前言
“ICH Q12：藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮”已經(jīng)定稿，目前處于階段5，即“在ICH各地區(qū)/國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)通過各自行政程序?qū)嵤┲笇?dǎo)原則”。
近期CDE已經(jīng)發(fā)布了《預(yù)防用生物制品及治療用生物制品的批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見稿）》，而《化學(xué)藥品批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》已經(jīng)發(fā)布，即日起可以按指導(dǎo)原則實(shí)施。
今天我們?nèi)匀灰詥栴}為導(dǎo)向，帶領(lǐng)大家了解批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案（PACMP）。
本文擬解答如下問題：
1. 什么是批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案（PACMP）？
2. PACMP實(shí)施的目的？
3. PACMP的適用范圍？
4. PACMP實(shí)施的前提？
5. PACMP申請(qǐng)的方式？
6. PACMP申請(qǐng)的步驟？
7. PACMP發(fā)生修訂應(yīng)怎么做？
8. 哪些情況不適合提交PACMP？
9. PACMP實(shí)施的案例？
1. 什么是批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案（PACMP）？
PACMP是ICH Q12提供的一種監(jiān)管工具，用于對(duì)擬定變更事項(xiàng)需達(dá)到的技術(shù)要求方面提供可預(yù)測(cè)性和透明度。經(jīng)批準(zhǔn)的PACMP是監(jiān)管機(jī)構(gòu)與持有人之間達(dá)成的一致意見，包括持有人擬在藥品生命周期的商業(yè)階段實(shí)施的藥學(xué)變更，以及如何準(zhǔn)備和驗(yàn)證相關(guān)變更，還包括評(píng)估擬定變更的影響、擬定的變更管理類別、變更研究方案和需符合的標(biāo)準(zhǔn)等。
2. PACMP實(shí)施的目的？
PACMP可以通過更大的靈活性來實(shí)施批準(zhǔn)后變更，一方面通過持有人和監(jiān)管機(jī)構(gòu)在變更前就擬定變更事項(xiàng)達(dá)成一致性意見，可以提高變更的可預(yù)測(cè)性；另一方面，與未經(jīng)批準(zhǔn)PACMP的變更流程相比，基于持有人對(duì)擬定變更事項(xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)控制能力，可以對(duì)變更管理類別及審評(píng)流程進(jìn)行調(diào)整。
若申請(qǐng)對(duì)于擬定變更事項(xiàng)的級(jí)別降低，通常建議比常規(guī)級(jí)別低一個(gè)級(jí)別，如重大類變更降低為中等變更?；谧兏马?xiàng)的風(fēng)險(xiǎn)、持有人風(fēng)險(xiǎn)管理能力等，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將決定是否同意持有人擬定的變更級(jí)別。
核心目的是在保障藥品質(zhì)量、安全性和有效性不降低的前提下，科學(xué)、高效地管理藥品上市后的藥學(xué)變更。既通過嚴(yán)格的質(zhì)量評(píng)估與驗(yàn)證確?；颊哂盟幇踩?，又通過合規(guī)化流程、滿足監(jiān)管要求；同時(shí)，通過高效規(guī)劃減少對(duì)供應(yīng)的影響，最終實(shí)現(xiàn)藥品上市后全生命周期的高質(zhì)量管理。
3. PACMP的適用范圍？
根據(jù)ICH Q12，PACMP適用于需要上市許可的原料藥和制劑（包括化學(xué)和生物產(chǎn)品），以及符合藥品或生物產(chǎn)品定義的藥械組合產(chǎn)品。
注：化學(xué)藥品原料藥及制劑的PACMP已經(jīng)發(fā)布試行稿，治療及預(yù)防用生物制品已經(jīng)發(fā)布征求意見稿，預(yù)計(jì)很快也能轉(zhuǎn)正。
4. PACMP實(shí)施的前提？
