中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(biopharmaceutics classification system, 簡稱BCS)是由Amindon等[1]于1995年提出, 并逐漸得到各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可。依據(jù)藥物活性成分(active pharmaceutical ingredient, 簡稱API)的溶解性及滲透性, 將藥物分為4類: 即Ⅰ類(高溶解性、高滲透性) 、Ⅱ類(低溶解性、高滲透性) 、Ⅲ 類(高溶解性、低滲透性)和Ⅳ類(低溶解性、低滲透性)[1]。當(dāng)口服常釋制劑在體內(nèi)的溶出相對于胃排空時(shí)間快或非?？? 并且具有很高的溶解度時(shí), 藥物的吸收速率和吸收程度就不會依賴于藥物的溶出時(shí)間或在胃腸道的通過時(shí)間。這種情況下, 對于BCSⅠ類和Ⅲ類藥物, 如果處方中的輔料不顯著影響API的吸收, 則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性, 即生物等效性豁免[2](簡稱BE豁免)。

基于BCS的BE豁免作為人體生物等效性研究的替代方法, 能夠減少藥物開發(fā)過程中對人體生物等效性研究的需要, 節(jié)約資源并縮短藥物上市進(jìn)程。若藥物的體外研究能充分證明體內(nèi)等效, 則可以免除人體生物等效性研究。

1.背景介紹

美國FDA于2000年8月發(fā)布了第一版基于BCS的BE豁免指導(dǎo)原則[3], 適用于常釋口服固體制劑。后續(xù)隨著認(rèn)識的逐漸深入, 美國FDA于2015年發(fā)布新版指導(dǎo)原則征求意見稿, 并于2017年發(fā)布正式稿[4](簡稱美國FDA指南)。各監(jiān)管機(jī)構(gòu)如歐洲EMA, WHO 及國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會(ICH)[2,5-7]等也先后發(fā)布了基于BCS的BE豁免指導(dǎo)原則。國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)于2016年發(fā)布了《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》[2](簡稱NMPA指南)。ICH于2019年11月發(fā)布的指導(dǎo)原則《M9: 基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免》[7](簡稱M9)是在各監(jiān)管機(jī)構(gòu)已發(fā)布的技術(shù)要求基礎(chǔ)上, 為協(xié)調(diào)各國的技術(shù)要求而制定。歐洲EMA和美國FDA分別于2020年7月和 2021年5月正式實(shí)施M9[8], NMPA于2021年4月發(fā)布了M9實(shí)施公告[9] 。2021年 12 月31日,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(CDE)在關(guān)于實(shí)施ICH M9及問答文件有關(guān)事項(xiàng)的通知中進(jìn)一步明確, 申請人經(jīng)評估認(rèn)為符合M9要求的, 可以直接在藥品注冊申請中提出豁免BE, 原發(fā)布的《人體生物等效性試驗(yàn)豁免指導(dǎo)原則》與M9不一致的,以M9為準(zhǔn)。本文通過比較NMPA、美國FDA指南與M9關(guān)于藥學(xué)研究方面的差異, 探討監(jiān)管機(jī)構(gòu)對于藥物申請BE豁免要求的變化歷程, 以進(jìn)一步闡釋ICH M9相關(guān)技術(shù)要求, 進(jìn)而更好地實(shí)施和應(yīng)用ICH M9。

2.內(nèi)容對比與分析

2. 1　適用范圍　

美國FDA指南及M9均指出, 基于BCS的BE豁免適用于滿足BCS類或BCSⅢ類藥物的臨床試驗(yàn)審批(IND、新藥上市審批(NDA) 、仿制藥申請(ANDA)以及上市后的變更 申請。NMPA指南適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)中口服固體常釋制劑, 另外, 對于新注冊分類化藥仿制藥, 如屬于國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《關(guān)于發(fā)布可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗(yàn)品種的通告》(2018年第32號)和《關(guān)于發(fā)布可豁免或簡化人體生物等效性(BE)試驗(yàn)品種(第二批)的通告》(2018年第136號)所包含的品種, 技術(shù)要求可參照該指南[10]。需要說明的是, M9作為全球通用的技術(shù)指南, 保留了一定的靈活性, 允許基于BCS的BE豁免在仿制藥申請中存在地區(qū)性差異, 即如果不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)法規(guī)對于仿制藥豁免BE有不同規(guī)定, 不必適用M9。

