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溶解度：

活性藥物成分 (API) deuruxolitinib 為白色至類白色結(jié)晶固體，在低 pH 條件下具有高水溶性，在多種有機(jī)溶劑中呈現(xiàn)良好至差的溶解度。Deuruxolitinib 原料藥在生理 pH 范圍內(nèi)的水溶性曲線（如下表 4 和圖 1 所示）顯示其溶解度呈 pH 依賴性變化，范圍從 60.5 mg/mL（pH 1.0）至 0.124 mg/mL（pH 6.8）。

滲透性：  

在Caco-2細(xì)胞單層測試系統(tǒng)中，deuruxolitinib原料藥在4.07 µM（32 mg劑量于250 mL中的1% [407 µM游離堿]）、40.7 µM（10%）及175 µM（43%）濃度下的頂側(cè)-基底外側(cè)表觀滲透性（Papp）均高于高滲透性參比化合物米諾地爾（表5A）。因Caco-2細(xì)胞測試系統(tǒng)的耐受性問題，無法使用407 µM（100%）濃度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

評估雙向（從A到B和從B到A）滲透性的三種deuruxolitinib給藥濃度分別為：4.07 µM（相當(dāng)于32 mg劑量溶于250 mL溶液時游離堿濃度407 µM的1%）、40.7 µM（10%）及102 µM（25%）。在測試濃度范圍內(nèi)，外排比率介于1.35至0.763之間（見表5B）。

除了Caco-2細(xì)胞滲透性研究外，還通過向健康志愿者給予放射性標(biāo)記的deuruxolitinib進(jìn)行了一項(xiàng)人體吸收和代謝研究（研究編號CP543.1004）。在健康成年男性受試者中單次口服deuruxolitinib后，平均90%的給藥放射性被回收，其中約70%在尿液中回收（主要為代謝物），約20%在糞便中回收（主要為代謝物）。原型deuruxolitinib占排泄物中放射性的比例不足2%。

FDA評估：

根據(jù)deuruxolitinib原料藥在生理pH值1.0至6.8范圍內(nèi)的溶解度特性，其最高劑量強(qiáng)度8mg在最低溶解度0.124mg/mL時（pH 6.8條件下，見表4），溶解所需溶劑體積為64.51mL。需說明的是，溶出度開發(fā)和體內(nèi)藥代動力學(xué)研究均基于12mg規(guī)格制劑開展。對于12mg劑量強(qiáng)度及0.124mg/mL的最低溶解度，溶解所需溶劑體積為96.77mL。因此，deuruxolitinib原料藥可視為高溶解性化合物。基于Caco-2滲透性及人體吸收代謝研究結(jié)果，該原料藥亦可視為高滲透性化合物。

根據(jù)BCS分類體系，申請人將德魯昔替尼原料藥歸為BCS 1類化合物。但申請人未提出正式的BCS分類認(rèn)定請求，故該原料藥的滲透性及BCS分類尚未經(jīng)評估認(rèn)定。

溶出方法與接受標(biāo)準(zhǔn)

B.2.1. 體外溶出度測定法：

在制劑開發(fā)的早期階段，基于原料藥溶解度和劑型的速釋特性，確定了溶出介質(zhì)及體積。作為溶出方法開發(fā)的一部分，對以下溶出參數(shù)進(jìn)行了研究：

具體細(xì)節(jié)詳見溶出度方法開發(fā)報告。申請人用于產(chǎn)品放行時和在穩(wěn)定性研究期間的溶出度質(zhì)量控制方法，遵循2018年8月發(fā)布的FDA行業(yè)指南《含高溶解度原料藥的速釋固體口服制劑溶出度測試及驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)》中的方法，詳見表6：

FDA評估：

根據(jù)deuruxolitinib原料藥在生理pH值1.0至6.8范圍內(nèi)的溶解度特性，在最高劑量強(qiáng)度8毫克和最低溶解度0.124毫克/毫升（pH 6.8；表4）條件下，溶解該原料藥所需溶劑體積為64.51毫升。需注意，溶出度開發(fā)及體內(nèi)藥代動力學(xué)研究基于12毫克劑量規(guī)格藥品進(jìn)行。對于12毫克劑量強(qiáng)度和0.124毫克/毫升最低溶解度，溶解該原料藥所需溶劑體積為96.77毫升。

