筆者有幸圍觀過(guò)幾次國(guó)家局的現(xiàn)場(chǎng)核查，也在藥企工作了一定時(shí)間，對(duì)于如何準(zhǔn)備迎接現(xiàn)場(chǎng)核查也有了一定的了解。作為一名分析人員，在核查過(guò)程中也特別關(guān)注分析實(shí)驗(yàn)室的準(zhǔn)備情況，質(zhì)量控制（QC）實(shí)驗(yàn)室作為核查過(guò)程中的必檢項(xiàng)目，有很多需要注意的地方。故下列正文中，結(jié)合GMP以及過(guò)往查閱的公開缺陷，前期的學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)，盡可能的列出QC實(shí)驗(yàn)室的核查（審計(jì)）前準(zhǔn)備項(xiàng)，筆者能力有限，若有不當(dāng)之處，歡迎指出。
01、穩(wěn)定性試驗(yàn)室和留樣房間
1.1 穩(wěn)定性試驗(yàn)室
穩(wěn)定性試驗(yàn)是整個(gè)質(zhì)量控制的關(guān)鍵組成部分，穩(wěn)定性試驗(yàn)室作為穩(wěn)定性留樣箱的放置房間，是QC實(shí)驗(yàn)室的重要組成部分，也是檢查時(shí)的重點(diǎn)針對(duì)項(xiàng)。對(duì)于穩(wěn)定性試驗(yàn)室而言，重點(diǎn)關(guān)注溫濕度控制、發(fā)生異常時(shí)設(shè)備的報(bào)警能力以及發(fā)生異常后的異常處理情況。
1.1.1 溫濕度的控制
① 對(duì)于放置穩(wěn)定性留樣箱的房間，可關(guān)注下房間本身的溫濕度控制（是否有空調(diào)系統(tǒng)），因?yàn)槊恳粋€(gè)穩(wěn)定性留樣箱都會(huì)產(chǎn)生大量的熱，若房間的溫度或者濕度異常，都會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的異常，然后產(chǎn)生錯(cuò)誤。
② 需重點(diǎn)關(guān)注穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的溫度和濕度分布，關(guān)注對(duì)應(yīng)的穩(wěn)定性試驗(yàn)箱是否有溫濕度分布的驗(yàn)證報(bào)告，查閱驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告中必須輸出每臺(tái)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱允許的使用范圍。每臺(tái)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的使用范圍是否囊括在其真正的驗(yàn)證范圍內(nèi)。
③ 關(guān)注穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的設(shè)置條件，是否和法規(guī)文件上規(guī)定的匹配。
④ 必要的時(shí)候，也可以開箱檢查，觀察樣品需要的留樣條件是否和箱子本身顯示的條件相匹配。
1.1.2 設(shè)備報(bào)警能力
① 關(guān)注設(shè)備的驗(yàn)證方案中是否有寫清楚設(shè)備的報(bào)警方式，明確在什么條件下設(shè)備會(huì)進(jìn)行報(bào)警，這些報(bào)警條件是否合理，是否有效。
② 關(guān)注是否有報(bào)警記錄，日常的報(bào)警記錄中是否有記錄相應(yīng)的報(bào)警情況及處理措施。
1.1.3 異常處理情況
關(guān)注是否有針對(duì)常見(jiàn)異常的文件規(guī)定（如實(shí)驗(yàn)室斷電，設(shè)備報(bào)警的核查措施），觀察有無(wú)UPS電源，有無(wú)備用的穩(wěn)定性留樣箱（注意穩(wěn)定性留樣箱的數(shù)量是否充足），有無(wú)連續(xù)的溫濕度記錄，若中途出現(xiàn)異常，是否按照文件規(guī)定執(zhí)行等。
1.2 留樣室
留樣室作為物料產(chǎn)品的存放房間，也需要對(duì)房間的條件進(jìn)行確認(rèn)。需要根據(jù)產(chǎn)品或者物料的清單核對(duì)留樣室的溫度和濕度是不是滿足它們的留樣要求。關(guān)注是否有日常的溫度和濕度的監(jiān)控記錄。也需要關(guān)注留樣室的溫度和濕度的驗(yàn)證報(bào)告是否與現(xiàn)場(chǎng)保持統(tǒng)一。
