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ICH M7 指導原則《藥品中 DNA 反應(yīng)性（致突變性）雜質(zhì)的評估與控制，以限制潛在致癌風險》要求對原料藥和制劑進行潛在致突變物（包括亞硝胺類化合物）的評估。亞硝胺是 ICH M7 中定義的 “關(guān)注類別” 內(nèi)的亞硝基化合物，因其具有強致癌性，可接受攝入量通常以納克 / 天計，而非微克 / 天。因此，可能需要將其控制在 ICH M7 毒理學關(guān)注閾值以下。

亞硝胺類雜質(zhì)的主要來源包含三個因素：易反應(yīng)的胺、亞硝化劑和有利于亞硝化的反應(yīng)條件。

胺的來源

有機合成中胺的使用較為普遍，而亞硝化條件的使用僅限于特定反應(yīng)。其中，易反應(yīng)的胺是指經(jīng)亞硝化后可形成穩(wěn)定亞硝胺化合物的胺類物質(zhì)。

通常，仲胺最受關(guān)注，因為它們可直接與亞硝化劑反應(yīng)形成穩(wěn)定的亞硝胺。除亞硝酸鹽濃度和 pH 值外，仲胺共軛酸的 pKa會影響亞硝化速率 —pKa 較低的胺即使在亞硝酸鹽濃度較低時也更容易被亞硝化。

由于叔胺可通過多種途徑形成亞硝胺，因此可將叔胺分為兩類：“非活化” 叔胺（包括簡單的叔烷基胺）和 “潛在活化” 叔胺（包括任何具有可能在痕量亞硝化條件下促進 N-亞硝胺形成的結(jié)構(gòu)特征的叔胺）。

簡單的非活化叔胺通過兩步亞硝化誘導脫烷基化及后續(xù)亞硝化機制形成亞硝胺，這使得非活化叔胺的反應(yīng)性約為相應(yīng)仲胺的 1/1000。因此，簡單的非活化叔胺在痕量亞硝化條件下不被認為有形成 N-亞硝胺的風險，但當存在化學計量的亞硝化劑時需予以考慮。

潛在活化叔胺包括具有立體電子特征的胺（如蘆竹堿）或其他結(jié)構(gòu)特征（如富電子芐基）的胺，這些特征可能增加脫烷基化和亞硝化的傾向。叔烷基苯胺衍生物在某些情況下可通過多種機制形成亞硝胺，其反應(yīng)性顯著高于簡單的三烷基胺。

相比之下，伯胺與亞硝化劑反應(yīng)生成不穩(wěn)定的重氮鹽。四取代季銨鹽因配位飽和且?guī)д姾桑瑹o法形成一步和兩步反應(yīng)途徑所需的初始亞硝鎓中間體（R?N?-NO）。但需注意，部分季銨鹽（主要是含甲基或芐基取代基的季銨鹽）在特定條件下會發(fā)生脫烷基化，生成相應(yīng)的叔胺，進而可能被亞硝化。

亞硝化劑的來源：

評估亞硝化物質(zhì)的潛在存在時，需考慮一系列亞硝化劑及其前體，包括：

直接作用的亞硝化劑：如亞硝酸（HNO?）、亞硝酰鹵（如 ClNO、BrNO）、三氧化二氮（N?O?）、四氧化二氮（N?O?）和有機亞硝酸酯（如 t-BuONO）。

間接作用的亞硝化劑：如無機亞硝酸酯（如 NaNO?）。這類物質(zhì)本身不具有亞硝化作用，但在特定條件下（如酸性水溶液中）可形成亞硝化物質(zhì)（如 HNO?、NO、ClNO、BrNO、N?O?等）。

生產(chǎn)工藝中有意使用的亞硝化劑可直接識別，但還需考慮作為輸入物料或水中雜質(zhì)存在的直接和間接亞硝化劑，尤其是當這些輸入物料或水與易反應(yīng)的胺同時使用時。對于水，分析表明工藝用水中的亞硝酸鹽含量通常極低（飲用水低于 3 ppb，純化水低于 0.1 ppb）。因此，了解所用水中的亞硝酸鹽含量有可能降低水作為亞硝化風險的可能性。

有利于亞硝化的反應(yīng)條件：

在水性或有機 / 水性混合體系中，無機亞硝酸鹽的亞硝化在酸性條件下更快；而有機亞硝酸鹽的亞硝化無需酸存在。

某些陰離子和部分位阻小的醛（尤其是硫氰酸鹽、鹵化物和甲醛）可催化亞硝化。在醛催化下，亞硝化在高 pH 條件下也可能發(fā)生。

特定體系的亞硝化速率主要受體系 pH 值、胺的 pKa 以及易感胺和亞硝化劑的濃度影響。

在酸性條件下，不同胺被亞硝酸鹽亞硝化的相對速率主要由胺的堿性（pKa）決定 —— 堿性較弱的胺亞硝化速度快得多。

非活化叔胺及其鹽的反應(yīng)性顯著低于仲胺，因為它們需要額外的脫烷基步驟才能生成亞硝胺。潛在活化叔胺的亞硝化速率可能與仲胺相當。

已有研究表明，在存在亞硝化劑源的情況下，機械應(yīng)力可能促進亞硝化的形成。

亞硝胺類物質(zhì)通常相對穩(wěn)定，但在特定條件下可轉(zhuǎn)化為非亞硝胺（通常還原為母體胺），但需逐案評估。