近日，器審中心發(fā)布《體外膜氧合系統(tǒng)產(chǎn)品臨床評價路徑?jīng)Q策技術指導原則（征求意見稿）》，全文如下：
體外膜氧合系統(tǒng)產(chǎn)品臨床評價路徑決策技術指導原則（征求意見稿）
本指導原則旨在指導注冊申請人為體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價的資料準備，同時也為技術審評部門提供參考。
本指導原則是對體外膜肺氧合系統(tǒng)是否需考慮開展臨床試驗的決策建議，并給出具體情形臨床評價要求舉例，注冊申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導原則是供注冊申請人和技術審評人員使用的指導性文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。
本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
根據(jù)產(chǎn)品功能和預期用途，體外膜氧合醫(yī)療器械主要由體外膜氧合設備和體外膜氧合器具等組成，體外膜氧合設備一般由控制臺（電源、控制面板、電池組）、泵驅(qū)動器、傳感器盒、流量傳感器、壓力傳感器、溫度傳感器等組成；體外膜氧合器具通常包括膜式氧合器、泵頭、體外循環(huán)管路、其他血管通路（如動靜脈插管、一次性使用吸引管、動脈管路血液過濾器等）等組成。
本指導原則適用于對用于支持成人患者6小時以上體外循環(huán)的體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）系統(tǒng)進行臨床評價時，是否需要開展臨床試驗的判定，適用于靜脈-靜脈體外膜肺氧合（veno-veno ECMO，VV-ECMO），靜脈-動脈體外膜肺氧合（veno-arterial ECMO，VA-ECMO）模式。
本文件不適用于VV-ECMO和VA-ECMO模式以外的ECMO系統(tǒng)；亦不適用于臨床定位不同的產(chǎn)品如二氧化碳去除裝置或包含人工智能輔助決策功能的ECMO系統(tǒng)等。
二、總體原則
在體外膜肺氧合系統(tǒng)設計開發(fā)過程中，可采取多種方法實現(xiàn)設計確認，包括臺架試驗、動物試驗、臨床試驗等。申請人可參考《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則》《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則》等相關文件。通常情況下，產(chǎn)品的更新迭代或設計變更時，申請人可通過同品種比對和/或臨床試驗路徑開展臨床評價，在開展了與已上市產(chǎn)品全面對比，進行了臺架試驗和動物試驗的基礎上，若存在非臨床不能充分證明安全有效性的情形，還需提供一定樣本量的、在境內(nèi)或境外合法開展的臨床試驗數(shù)據(jù)作為產(chǎn)品安全性、有效性證據(jù)。
三、決策是否需要開展臨床試驗考慮因素
（一）體外膜肺氧合系統(tǒng)屬于臨床使用具有高風險的第三類醫(yī)療器械，產(chǎn)品的更新迭代或設計變更需進行臨床評價時，一般通過同品種比對和/或臨床試驗路徑開展臨床評價，在迭代或變更存在可能影響患者氧合效果或溶血/凝血情況或血流動力學穩(wěn)定等對患者生命維持效果產(chǎn)生影響的較大差異時，且非臨床評價資料不足以證明產(chǎn)品安全有效時，需考慮開展臨床試驗，例如如下情況：
1. ECMO設備新增配用氧合器的情形，包括新增配用未上市氧合器或已上市但未允許與之配用的氧合器；或體外膜氧合器具新增配用的ECMO設備，包括新增配用未上市ECMO設備或已上市但未允許與之配用的ECMO設備。
2.申報產(chǎn)品適用范圍中增加應用模式，如在已批準用于VV-ECMO模式的產(chǎn)品中增加VA-ECMO模式。
3.體外膜氧合器具中新增/更換氧合器材料.，其氧合器纖維膜材料為目前境內(nèi)無已上市相同氧合器纖維膜材料。
4.申報產(chǎn)品新增/更換與血液直接接觸、且在境內(nèi)無同類已上市的功能性涂層，如纖維膜涂層。
5.體外膜氧合器具中或ECMO設備配用氧合器具中，氧合器的纖維膜采用新的編織方法等工藝或新的材料牌號、供應商，且與同品種相比主要技術參數(shù)（如氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等）存在差異，非臨床資料不足以證明產(chǎn)品安全有效的情形。
6.ECMO設備新增全新的臨床功能（軟件功能），且臨床功能（軟件功能）會影響患者氧合效果或溶血/凝血情況或血流動力學穩(wěn)定等，進而對患者生命維持效果產(chǎn)生影響的情形。
（二）當ECMO系統(tǒng)相較于前代產(chǎn)品，僅存在較小差異，且差異可通過非臨床驗證資料及現(xiàn)有合法臨床數(shù)據(jù)確認安全有效性時，可考慮不再開展新的臨床試驗：
