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嘉峪檢測網(wǎng) 2025-09-20 13:35
摘 要
電子通用技術文檔（eCTD）是國際藥品注冊資料標準化、電子化的核心形式。隨著國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調會（ICH）發(fā)布《eCTD V4.0 實施指南（V1.6）》并持續(xù)優(yōu)化主要版本內容，全球主要藥品監(jiān)管機構已陸續(xù)啟動其實施工作。我國自2021 年起啟動eCTD 工作，并通過發(fā)布技術規(guī)范、實施指南及驗證標準等，建立了較為完整的電子申報體系。本文結合ICH《eCTD V4.0 實施指南（V1.6）》及我國法規(guī)要求，系統(tǒng)梳理了eCTD V4.0 的技術特性與國際實施情況，深入分析了我國在eCTD V3.2.2 下的申報實踐與標準細節(jié)，并提出我國推進eCTD V4.0 轉型的路徑思考。研究表明，eCTD V4.0 在語義表達、文檔復用與生命周期管理方面具有顯著優(yōu)勢，我國具備逐步升級的政策與技術基礎，應加快部署路徑規(guī)劃，推動注冊資料管理能力向結構化、智能化邁進。
關 鍵 詞
電子通用技術文檔 4.0 版本；藥品注冊；申報標準；國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調會；生命周期管理
隨著我國藥品審評審批制度改革的不斷深化，推進注冊資料電子化、標準化成為藥品監(jiān)管體系轉型的重要方向。電子通用技術文檔（electronic Common Technical Document，eCTD）作為國際藥品注冊資料提交的核心標準，由國際人用藥品注冊技術要求協(xié)調會（The International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）制定，其目的是實現(xiàn)全球統(tǒng)一的藥品注冊資料格式，促進跨國藥品審評協(xié)作與信息共享。目前，eCTD 已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration， FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）、日本藥品醫(yī)療器械綜合機構（ Pharmaceuticals and Medical Devices Agency ，PMDA）等藥品監(jiān)管機構廣泛采用， 并逐步從eCTD V3.2.2 過渡至結構更靈活、表達更語義化的eCTD V4.0 版本。
我國自2021 年起啟動eCTD 工作[1]，借鑒ICH《eCTD技術規(guī)范V3.2.2》（Electronic Common Technical Document Specification V3.2.2）框架制定了《eCTD 技術規(guī)范V1.0》《eCTD實施指南V1.0》《eCTD 驗證標準V1.0》等文件， 并發(fā)布了一系列政策公告，逐步建立起以eCTD V3.2.2 為核心的電子申報制度，初步實現(xiàn)了注冊資料的結構化管理。然而，隨著臨床研究復雜程度的增加、國際多中心臨床試驗的普及以及企業(yè)國際化申報需求的增長，現(xiàn)行標準在文檔復用、生命周期管理、元數(shù)據(jù)整合等方面逐漸顯現(xiàn)出局限性。eCTD V4.0 的正式發(fā)布為我國電子申報制度的優(yōu)化升級提供了重要契機。
本文在系統(tǒng)梳理ICH《eCTDV4.0 實施指南（V1.6）》[The eCTD V4.0 Implementation Guide(V1.6)] 核心內容的基礎上，結合FDA、EMA 和PMDA 等監(jiān)管機構的實踐經(jīng)驗，深入解析eCTDV4.0 的技術特征及相較于eCTDV3.2.2 的優(yōu)勢， 試析我國實施eCTD V3.2.2 的路徑與實踐成效， 并在此基礎上提出我國向eCTD V4.0 升級的策略思考，旨在為監(jiān)管政策制定者、行業(yè)從業(yè)者與軟件工具開發(fā)者提供參考。
01eCTD V4.0 解析與技術特點