1.3 溫濕度的數(shù)據(jù)管理
① 日常檢測(cè)的溫度和濕度的數(shù)據(jù)。每臺(tái)穩(wěn)定性試驗(yàn)箱的連續(xù)打印的溫濕度數(shù)據(jù)，留樣室每日的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)都需要收集管理。
② 若涉及電子數(shù)據(jù)，需要關(guān)注數(shù)據(jù)的備份和檢查情況。是否有對(duì)應(yīng)的文件規(guī)定等。
02、天平房間
天平作為檢測(cè)最重要的設(shè)備之一，在QC實(shí)驗(yàn)室發(fā)揮著不可替代的作用。為了滿足天平室的合規(guī)性，需要重點(diǎn)關(guān)注天平房間的硬件配置、校準(zhǔn)、日常的使用情況和設(shè)備的維護(hù)與清潔情況。
2.1 天平室的配置
① 關(guān)注天平室的布局，送風(fēng)系統(tǒng)或者空調(diào)的送風(fēng)口的位置是否在影響天平的使用。
② 觀察是否有天平臺(tái)，天平臺(tái)面是否穩(wěn)固，若敲擊天平臺(tái)，是否會(huì)導(dǎo)致天平的示值產(chǎn)生波動(dòng)。
③ 觀察是否有配套的天平的打印機(jī)。國(guó)內(nèi)一般要求萬(wàn)分之一及以上（十萬(wàn)分之一、百萬(wàn)分之一等）天平要有打印機(jī)，關(guān)注打印機(jī)上面顯示的信息是否符合要求。時(shí)間是否和真實(shí)時(shí)間一致，是否有數(shù)據(jù)儲(chǔ)存功能，時(shí)間是否允許修改，若允許，是否有對(duì)應(yīng)的文件支撐等等。
2.2 天平的校驗(yàn)
① 關(guān)注是否有對(duì)應(yīng)的日常校驗(yàn)的指導(dǎo)文件。
② 關(guān)注日校驗(yàn)的記錄，檢查是否和指導(dǎo)文件一致，日校驗(yàn)的結(jié)果是否滿足相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)要求。
③ 關(guān)注天平的日校驗(yàn)是否滿足天平的使用范圍的要求（例如：若允許百萬(wàn)分之一天平的天平稱取5mg的樣品，天平的日校驗(yàn)中是否采用小于5mg的砝碼進(jìn)行校驗(yàn)），問(wèn)詢最小稱樣量的校驗(yàn)方法等。
④ 觀察天平日校驗(yàn)使用的砝碼等級(jí)，是否是E2級(jí)及以上，砝碼是否有對(duì)應(yīng)的校驗(yàn)證書，是否有備用砝碼（若沒(méi)有，砝碼外校時(shí)天平室如何進(jìn)行日常校驗(yàn)的），砝碼是如何進(jìn)行編號(hào)的?？涩F(xiàn)場(chǎng)取砝碼在天平上進(jìn)行稱量，查看與日常記錄是否一致。
⑤ 關(guān)注天平的常規(guī)確認(rèn)報(bào)告，外校的校驗(yàn)證書等。
2.3 天平的日常使用
① 關(guān)注天平的水平泡是否處于合格狀態(tài)。
② 可要求現(xiàn)場(chǎng)QC人員的天平操作，是否符合天平使用的SOP。
③ 關(guān)注天平是否按照要求進(jìn)行預(yù)熱，如何檢查零點(diǎn)，如何調(diào)節(jié)水平。
④ 可以抽取一批產(chǎn)品的檢驗(yàn)記錄，觀察檢驗(yàn)記錄中涉及天平稱量的稱量條是否準(zhǔn)確清晰，是否有簽字，是否有齊縫簽。
2.4 天平的維護(hù)與清潔
① 現(xiàn)場(chǎng)檢查天平的情況，是否有污漬，是否有鐵銹，是否有未及時(shí)清理的樣品。
② 天平如何進(jìn)行維護(hù)，是否會(huì)定期維護(hù)，是否有維護(hù)記錄。
03、微生物實(shí)驗(yàn)室
微生物實(shí)驗(yàn)室減負(fù)整個(gè)系統(tǒng)的微生物、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等的檢驗(yàn)工作，是QC不可或缺的一部分，而微生物實(shí)驗(yàn)室的設(shè)計(jì)是否合理，也是核查（審計(jì)）過(guò)程中需要重點(diǎn)關(guān)注的。主要需要關(guān)注房間布局的合理性、儀器設(shè)備的匹配程度和操作的數(shù)據(jù)完整性。
3.1 房間布局的合理性
① 根據(jù)設(shè)計(jì)的平面圖，確認(rèn)各個(gè)功能房間的設(shè)置是不是合理，潔凈區(qū)的潔凈程度是否滿足要求。