美國FDA指南進(jìn)一步提到, 藥品上市后的變更(如組分、成分及生產(chǎn)工藝變更), 如符合指南中BCSⅠ類或BCSⅢ類的相關(guān)要求并且變更前后產(chǎn)品的溶出特性相似, 可以考慮豁免BE研究。雖然此處并沒有明確上述變更的分類, 但要求變更前后的產(chǎn)品滿足藥學(xué)一致性。NMPA發(fā)布的《已上市化學(xué)藥品變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行)[11]對輔料中等變更與BE豁免的關(guān)系進(jìn)行了要求: 如變更前產(chǎn)品基于BCS豁免BE研究, 則變更后產(chǎn)品仍需符合豁免要求。由于各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對上市后變更技術(shù)要求不一致, M9未對上市后變更進(jìn)一步說明。

NMPA及美國FDA指南僅適用于常釋口服固體制劑, 而M9除適用于常釋口服固體制劑外, 還擴(kuò)大到口服混懸劑。M9除適用于仿制藥與參比制劑活性成分完全相同的情況外,還明確若仿制藥與參比制劑為相同活性成分的不同鹽型,且均為BSCⅠ類, 也適用于該指導(dǎo)原則, 但若為不同的酯、醚、異構(gòu)體及其混合物、復(fù)合物或衍生物, 則不適用于 M9。NMPA及美國FDA指南未對活性成分不完全相同的情況進(jìn)行闡述。

為進(jìn)一步對相關(guān)問題進(jìn)行解釋, ICH在公布M9時(shí), 同時(shí)公布了M9問答[12]。M9問答中說明, 未包衣的片劑及非功能性的薄膜包衣片可認(rèn)為是相同的劑型, 可以適用于基于 BCS的BE豁免, 但膠囊劑與片劑之間不接受基于BCS的BE豁免。

NMPA及美國FDA指南明確了不適用豁免的情況包括具有窄治療窗的藥物、可通過口腔吸收的藥物制劑。M9除上述要求外, 對于涉及無水給藥方式的藥物制劑(如口腔分散制劑)不能豁免BE。

美國FDA指南及M9均說明, 若要申請基于BCS的BE豁免, 仿制藥的每個(gè)規(guī)格均應(yīng)與參比制劑相應(yīng)的規(guī)格進(jìn)行對比研究。各指南不允許采用不同規(guī)格進(jìn)行對比研究, 可能是為了避免不同規(guī)格之間的累積差異效應(yīng)。

2. 2　溶解性　

不同指南對高溶解性定義差異對比見表1。

 美國FDA指南說明如果溶解性分類可能以單次給藥最高劑量作為標(biāo)準(zhǔn)而改變, 則需要提供額外的覆蓋治療劑量的劑量范圍內(nèi)的藥動學(xué)(PK) 劑量比例信息。M9說明若單次給藥的最高劑量不符合此標(biāo)準(zhǔn), 但參比制劑的最大規(guī)格在上述條件下可溶解, 可通過證明在涵蓋單次給藥的最高劑量的劑量范圍內(nèi)藥動學(xué)[即血藥濃度-時(shí)間曲線下面積( AUC)和達(dá)峰濃度(Cmax)]呈劑量比例關(guān)系, 以支持基于BCS的生物等效性豁免?？梢?M9與美國FDA指南對于高溶解性的定義除了pH值范圍略有差異外, 其余要求一致。NMPA指南未明確對單次給藥最高劑量不滿足高溶解性但最高規(guī)格滿足高溶解性的情況如何處理。