eCTD 以ICH《 M4：人用藥品注冊通用技術文檔》（M4: The Common Technical Document）對通用技術文檔（common technical document，CTD）的結構定義為基礎， 由ICH《M2 ：監(jiān)管信息電子傳輸標準指導原則》（M2: Electronic Standards for the Transfer of Regulatory Information） 專家工作組開發(fā)，用于實現(xiàn)藥品研發(fā)企業(yè)與監(jiān)管機構之間信息的電子化傳輸和生命周期管理。自2008年起，eCTD V3.2.2 成為主流版本[2]，在全球多個國家和地區(qū)得到了廣泛應用，但隨著技術和監(jiān)管需求的不斷演進，該版本在文檔復用、生命周期管理、元數(shù)據(jù)擴展等方面暴露出一定的局限性。
為解決上述問題，ICH 于2010 年成立《M8 ： 電子通用技術文檔（eCTD）》[M8:Electronic Common Technical Document (eCTD)] 專家工作組， 啟動了eCTD V4.0 的制定工作。eCTD V4.0 是在國際衛(wèi)生信息標準組織受監(jiān)管產(chǎn)品提交標準（Health Level Seven International Regulated Product Submission，HL7RPS） 第2 次正式發(fā)布的規(guī)范（Release 2，R2） 基礎上開發(fā)的下一代電子申報標準， 標志著eCTD 體系從文檔層級向元數(shù)據(jù)驅動和語義表達轉型。該版本統(tǒng)一了模塊一至模塊五的消息結構，實現(xiàn)了整套申報資料在同一可擴展標記語言（extensible markup language，XML） 消息中的表達，增強了系統(tǒng)間的交互操作性，并通過引入一系列新的技術概念，顯著提升了電子提交的靈活性與自動化處理能力。
eCTD V4.0 的核心特性包括[3] ：①采用統(tǒng)一的XML Schema 架構，整個申報文件包構建于一套標準的消息模型之上，使區(qū)域性元素（如模塊一內容）能夠在共通結構中表達。②引入“使用情境（Context of Use）” 機制取代eCTD V3.2.2 中基于目錄結構的定位方式，通過上下文唯一標識文檔在CTD 結構中的位置及其生命周期， 使文檔能夠在多個位置復用并支持版本控制。③“ 關鍵詞（Keyword）” 機制支持文檔的精細標注與檢索，尤其對于臨床或非臨床研究資料，可通過設定物種、給藥途徑、研究編號等元數(shù)據(jù)，優(yōu)化歸檔與查閱效率。④ eCTD V4.0 引入了文檔與元數(shù)據(jù)的“多對多”映射能力， 一份文檔可被多個“ 情境（Context）” 引用， 實現(xiàn)跨應用、跨序列的復用，避免重復提交，提高資源利用效率。⑤取消“增補（append）”操作，簡化生命周期管理，僅保留“新建（new）”“ 代替（replace）”“ 刪除（delete）”3 種操作， 結合上下文追蹤機制，提升系統(tǒng)可追溯性和一致性。⑥ 控制詞匯系統(tǒng)（controlled vocabulary） 支持ICH、區(qū)域及申請人三級定義，具備版本管理和回溯驗證機制，增強語義一致性與規(guī)范性。
與eCTD V3.2.2 相比，eCTDV4.0 在技術架構與功能層面進行了全方位升級[3-4] ，見表1。首先，eCTD V4.0 取消了eCTDV3.2.2 中多個XML 文件（ 如index.xml、stf.xml、regional.xml）的分散結構，僅保留一個統(tǒng)一的submissionunit.xml，簡化了文件管理流程。其次，eCTDV3.2.2 依賴目錄層級表達申報資料結構，且文檔間生命周期管理主要依靠leaf 操作符與序列號管理，缺乏元數(shù)據(jù)驅動與復用機制，難以滿足高頻次提交與資料共享需求。而eCTD V4.0 通過“Context of Use + Keyword”組合，實現(xiàn)了申報資料的語義層組織方式，不僅提高了檢索和重用能力，還增強了系統(tǒng)的自動解析和回溯能力。
此外，eCTD V3.2.2 不支持文檔級復用和跨應用文檔引用，導致相同文檔需重復提交，形成數(shù)據(jù)冗余；而eCTD V4.0 通過通用唯一標識符（universally unique identifier，UUID）機制及文檔生命周期管理，可在一個申請或多個申請之間高效復用，減少不必要的數(shù)據(jù)傳輸。在文件完整性驗證方面，eCTD V4.0 統(tǒng)一采用哈希算法（secure hash algorithm 256-bit，SHA-256）對所有文件進行校驗，并支持引用歷史序列中已提交文件路徑，提高了資料安全性和一致性驗證能力。