② 現(xiàn)場(chǎng)設(shè)備的放置，是否能防止交叉污染，人員的防護(hù)措施有哪些，每個(gè)房間之間的壓差情況。物品是如何進(jìn)行傳遞的等等。
3.2 儀器設(shè)備的匹配性
① 滅活和滅菌的滅菌柜是不是分開的，是在不同房間嗎？允許同時(shí)操作嗎？
② 抽查一批微生物的試驗(yàn)檢驗(yàn)記錄，核對(duì)相應(yīng)的設(shè)備大小，是否能滿足檢測(cè)該樣品微生物的能力。（注意滅菌和裝載方式的有效性，對(duì)應(yīng)的驗(yàn)證相關(guān)的方案、記錄和報(bào)告），關(guān)注文件規(guī)定和滅菌記錄是否一致。
3.3 操作的數(shù)據(jù)完合理性
① 檢查水系統(tǒng)的檢測(cè)情況，水系統(tǒng)的檢測(cè)計(jì)劃，環(huán)境檢測(cè)計(jì)劃。還可以根據(jù)水的檢測(cè)計(jì)劃，環(huán)境檢測(cè)計(jì)劃以及樣品的檢驗(yàn)情況，計(jì)算培養(yǎng)箱中應(yīng)有的碟子個(gè)數(shù)，明確其是否和現(xiàn)場(chǎng)的碟子個(gè)數(shù)是否一致。
② 滅菌柜要有連續(xù)的溫度記錄，要有裝載方式的驗(yàn)證報(bào)告，對(duì)應(yīng)的SOP中要有裝載方式的描述，應(yīng)該與檢驗(yàn)記錄保持一致。
③ 需要關(guān)注培養(yǎng)基的品種、數(shù)量，現(xiàn)場(chǎng)培養(yǎng)基的存放情況，培養(yǎng)基的周期性檢查是如何進(jìn)行的。
04、理化設(shè)備實(shí)驗(yàn)室
QC實(shí)驗(yàn)室中處微生物相關(guān)的檢驗(yàn)外，其余項(xiàng)目的檢驗(yàn)基本均在理化實(shí)驗(yàn)室中完成。理化試驗(yàn)的關(guān)注重點(diǎn)，主要在設(shè)備與檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ?、?shí)驗(yàn)室的布局是否合理、設(shè)備的校正情況、設(shè)備如何進(jìn)行使用與維護(hù)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的使用情況等。
4.1 設(shè)備與檢驗(yàn)?zāi)芰Φ钠ヅ湫?/span>
① 根據(jù)核查（審計(jì)）產(chǎn)品的SOP，檢查檢驗(yàn)設(shè)備是否齊全，逐項(xiàng)核對(duì)相應(yīng)的設(shè)備，重點(diǎn)關(guān)注檢驗(yàn)設(shè)備的檢測(cè)精度以及適用范圍是否滿足產(chǎn)品的檢測(cè)需求。
② 關(guān)注是否有缺少的檢驗(yàn)設(shè)備，如果有，該項(xiàng)目如何進(jìn)行檢驗(yàn)，是否有進(jìn)行委托，如果是進(jìn)行委托的，委托單位的資質(zhì)如何。關(guān)注委托檢驗(yàn)的頻次，是否和標(biāo)準(zhǔn)一致。
③ 如果設(shè)有電子數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，需重點(diǎn)關(guān)注，可以查看其余品種檢查時(shí)的情況概述。
4.2 實(shí)驗(yàn)室布局的合理性
① 觀察放置在同一房間的設(shè)備，是否有相互影響的可能性。
② 有些設(shè)備有單獨(dú)的溫濕度的控制要求（如紅外），放置位置是否滿足要求。
③ 現(xiàn)場(chǎng)查看儀器的使用日志，看是否存在使用沖突的情況。
4.3 儀器的校準(zhǔn)
① 通常，實(shí)驗(yàn)室的理化檢驗(yàn)設(shè)備均需要張貼有校準(zhǔn)標(biāo)識(shí)，不允許有超出校準(zhǔn)期限的使用。
②對(duì)于重要的設(shè)備，需要查看校準(zhǔn)證書，關(guān)注校準(zhǔn)時(shí)間的連續(xù)性（一般查看3年）。
③ 確認(rèn)設(shè)備的校正范圍是否與使用范圍一致，有無(wú)超范圍使用的情況。
④ 關(guān)注實(shí)驗(yàn)室常用玻璃儀器（如移液管、容量瓶等）的校準(zhǔn)標(biāo)簽，是否有超效期使用的情況，是否有對(duì)應(yīng)的文件支撐，校驗(yàn)記錄是否完整。
4.4 設(shè)備的使用與維護(hù)