健全的藥品質(zhì)量體系（PQS）、穩(wěn)健的風(fēng)險(xiǎn)控制策略、覆蓋全生命周期的變更控制體系、以及持續(xù)的GMP合規(guī)，是PACMP 實(shí)施的基礎(chǔ)。
根據(jù)CDE審評(píng)員文章《結(jié)合ICH_Q12草案淺析藥品生命周期管理的相關(guān)要求_徐立華》：“Q12 建立在Q8～Q11良好實(shí)施的基礎(chǔ)上。它更注重產(chǎn)品的商業(yè)化階段，基于風(fēng)險(xiǎn)管理和科學(xué)的措施加強(qiáng)產(chǎn)品的批準(zhǔn)后變更管理。在產(chǎn)品開發(fā)過程中形成產(chǎn)品的控制策略，識(shí)別既定條件，在企業(yè)質(zhì)量管理體系下進(jìn)行產(chǎn)品的所有變更。此時(shí)采用批準(zhǔn)后變更管理方案和產(chǎn)品生命周期管理文件，可以使批準(zhǔn)后變更的實(shí)施更具可規(guī)劃性和可預(yù)測(cè)性。”
根據(jù)《化學(xué)藥品批準(zhǔn)后藥學(xué)變更管理方案技術(shù)指導(dǎo)原則：“僅很有可能實(shí)施且可行性已經(jīng)過研究的擬降低變更管理類別的方可提交PACMP”。
5. PACMP申請(qǐng)的方式？
PACMP 可以與上市許可申請(qǐng)一并提交，也可以在上市后以補(bǔ)充申請(qǐng)方式提交。對(duì)于采用通用技術(shù)文檔（CTD）格式申報(bào)的產(chǎn)品，建議在CTD模塊3.2.R區(qū)域性信息中提交，并在申請(qǐng)表中注明，或根據(jù)ICHM4Q(R2)的進(jìn)展選擇合適的模塊提交。
注：一個(gè)PACMP 可以解決單個(gè)產(chǎn)品的一個(gè)或多個(gè)變更；不同的產(chǎn)品由于復(fù)雜程度和生產(chǎn)工藝不同，應(yīng)分別提交PACMP。
6. PACMP申請(qǐng)的步驟？
PACMP的申請(qǐng)流程通常包括兩個(gè)步驟：方案提交和方案實(shí)施。
步驟1. 方案提交
持有人/登記企業(yè)應(yīng)向國(guó)家藥品監(jiān)管部門提交方案并獲得批準(zhǔn)。方案應(yīng)涵蓋擬定變更的內(nèi)容和理由、支持性信息、擬定變更的研究方案，擬定降低后的變更管理類別，及其他支持性信息等。
步驟2. 方案實(shí)施
方案批準(zhǔn)后，持有人/登記企業(yè)應(yīng)按照方案的要求開展研究驗(yàn)證工作，如研究驗(yàn)證結(jié)果符合方案中的可接受標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)根據(jù)已批準(zhǔn)方案中的變更管理類別，將研究結(jié)果和數(shù)據(jù)提交給監(jiān)管部門，供監(jiān)管部門審查。其中對(duì)于境外持有人/登記企業(yè)，應(yīng)提交至CDE，對(duì)于境內(nèi)持有人/登記企業(yè)，應(yīng)提交至升級(jí)藥品監(jiān)管部門。
如降低后的變更管理類別為中等變更的，監(jiān)管部門對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行審查，如降低后的變更管理類別是微小變更的，可依據(jù)《藥品年度報(bào)告管理規(guī)定》的有關(guān)要求執(zhí)行。
7. PACMP發(fā)生修訂應(yīng)怎么做？
一般來說，修訂已批準(zhǔn)的PACMP需要申報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)。如僅為收緊可接受限度、增加檢測(cè)方法或控制手段，且對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量提供相同或更高的保證，可進(jìn)行備案。
8. 哪些情況不適合提交PACMP？
例如：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響不能通過前瞻性定義的研究來確定的，需要開展非臨床和/或臨床研究來支持藥學(xué)變更的，藥學(xué)變更導(dǎo)致需要修改說明書中安全性或有效性信息的，需要與I狀態(tài)原輔包關(guān)聯(lián)的，增加規(guī)格等需要核發(fā)新的批準(zhǔn)文號(hào)的，等等。
來源：CDE審評(píng)員文章《結(jié)合ICH_Q12草案淺析藥品生命周期管理的相關(guān)要求_徐立華》。
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