總的來看，eCTD V4.0 不僅具備了eCTD V3.2.2 的結構化文檔體系，還通過深度融合HL7RPS 標準，實現(xiàn)了向語義化、模塊化和智能化方向的躍升。這為構建面向全球藥品注冊信息共享生態(tài)提供了堅實基礎，也為我國構建具備長期演進能力的藥品注冊信息治理體系提供了良好契機。
02國外相關監(jiān)管機構eCTD 的實施進展
國際上， 相關監(jiān)管機構對eCTD V3.2.2 的應用已累積多年經(jīng)驗， 這為eCTD V4.0 的推廣提供了良好基礎。
2024 年9 月，F(xiàn)DA 正式發(fā)布公告[5]， 宣布其藥品審評與研究中心（Center for Drug Evaluation and Research，CDER） 及生物制品審評與研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER） 開始支持采用eCTDV4.0 格式提交新藥注冊申請，涵蓋新藥上市申請（new drug application，NDA）、生物制品上市許可申請（biologics license applications，BLA）、仿制藥申請（abbreviated new drug application，ANDA）、新藥臨床研究（investigational new drug，IND） 及主文件（master file，MF）等類別。該格式目前適用于首次提交的新項目， 暫不支持eCTD V3.2.2 項目向前兼容遷移。FDA 尚未設定強制執(zhí)行時間表，但將提前公告切換計劃，并為申請人提供樣本提交與反饋機制以支持順利過渡。
PMDA 在實施節(jié)奏上表現(xiàn)出明顯的前置性和強制性。與歐美等普遍采用“自愿提交- 過渡期-強制執(zhí)行”的分階段策略不同，日本已明確提出自2026 年起強制實施 eCTD V4.0 的時間節(jié)點，成為全球首個設定強制執(zhí)行日期的監(jiān)管機構。PMDA 已通過其官網(wǎng)發(fā)布了包括ICH《 eCTD V4.0實施指南（V1.6）》在內的一系列技術文檔和操作指引，明確說明了標準變更點和最佳實踐方案[6]。
EMA 于2024 年12 月正式啟動了三階段的技術試點計劃（technical pilot phase）[7]， 以驗證eCTD V4.0 在實際應用中的可操作性和系統(tǒng)兼容性。不同于一次性全量切換的策略， 該計劃采用由淺入深的遞進式安排， 涵蓋從技術測試到產(chǎn)業(yè)協(xié)同的全過程準備。此外，EMA還于2025 年1 月14 日更新了 eCTD V4.0 的控制詞匯文件（controlled vocabulary）[7]，以支持Keyword、Context ID、文檔類型等元素的標準化表達。根據(jù)未來試點反饋，這些文件仍將動態(tài)更新和優(yōu)化。根據(jù)目前公布的計劃，EMA 初步擬定于2027年起強制要求所有中央注冊程序（centralised procedure） 使用 eCTD V4.0 格式提交申請資料，屆時 eCTD V3.2.2 將逐步淘汰。
整體來看（表2），全球相關監(jiān)管機構普遍采取“自愿先行、強制分階段推進”的策略，并為eCTD V4.0 與eCTD V3.2.2 之間的并行設置了2~5 年的過渡期。大部分國家和地區(qū)初期僅接受新申請使用eCTD V4.0，現(xiàn)有生命周期內的補充或變更資料仍可采用eCTD V3.2.2。同時，部分核心功能如“雙向通信（two-way communication）” 在首階段并不會全面啟用，以確保技術平臺和行業(yè)系統(tǒng)具備穩(wěn)定對接能力。未來，eCTD V4.0 將逐步實現(xiàn)與eCTDV3.2.2 間的數(shù)據(jù)整合，允許歷史申請在新架構下繼續(xù)追蹤和管理，體現(xiàn)出更高的系統(tǒng)連貫性與生命周期可持續(xù)性。
03我國eCTD 實施現(xiàn)狀與技術路徑
自2021 年起，我國在藥品注冊申報電子化進程中逐步引入并施行eCTD，確立了以eCTDV3.2.2 為基礎的電子申報制度。該制度建設呈現(xiàn)“試點起步- 全面推行- 在線傳輸- 擴展適用”的分階段特征，并輔以系統(tǒng)性的技術規(guī)范和實施細則，為后續(xù)向eCTD V4.0 平穩(wěn)過渡奠定了堅實基礎。