1. 可通過非臨床研究數(shù)據(jù)充分證明申報產(chǎn)品安全有效性的情形，例如：（1）在已獲證的體外膜氧合器具中增加氧合器規(guī)格、泵頭規(guī)格，新增規(guī)格在原有規(guī)格范圍內(nèi)（如尺寸等），體外膜氧合器具的工作原理、原材料、結構組成、理化特征、適用人群、應用場景、使用方法等均未發(fā)生變化，僅存在規(guī)格差異，且已有相同規(guī)格的同類產(chǎn)品已上市；（2）ECMO設備的控制、監(jiān)測、報警功能的迭代/變更，且迭代/變更部分在已上市其他同類產(chǎn)品中有過批準，且不改變適用范圍（含適用人群）和應用場景、使用方法的情況；（3）申請人擬申報或增加體外循環(huán)管路、泵頭、其他血管通路（如動靜脈插管、一次性使用吸引管、動脈管路血液過濾器等），且非臨床測試（包括臺架試驗、動物試驗）顯示，血流動力學性能，血細胞破壞，氧合性能無明顯改變的情況；（4）在前代產(chǎn)品的基礎上對體外循環(huán)管路進行改進，如增加已上市的表面涂層、改進涂層用量，且非臨床測試（包括臺架試驗、動物試驗）顯示，血流動力學性能，血細胞破壞，氧合性能無明顯改變的情況；（5）申請人已取得體外膜氧合器具的注冊證，氧合器本身即配用ECMO主機情況不發(fā)生變化，僅延長氧合器宣稱的最長使用時間。
2. 申報產(chǎn)品（包括國產(chǎn)產(chǎn)品或進口產(chǎn)品）已在境外上市，申請人可提供符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則》的要求提供申報產(chǎn)品境外臨床試驗數(shù)據(jù)或高質(zhì)量的登記數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)（如ELSO登記數(shù)據(jù)庫），并足以證明申報產(chǎn)品安全有效性的情況。
注：前代產(chǎn)品是指與申報產(chǎn)品屬于同一注冊申請人、具有相同適用范圍且技術特征和生物學特性相似的產(chǎn)品，申報產(chǎn)品與前代產(chǎn)品為迭代關系。
四、臨床評價具體要求舉例
（一）需要開展臨床試驗的情況
1.體外膜氧合器具中新增/更換境內(nèi)無相同已上市材料的氧合器材料，或新增/更換與血液直接接觸、且在境內(nèi)無同類已上市的功能性涂層，或氧合器的纖維膜采用全新的編織方法等工藝，且與同品種相比主要技術參數(shù)（如氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等）有較大差異的情形，一般建議參考《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則》，開展完整的臨床評價過程，即申請人與已上市產(chǎn)品全面對比，分析差異部分對產(chǎn)品技術參數(shù)（如流量、氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等）的影響，提交相應的非臨床驗證資料（如關鍵工藝驗證、性能測試、風險分析等），在進行臺架試驗和動物試驗的基礎上，還需提供一定樣本量的、在境內(nèi)或境外合法開展的臨床試驗數(shù)據(jù)，如適用范圍包括VA-ECMO模式和VV-ECMO模式的產(chǎn)品，建議臨床試驗樣本量不低于30例，包括VA-ECMO模式不低于20例，VV-ECMO模式不低于10例。
2. ECMO設備新增配用未上市氧合器，或配用氧合器新增/更換境內(nèi)無相同已上市材料的氧合器材料，或氧合器的纖維膜采用全新的編織方法等工藝等情形，一般建議參考《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則》與氧合器一并開展臨床試驗，并且還需提供新配用組合的臺架測試、動物試驗。
3. ECMO設備/氧合器新增配用已上市但未允許與之配用的氧合器/ECMO設備的情形，在臨床評價中需提供新配用組合的臺架測試、動物試驗，以及可涵蓋新組合方式的臨床試驗數(shù)據(jù)，每種組合的臨床試驗數(shù)據(jù)不宜低于3例（VA-ECMO模式、VV-ECMO模式2:1）。
4.申報產(chǎn)品適用范圍中增加應用模式，如在已批準用于VV-ECMO模式的產(chǎn)品中增加VA-ECMO模式，對于ECMO氧合器需提供VA-ECMO模式的臨床試驗數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于20例；對于ECMO設備，提供與配用氧合器應用于VA-ECMO模式的臨床試驗數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于16例，每種組合不低于2例。在已批準用VA-ECMO模式的產(chǎn)品中增加VV-ECMO模式，對于ECMO氧合器需提供VA-ECMO模式的臨床試驗數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于10例；對于ECMO設備，提供與配用氧合器應用于VA-ECMO模式的臨床試驗數(shù)據(jù)，建議樣本量不低于8例。
（二）可通過同品種比對開展臨床評價的情況
1.體外膜氧合器具擬變更增加氧合器規(guī)格、泵頭規(guī)格，新增規(guī)格在原有規(guī)格范圍內(nèi)（如尺寸等），體外膜氧合器具的工作原理、原材料、結構組成、理化特征等均未發(fā)生變化，僅存在規(guī)格差異，且已有相同規(guī)格的同類產(chǎn)品已上市?？赏ㄟ^同品種比對開展臨床評價。臨床評價部分重點關注與同品種產(chǎn)品規(guī)格型號的差異是否對ECMO系統(tǒng)的性能產(chǎn)生影響，可通過臺架的實測對比試驗等予以確認，例如氧氣傳輸效率、二氧化碳清除率、熱交換系數(shù)等。