具體到試驗(yàn)部分, 美國FDA指南與M9均明確指出, 應(yīng)在加入API后及溶解度測定結(jié)束時(shí)測定溶液的pH值, 必要時(shí)調(diào)節(jié)pH值至目標(biāo)測定值, 以保證所測定的數(shù)據(jù)為目標(biāo)pH 值下的溶解度, 在M9問答文件中明確pH值偏差為±0.1。而NMPA指南中僅籠統(tǒng)說明 API加入到溶液后應(yīng)對pH值進(jìn)行驗(yàn)證。M9問答同時(shí)指出由于部分化合物特殊的理化性質(zhì), 可能無法測定平衡溶解度, 可基于預(yù)期的體內(nèi)吸收時(shí)間論證溶解度測定的持續(xù)時(shí)間。對于測定時(shí)化合物存在降解的情況, M9明確降解的量應(yīng)不得超過10%, 以免降解產(chǎn)物過多導(dǎo)致測定的溶解度無法反應(yīng)API的真實(shí)溶解度。

需要說明的是, NMPA及美國FDA指南均未對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行要求, 但在美國FDA個(gè)藥指南中[13]指出同行評審的文章可能不包含必要的試驗(yàn)細(xì)節(jié), 致使美國FDA無法對研究質(zhì)量作出判斷。M9允許使用文獻(xiàn)數(shù)據(jù)支持溶解性, 但同時(shí)說明可能由于缺乏試驗(yàn)細(xì)節(jié)而無法判斷文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)質(zhì)量。同時(shí)在M9問答中明確說明應(yīng)提供試驗(yàn)獲得的數(shù)據(jù)以確定API的溶解性, 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)僅作為支持性資料。筆者認(rèn)為由于API的晶型、粒度等可能存在差異, 文獻(xiàn)數(shù)據(jù)某些情況下可參考的意義有限, 需要提供詳細(xì)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)以支持溶解性分類。

2. 3　輔料　

輔料對API的吸收可能產(chǎn)生影響, 當(dāng)仿制藥與參比制劑輔料存在差異時(shí), M9要求通過考慮輔料用量、輔料可能影響吸收的機(jī)制、API 的吸收特性(速度、程度及機(jī)制)評估輔料影響API吸收的風(fēng)險(xiǎn)。

對于BCSⅠ類藥物, NMPA及美國FDA指南要求較為籠統(tǒng), 僅說明若使用已批準(zhǔn)的常釋口服制劑中的輔料且其用量與功能相匹配, 一般不會對BCSⅠ類藥物的吸收有影響。若使用新輔料, 或者大量使用常用輔料(包括可能影響吸收的輔料), 需提供額外的證據(jù)。M9明確要求可能影響吸收的輔料應(yīng)該種類相同且用量相似(用量相似是指單個(gè)輔料用量為參比制劑相應(yīng)輔料用量的±10%以內(nèi), 且各輔料的累積差異應(yīng)在±10%以內(nèi)),其余輔料允許在種類及用量方面存在差異。上述M9的要求最大程度地降低了仿制藥與參比制劑體內(nèi)不等效的風(fēng)險(xiǎn)。

對于BCSⅢ類藥物, 由于輔料對此類藥物的影響較大, 各指南均要求仿制藥與參比制劑輔料的種類相同且用量相似。NMPA指南中未對輔料用量相似進(jìn)行定義。美國FDA 指南包括2種情況: ①允許輔料等級的變化(比如, 微晶纖維素pH102變更為微晶纖維素PH200)。②以包括包衣在內(nèi)的總重量計(jì)算輔料用量百分比, 并要求薄膜包衣用量差異在±2%以內(nèi), 未對可能影響吸收的輔料單獨(dú)進(jìn)行要求。M9是以片芯重量為基礎(chǔ)計(jì)算各輔料比例。需要強(qiáng)調(diào)的是, M9對可能影響吸收的輔料用量(絕對重量)是以參比制劑輔料用量的±10%計(jì)算其用量范圍, 但其在處方中的百分比仍以片芯為基礎(chǔ)計(jì)算, 詳見表2(輔料用量的改變應(yīng)不超過表中的目標(biāo)值)。

M9問答指出, 如果仿制藥與參比制劑的輔料比例滿足上述表1中M9的要求, 但片芯重量存在較大差異, 需要提供更多豁免依據(jù)。同時(shí)M9問答對于超出以上表格的情況進(jìn)行了要求, 即需要提供結(jié)合機(jī)制評價(jià)的輔料范圍不同對藥物體內(nèi)吸收無影響的研究數(shù)據(jù)。為了便于理解輔料是否影響吸收以及用量的差異, M9專門增加了一個(gè)附錄, 以決策樹及示例的形式進(jìn)行了說明。