① 選擇一批產(chǎn)品或物料的檢驗(yàn)記錄，查看對(duì)應(yīng)設(shè)備的使用記錄，是否按照規(guī)定填寫。若涉及多個(gè)設(shè)備的使用，交叉查閱設(shè)備使用記錄是否一一對(duì)應(yīng)，對(duì)照一致。
② 若涉及電子數(shù)據(jù)，需查閱電子日志的內(nèi)容，與紙質(zhì)版的是否一致，異常情況有無(wú)記錄。
③ 關(guān)注是否有設(shè)備的維護(hù)文件，是否按照文件執(zhí)行設(shè)備的實(shí)際維護(hù)，有無(wú)對(duì)應(yīng)的維護(hù)記錄及維護(hù)臺(tái)賬。
4.5 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的使用情況
① 選擇一批產(chǎn)品或物料的檢驗(yàn)記錄，對(duì)照紙質(zhì)版的記錄和電子記錄，查看是否一致。
② 查看審計(jì)追蹤，確認(rèn)相關(guān)的電子數(shù)據(jù)的審核。
③ 關(guān)注數(shù)據(jù)審核、備份的情況。
④ 關(guān)注設(shè)備電腦的顯示時(shí)間和實(shí)際時(shí)間的一致情況，若存在設(shè)備顯示時(shí)間延遲，有無(wú)對(duì)應(yīng)的管理文件。
05、樣品管理相關(guān)
QC除了上述各環(huán)節(jié)外，還有一點(diǎn)格外重要的，就是關(guān)于樣品的管理。樣品作為整個(gè)QC的核心，所有QC相關(guān)的操作都是圍繞其進(jìn)行的，為了避免由于樣品的異常引起的偏差和異常，需要對(duì)它的管理進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注。一旦樣品管理不到位，就會(huì)導(dǎo)致后續(xù)的檢測(cè)過(guò)程失效。
5.1 取樣階段
① 取樣房間的設(shè)置：根據(jù)物料和產(chǎn)品的情況，需要確認(rèn)房間的類別和數(shù)量是不是能滿足不同級(jí)別的物料及產(chǎn)品的使用要求。（比如高活性的物料）
② 取樣過(guò)程藥防止污染：需要注意現(xiàn)場(chǎng)物料的密封情況，核對(duì)相應(yīng)的文件規(guī)定。也需要查看現(xiàn)場(chǎng)和詢問(wèn)取樣器具是否專用，如果未專用，是否有編號(hào)，是否進(jìn)行過(guò)清潔驗(yàn)證或評(píng)估。
③ 對(duì)于重復(fù)使用的取樣工具，應(yīng)該有書面規(guī)定的清潔規(guī)程，需要關(guān)注取樣工具和清洗記錄與使用記錄的一致性，可現(xiàn)場(chǎng)問(wèn)詢清洗過(guò)程，評(píng)估清潔干凈的程度。
④ 確認(rèn)樣品的取樣（分樣）的原則，是否有對(duì)應(yīng)的文件支持，文件和現(xiàn)場(chǎng)操作是否一致，取樣（分樣）是否能保證樣品的代表性。
⑤ 取樣人員：需確認(rèn)取樣人員的培訓(xùn)情況，可現(xiàn)場(chǎng)抽問(wèn)取樣人員對(duì)檢查品種的取樣操作規(guī)程的內(nèi)容。
5.2 樣品的接收與管理
① 需確認(rèn)QC有無(wú)接收區(qū)。接收區(qū)是否按照樣品的要求布置，如果樣品有特殊的溫濕度要求，對(duì)應(yīng)的接收區(qū)是否有做過(guò)溫濕度的確認(rèn)。
② 確認(rèn)樣品的可追蹤性：選擇一批樣品，從取樣開始，一直追溯至檢驗(yàn)剩余樣品的銷毀是如何進(jìn)行的，是否能達(dá)到物料平衡。
③ 樣品的標(biāo)識(shí)：確認(rèn)樣品接收區(qū)與實(shí)驗(yàn)室內(nèi)存放的樣品，查看其表示內(nèi)容是否完整（名稱、儲(chǔ)存條件、物料代碼等是否完整），是否與對(duì)應(yīng)的文件規(guī)定一致。
④ 廢棄樣品的管理：需確認(rèn)已經(jīng)檢驗(yàn)完成并計(jì)劃報(bào)廢樣品的儲(chǔ)存條件與數(shù)量，核對(duì)與樣品分發(fā)記錄的內(nèi)容數(shù)量的一致性，確認(rèn)與銷毀記錄的一致性。
5.3 樣品的登記
① 確認(rèn)各個(gè)環(huán)節(jié)的樣品記錄（取樣，分樣，回收等），注重物料的平衡。
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