2021 年9 月，《國家藥監(jiān)局關于實施藥品電子通用技術文檔申報的公告》[1] 明確，自2021 年12 月29 日起，化學藥品注冊分類1 類、5.1 類，以及治療用生物制品1 類和預防用生物制品1 類的上市許可申請，可按照eCTD進行申報，標志著我國正式啟動eCTD 工作。申請人需按照技術要求準備光盤形式的申報資料，并在資料受理后5 個工作日內提交紙質版本。
2022 年11 月，《國家藥監(jiān)局關于實施藥品注冊申請電子申報的公告》發(fā)布[8]，明確了自2023年1 月1 日起，申請人提交的國家藥監(jiān)局審評審批藥品注冊申請以及審評過程中補充資料等，調整為以電子形式提交，申請人無需提交紙質申報資料。這一轉變標志著電子化申報（普通電子申報和eCTD 申報并存）時代的到來。
2024 年7 月， 國家藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家藥監(jiān)局）藥品審評中心啟動了網(wǎng)絡傳輸試點，發(fā)布《關于試行以網(wǎng)絡傳輸方式提交藥品注冊電子申報資料的通知》[9]，允許申請人通過電子網(wǎng)關提交電子申報資料，試行范圍涵蓋符合《申報資料電子光盤技術要求》或《eCTD 技術規(guī)范》格式的資料。此舉顯著提升了“互聯(lián)網(wǎng)+ 藥品監(jiān)管”的數(shù)據(jù)交互效率，推進電子化向“在線交互、即時驗證”升級。
2025 年1 月，《國家藥監(jiān)局關于擴大藥品電子通用技術文檔實施范圍的公告》發(fā)布[10]，進一步拓展eCTD 適用范圍，將化學藥品1 類至5 類的臨床試驗申請，化學藥品2 類、3 類、4 類、5.2類的上市許可申請，以及預防用生物制品和治療用生物制品1 類至3 類的藥物臨床試驗申請、2類和3 類的上市許可申請，納入eCTD 進行申報，并鼓勵采用網(wǎng)絡方式提交。這一階段標志著我國eCTD 政策體系逐步走向覆蓋全品種、全過程、全類型的常態(tài)化運行。
在技術執(zhí)行層面， 我國的eCTD 系統(tǒng)是以ICH eCTDV3.2.2 為核心框架，采用模塊一至模塊五結構。其中模塊一為我國行政管理信息，由國家藥監(jiān)局制定獨立的cn-regional.xml 骨架文件及區(qū)域性提要（Schema）約束，用以表達申請編號、注冊行為類型、產(chǎn)品類型等行政信息，并配合受控詞匯體系強化數(shù)據(jù)解析的標準化。所有申報文件須組織于以申請編號命名的根目錄下，序列以“0000” 等四位數(shù)字命名，包含統(tǒng)一的骨架文件（index.xml）、校驗文件（index-md5.txt）、DTD 文件（util）及樣式表（style）等組成部分，詳見表3。
文檔生命周期管理方面，完全對標ICH 要求， 支持“ 新建（new）”“ 替換（replace）”“ 刪除（delete）”“增補（append）”4種操作，其中“增補（append）”僅推薦用于研究標簽文件（study tagging file，STF）， 其余操作明確要求指向前序序列中已存在的具體文檔，防止版本錯位。模塊四和模塊五中涉及非臨床和臨床研究報告的章節(jié)強制使用STF 組織，并需提交符合validvalues.xml 規(guī)范的元數(shù)據(jù)標簽。
在文件處理與驗證方面，《eCTD 技術規(guī)范 V1.0》對PDF格式版本、光學字符識別（optical character recognition，OCR）可搜索性、頁碼、書簽與超鏈接、信息摘要算法（message-digest algorithm 5，MD5）校驗、語言屬性等均提出具體要求。所有超文本鏈接必須具備明確定位功能，所有中文資料須配以結構清晰的書簽與目錄，確保評審人員快速定位內容。
在申報操作流程中，自2021年起采用“電子+ 紙質并行”機制，至2023 年起取消紙質資料強制要求?！秂CTD 實施指南 V1.0》還對申報資料刻錄格式、光盤封面、病毒掃描、技術驗證報告、電子簽名等流程提出了詳盡要求，逐步建立起全周期、全流程的信息化申報管理閉環(huán)。
值得強調的是，雖然目前我國尚處于eCTD V3.2.2 主導階段，但技術規(guī)范已在骨架結構、路徑命名、元數(shù)據(jù)管理等方面預留了向eCTD V4.0 過渡的空間。例如，允許在命名中使用下劃線、強化Context ID 定義、完善受控詞匯版本控制等設計，均與eCTDV4.0 核心機制高度兼容。這種“向后兼容”的預設策略，表明我國在eCTD 建設上已經(jīng)具備長期演進，與國際對接的技術視野與制度彈性。