2. ECMO設備主要功能是提供循環(huán)動力的控制與監(jiān)測報警功能的性能參數(shù)變更，一般可通過選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對比開展臨床評價。控制功能的性能參數(shù)的變更，需關注與同品種產(chǎn)品的差異部分的設置范圍、步進、誤差、默認值設定依據(jù)能否滿足臨床需求，以及通過臺架試驗和/或動物試驗確認對于ECMO系統(tǒng)的血流動力學穩(wěn)定性、血細胞損傷、氧氣-二氧化碳交換效率、熱交換性能等的影響；其中，流速、流量、泵壓差、泵溫升等參數(shù)的顯著提升一般建議開展動物試驗研究。體循及患者狀態(tài)的監(jiān)測與報警參數(shù)的變更，需關注監(jiān)測范圍，報警設置的范圍、默認值、報警類型（如視覺報警、聽覺報警）等是否滿足臨床需求，并確認監(jiān)測精度、報警靈敏度（如適用），通?？赏ㄟ^臺架測試予以確認。
3. 申請人擬變更增加體外循環(huán)管路、泵頭、其他血管通路（如動靜脈插管、一次性使用吸引管、動脈管路血液過濾器等），可通過選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對比開展臨床評價。需重點關注與同品種的差異部分對于ECMO系統(tǒng)的血流動力學穩(wěn)定性、血細胞損傷、氧氣-二氧化碳交換效率、熱交換性能等性能的影響，可通過臺架試驗和/或動物試驗確認；其中泵頭的外形、表面材質(zhì)、轉(zhuǎn)速、泵內(nèi)血液通路等的變化，一般建議開展動物試驗研究，相應測試報告應考慮所有組合情況的典型性。
4. 申請人已取得體外膜氧合器具的注冊證，在前代產(chǎn)品的基礎上對體外循環(huán)管路進行改進，如增加表面涂層、改進涂層用量，可通過選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對比開展臨床評價。重點關注涂層性能（包括涂層完整性、覆蓋率、穩(wěn)定性）血細胞損傷、氧氣-二氧化碳交換效率、熱交換性能等的影響，可通過臺架試驗和/或動物試驗進行模擬確認；其中增加新的涂層材料，一般建議開展動物試驗研究。
5. 申請人已取得體外膜氧合器具的注冊證，氧合器本身即配用ECMO主機情況不發(fā)生變化，僅變更（延長）氧合器宣稱的最長使用時間（如最長可提供7天的體外循環(huán)支持變更為最長可提供14天的體外循環(huán)支持），可通過選擇適宜的同品種產(chǎn)品和全面的對比開展臨床評價。一般需通過動物試驗（大型動物，如成年綿羊）進行確認。動物試驗設計可參考《體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則》《體外膜肺氧合（ECMO）設備注冊審查指導原則》開展完整的動物試驗研究，其觀察時間建議至少達到宣稱的最長體外循環(huán)支持時間的2倍。
五、參考文獻
[1] 國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則:國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號[Z].
[2] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術指導原則:國家藥品監(jiān)督管理局通告2021年第73號[Z].
[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗設計指導原則:食品藥品監(jiān)管總局通告2018年第6號[Z].
[4] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局. 接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術指導原則:食品藥品監(jiān)管總局通告2018年第52號[Z].
[5] 國家藥監(jiān)局器審中心關于發(fā)布體外膜肺氧合（ECMO）設備注冊審查指導原則的通告（2022年第19號）[Z].
[6] 國家藥監(jiān)局器審中心關于發(fā)布體外膜肺氧合系統(tǒng)臨床評價注冊審查指導原則的通告（2025年第8號）[Z].
[7]中國醫(yī)師協(xié)會體外生命支持專業(yè)委員會. 成人體外膜氧合循環(huán)輔助專家共識[J]. 中華醫(yī)學雜志，2018,98（12）：886-894.
[8] 中國心胸血管麻醉學會，中華醫(yī)學會麻醉學分會，中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學醫(yī)師分會，中華醫(yī)學會呼吸病學分會，中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會. 不同情況下成人體外膜肺氧合臨床應用專家共識（2020 版）[J]. 中國循環(huán)雜志,2020,35(11): 1052-1063.
[9] Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization. Extracorporeal Life Support Organization (ELSO), 2017,8.
京公網(wǎng)安備11010802046783號
