù)據(jù)的使用
根據(jù)ICH E8（R1），研究數(shù)據(jù)可以分為兩類：專門為本研究生成的數(shù)據(jù)（主要數(shù)據(jù)收集）和從本研究外部獲得的數(shù)據(jù)（次要數(shù)據(jù)使用）。外部數(shù)據(jù)的來源包括歷史臨床研究數(shù)據(jù)、國家死亡數(shù)據(jù)庫、疾病和藥物登記信息、投訴數(shù)據(jù)以及常規(guī)醫(yī)療實(shí)踐中的醫(yī)療和行政記錄。在使用這些外部數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)預(yù)先明確并規(guī)范分析方法，確保數(shù)據(jù)的質(zhì)量和適用性。同時(shí)，必須保護(hù)研究參與者的個(gè)人數(shù)據(jù)，并確定監(jiān)管機(jī)構(gòu)是否接受將此類數(shù)據(jù)用于原始意圖以外的其他目的。此外，使用適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量控制程序來確保外部數(shù)據(jù)的質(zhì)量也是至關(guān)重要的。
2024 年7 月，F(xiàn)DA 發(fā)布了《關(guān)于評(píng)估真實(shí)世界數(shù)據(jù)——電子健康記錄和醫(yī)學(xué)申報(bào)數(shù)據(jù)以支持監(jiān)管決定的指南》（Real-World Data: Assessing Electronic Health Records and Medical Claims Data to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products Guidance for Industry），討論了如何選擇研究人群以回答研究問題，并評(píng)估了每個(gè)數(shù)據(jù)源是否適合解決特定的研究問題[28]。由于現(xiàn)有的電子醫(yī)療健康數(shù)據(jù)并非為研究目的而收集，且生成這些數(shù)據(jù)也不是為了向FDA 提交監(jiān)管資料，因此了解這些數(shù)據(jù)的潛在限制性十分重要。
04結(jié)語與展望
自2017 年6 月我國正式加入ICH 以來，我國藥品監(jiān)管體系逐漸與國際接軌。根據(jù)2024 年5 月國家藥監(jiān)局藥審中心發(fā)布的《中國新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2023 年）》[29]，2023 年藥物臨床試驗(yàn)登記總量達(dá)4300項(xiàng)。其中，境內(nèi)申辦方占比超過90%，這意味著在境內(nèi)申辦方承擔(dān)的大量臨床試驗(yàn)項(xiàng)目都需要遵循ICH 的相關(guān)指導(dǎo)原則， 包括ICH E8（R1）。
實(shí)施ICH E8（R1） 給我國臨床研發(fā)行業(yè)帶來了挑戰(zhàn)，主要包括：①質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念的理解與實(shí)踐。雖然質(zhì)量源于設(shè)計(jì)是一個(gè)重要理念，但在實(shí)際工作中，如何踐行這一理念，以及其為試驗(yàn)項(xiàng)目或行業(yè)帶來的具體益處尚不明確。這需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供更詳盡的指導(dǎo)，行業(yè)內(nèi)部加強(qiáng)經(jīng)驗(yàn)分享，并深化與國際同行的交流合作。②質(zhì)量管理體系的要求。ICH E8（R1） 的實(shí)施對(duì)申辦方的質(zhì)量管理體系提出了更高要求。企業(yè)內(nèi)部需建立完善的風(fēng)險(xiǎn)管理流程，員工應(yīng)具備主動(dòng)性和批判性思維，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并管控風(fēng)險(xiǎn)。此外，企業(yè)還需要營造健康的質(zhì)量文化氛圍，促進(jìn)不同職能部門之間的溝通，鼓勵(lì)采用質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的工作方法。③患者參與的挑戰(zhàn)。以患者為中心是ICHE8（R1）的另一個(gè)主要原則，要求患者和患者組織參與臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。然而，我國人口基數(shù)龐大，且公眾對(duì)臨床試驗(yàn)的認(rèn)知和意識(shí)相對(duì)薄弱，這需要全社會(huì)以及藥品監(jiān)管和研發(fā)從業(yè)人員共同努力，普及臨床試驗(yàn)的概念及目的等。④數(shù)據(jù)利用的障礙。ICH E8（R1）鼓勵(lì)最大限度利用現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，并將臨床試驗(yàn)融入臨床常規(guī)實(shí)踐。在ICH E8（R1）的實(shí)施過程中，可能面臨數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)化、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)移以及數(shù)據(jù)完整性是否達(dá)標(biāo)等問題。此外，還需要考慮法規(guī)和倫理方面的因素，如是否符合《中華人民共和國個(gè)人信息保護(hù)法》、是否獲得適合目的的患者知情同意等。
盡管實(shí)施ICH E8（R1） 帶來了挑戰(zhàn)，但同時(shí)也為我國臨床研發(fā)行業(yè)帶來了諸多機(jī)遇：①提高研發(fā)效率和速度。ICH E8（R1）強(qiáng)調(diào)將質(zhì)量管理融入臨床研究設(shè)計(jì)中，通過在研究設(shè)計(jì)階段就考慮CtQ，可以減少后期的修改和返工，從而提高研發(fā)效率和速度。②設(shè)計(jì)出更合適的臨床研究方案。ICH E8（R1）鼓勵(lì)利益相關(guān)者的參與，包括患者、研究者和研發(fā)人員等，以使研究方案更加契合實(shí)際需求和目標(biāo)。③更好地保護(hù)研究參與者的安全性。通過強(qiáng)調(diào)研究設(shè)計(jì)中的CtQ，確保在研究過程中及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理潛在的安全問題。④提高數(shù)據(jù)的可靠性。采用符合目的的數(shù)據(jù)質(zhì)量概念，確保收集到的數(shù)據(jù)能夠真實(shí)反映研究結(jié)果，為后續(xù)的分析和決策提供可靠依據(jù)。⑤更深入地參與全球新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)體系。隨著我國藥品監(jiān)管體系逐步與國際接軌，國內(nèi)企業(yè)可以借助國際標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則，更積極地參與全球新藥研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)，推動(dòng)我國創(chuàng)新藥走向國際市場(chǎng)。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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