04我國推進向eCTDV4.0 升級的策略與展望
雖然我國當前采用是eCTDV3.2.2， 但隨著國際監(jiān)管環(huán)境與技術標準的不斷演進，eCTDV4.0 已逐步成為ICH 的主要發(fā)展方向。作為全球藥品監(jiān)管體系的深度參與者，我國在繼續(xù)推進eCTD V3.2.2 全面落地的同時，也正積極向eCTD V4.0 平穩(wěn)過渡，以實現(xiàn)藥品注冊信息管理的智能化、語義化與交互化升級。
從監(jiān)管導向看，國家藥監(jiān)局近年來已在技術規(guī)范、政策架構及系統(tǒng)建設等多個層面為eCTDV4.0 的實施預做準備。首先，在申報結構上，我國的模塊一已全面采用基于XML Schema 的信封結構，并通過受控詞匯、路徑規(guī)則、情境（Context） 定義等機制提升元數(shù)據(jù)的可結構化管理能力， 這些做法與eCTD V4.0所倡導的語義表達高度一致。其次，在生命周期管理方面，我國也明確要求“除對STF 進行的操作，其他情況下不建議使用‘增補（append）’ 操作類型”， 鼓勵統(tǒng)一使用“新建（new）”“替換（replace）”“刪除（delete）”，并建立了STF 與模塊內容之間的強引用關系，這也為eCTD V4.0取消增補（append）、推進使用情境（Context of Use）生命周期打下了邏輯基礎技術規(guī)范。
在技術資源上，國家藥監(jiān)局已構建包括《eCTD 技術規(guī)范V1.0》《eCTD 實施指南V1.0》《eCTD 驗證標準V1.0》在內的完整配套體系，并通過網(wǎng)絡傳輸試點和電子簽名驗證機制，不斷提升數(shù)據(jù)提交與接收的效率與安全性。2024 年啟動的網(wǎng)絡傳輸試點已具備eCTD V4.0 所需的在線申報環(huán)境和數(shù)據(jù)交換能力，為申報人與監(jiān)管機構之間構建“一站式、雙向互通”的電子化接口提供了現(xiàn)實條件。
此外，在申報實踐中，隨著本土企業(yè)參與國際多中心臨床試驗和全球同步申報數(shù)量的迅速增長，對于多應用場景、文檔復用、元數(shù)據(jù)擴展、跨申請生命周期管理的需求日益凸顯。eCTD V4.0所引入的統(tǒng)一消息結構、使用情境（Context of Use）機制、關鍵詞（Keyword） 定義、UUID標識體系等創(chuàng)新設計，正好契合當前我國企業(yè)與監(jiān)管系統(tǒng)在數(shù)字化轉型中所面臨的實際痛點與升級訴求。
展望未來，我國推進eCTDV4.0 實施可循序漸進、分階段開展。一方面，可優(yōu)先在具備國際申報需求的產(chǎn)品類別中（如化學藥品1 類、生物制品1 類）試點導入eCTD V4.0， 同時開放文檔復用、情境（Context）導航、關鍵詞（Keyword）標注等局部功能，驗證系統(tǒng)兼容性與行業(yè)適應性；另一方面，應制定eCTDV3.2.2 向eCTD V4.0 的過渡指南， 明確向前兼容（forward compatibility）策略與技術路徑，協(xié)助企業(yè)平穩(wěn)遷移，降低版本轉換帶來的風險與負擔。
在制度層面， 應鼓勵國產(chǎn)eCTD 工具軟件對eCTD V4.0結構進行技術適配，推動骨架生成、元數(shù)據(jù)填報、校驗、可視化工具等能力升級，并依托現(xiàn)有的電子申報網(wǎng)關， 逐步建立符合eCTD V4.0 結構的在線交互、反饋與版本管理機制。同時，有必要同步引入ICH 最新控制詞匯版本與驗證規(guī)則，以保證我國eCTD 與國際主流版本的一致性和兼容性。
隨著eCTD V4.0 在全球范圍內逐步落地，藥品注冊資料的數(shù)字化管理模式正迎來新一輪標準重構。我國在eCTD V3.2.2階段已構建了較為成熟的電子申報體系，并通過政策分階段推進、技術體系建設和網(wǎng)絡傳輸試點等措施，為未來升級奠定了扎實基礎。借鑒美國、日本、歐盟等國家和地區(qū)的先行實踐經(jīng)驗，結合我國監(jiān)管需求與信息化基礎，推進eCTD V4.0 的平穩(wěn)切換， 將是提升藥品注冊效率、規(guī)范數(shù)據(jù)生命周期管理、強化國際接軌能力的關鍵路徑。
來源：中國食品藥品監(jiān)管雜志
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