因此，deuruxolitinib原料藥可視為高溶解度化合物。12毫克劑量產(chǎn)品單次給藥I期研究（研究編號CP543.1009）顯示中位達(dá)峰時間（Tmax）為0.5-0.88小時，符合該劑型的即速釋特性。故所提接受標(biāo)準(zhǔn)符合美國FDA 2018年8月頒布的《含高溶解度原料藥的速釋固體口服制劑溶出度測試及接受標(biāo)準(zhǔn)》工業(yè)指南方法，可予認(rèn)可。鑒于deuruxolitinib原料藥在pH 1.0-6.8生理范圍內(nèi)呈現(xiàn)高溶解度，且溶出方法符合指南要求，從生物藥劑學(xué)角度風(fēng)險極低，無需證明該方法的區(qū)分能力，亦無此必要。

B.2.2. 溶出度數(shù)據(jù)與接受標(biāo)準(zhǔn)：

根據(jù)溶出方法，申請人提出的用于產(chǎn)品放行及穩(wěn)定性研究期間質(zhì)量控制的接受標(biāo)準(zhǔn)為"30分鐘時Q值=X"。申請人申報的用于藥物產(chǎn)品質(zhì)量控制的溶出方法及接受標(biāo)準(zhǔn)詳見表7。

FDA評估：

本品為速釋制劑（達(dá)峰時間中位數(shù)為0.5−0.88小時），所含原料藥具有高溶解性。(b)(4)根據(jù)全部提交信息，認(rèn)為表7所示溶出度測定方法及接受標(biāo)準(zhǔn)符合要求。8mg與12mg規(guī)格臨床批次及擬上市批次的溶出數(shù)據(jù)鏈接詳見附錄1。

B.2.3. 穩(wěn)定性研究中的溶出數(shù)據(jù)：

下表8所示為擬采用的溶出度方法/可接受標(biāo)準(zhǔn)，對四個8mg規(guī)格注冊批次進(jìn)行的穩(wěn)定性研究結(jié)果。原始穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在長期（25°C/60% RH）、加速（40°C/75% RH）及中間儲存條件（30°C/65% RH）下生成。

申請人尚未進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性（IVIVR/IVIVC）或任何模型研究。其提出的溶出度方法旨在確保批間一致性，此方案可接受。  

基于該產(chǎn)品12 mg規(guī)格的1期藥代動力學(xué)研究（研究編號CP543.1009），該產(chǎn)品中位達(dá)峰時間（Tmax）范圍為0.5至0.88小時。速釋制劑較短的Tmax得到溶出數(shù)據(jù)支持——在生理相關(guān)溶出條件下，30分鐘時間點(diǎn)產(chǎn)品溶出度>90%。  

藥品快速溶出特性符合"30分鐘內(nèi)溶出度Q=%"的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。由于deuruxolitinib原料藥在速釋劑型中屬高溶解度原料藥，從生物藥劑學(xué)角度評估風(fēng)險極低，故區(qū)分能力的證明為非關(guān)鍵要素。

【學(xué)習(xí)筆記】

從原料藥的溶解度數(shù)據(jù)來看，化合物呈現(xiàn)pH值依賴性溶解，pH值越高，溶解度越低。但由于藥品的擬上市規(guī)格并不高，為8mg，因此在常見的溶出體積500ml、900ml中都有很高的溶解度，因此8mg在高低pH值的介質(zhì)中都具有高溶解性。

滲透性研究表明，化合物具有高滲透性，結(jié)合其溶解度的數(shù)據(jù)，化合物具有高溶解高滲透行為，表現(xiàn)為BCS I類化合物性質(zhì)。

溶出方法的選擇是基于化合物的類BCS I類的性質(zhì)，參考FDA指南，高溶解性化合物得到的速釋口服固體制劑的溶出測試指南，選擇了指南中推薦的溶出方法，而且可以不再考察方法的區(qū)分力；同時根據(jù)高規(guī)格12mg的體內(nèi)中位達(dá)峰時間，判斷該高溶解性化合物的口服固體速釋制劑，生物藥劑學(xué)風(fēng)險非常低。

溶出標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)定參考了關(guān)鍵批次，注冊批次的放行數(shù)據(jù)和穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，皆表現(xiàn)為快速溶出，同時也參考了12mg規(guī)格的中位達(dá)峰時間，完全符合速釋制劑特征，30分鐘內(nèi)體外的溶出數(shù)據(jù)能達(dá)到90%以上?；谝陨蠑?shù)據(jù)和分析，溶出方法的區(qū)分力特性不是關(guān)鍵因素，接受限度也就易制定。