對于BCSⅢ類藥物若滿足輔料方面的要求, 美國FDA指南允許輔料的等級存在差異。M9對于上述情況主要基于輔料的功能特性評估對產(chǎn)品性能的影響, 如果輔料的等級不同不影響產(chǎn)品的溶出等特性, 可以允許存在差異。NMPA指南中未對上述情況進(jìn)行闡述。

2. 4　體外溶出　

各指南對溶出測定條件的規(guī)定差異對比見表3。

 由表3可見, 各個(gè)指南在轉(zhuǎn)速、介質(zhì)體積及種類等方面存在一定的差異。

對于溶出裝置的選擇, NMPA及美國FDA指南均說明如果產(chǎn)品出現(xiàn)堆積效應(yīng), 籃法可能優(yōu)于槳法; 或者考慮調(diào)整槳法的轉(zhuǎn)速(50r·min-1調(diào)整至75r·min-1), 但此時(shí)可能需要通過比較體外溶出速率和體內(nèi)吸收數(shù)據(jù)來論證合理性。M9規(guī)定如果仿制藥與參比制劑均在槳法50r·min-1觀察到高變異或者堆積效應(yīng), 可改用籃法100r·min-1。即僅有仿制藥出現(xiàn)上述現(xiàn)象不應(yīng)成為改變測定條件的原因。為解決堆積效應(yīng)、黏附及漂浮等問題, M9規(guī)定也可使用沉降籃, 但需要額外論證合理性。

各個(gè)指南均采用相似因子(f2)法對溶出曲線相似性進(jìn)行比較, BCSⅠ類或BCSⅢ類藥物的判斷標(biāo)準(zhǔn)也一致, 但對于取樣時(shí)間點(diǎn)和數(shù)據(jù)相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)的要求略有不同。NMPA及美國FDA指南均要求取足夠多的時(shí)間點(diǎn)(例如:5,10,15,20和30min)繪制溶出曲線, 第一個(gè)時(shí)間點(diǎn)的RSD不超過20%, 其他時(shí)間點(diǎn)的RSD不超過10%。M9對取樣時(shí)間點(diǎn)要求更為明確, 要求仿制藥及參比制劑的取樣時(shí)間點(diǎn)應(yīng)一致并且至少為3個(gè)時(shí)間點(diǎn), 且任一制劑平均溶出量超過85%的點(diǎn)不能超過1個(gè), 并且應(yīng)采用預(yù)先設(shè)定的取樣時(shí)間點(diǎn), 不應(yīng)該選擇性的采用不同取樣時(shí)間點(diǎn)計(jì)算f2值, 另外M9還特別明確RSD不超過 20%的早期時(shí)間點(diǎn)應(yīng)不超過10min。

對于測試體外溶出的樣品, M9中說明采用1批次代表擬定商業(yè)生產(chǎn)過程的仿制藥與參比制劑進(jìn)行體外溶出對比。由于需要比較仿制藥的批間差異性, 且參比制劑也可能存在批間差異, 筆者建議對多批次仿制藥與多批次參比制劑進(jìn)行溶出研究, 以證明生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性和研究樣品的代表性。

2. 5　前藥及復(fù)方制劑　

對于前藥, NMPA及美國FDA指南對測定前藥還是其代謝物的滲透性進(jìn)行了明確, 對于溶出及溶解度, 僅說明前體藥物和藥物的溶出、pH-溶解度數(shù)據(jù)可能具有相關(guān)性。M9明確要求若前藥以前藥形式吸收, 可考慮基于BCS豁免BE, 其他情況不同意豁免, 筆者認(rèn)為此種情況下應(yīng)測定前藥的溶解度和體外溶出。

對于復(fù)方制劑, 美國FDA指南僅對輔料進(jìn)行了要求, 對于體外溶出未明確相應(yīng)的要求,對于均為BCSⅠ類藥物需考慮組分間是否有PK影響。M9并未考慮組分間的PK影響,而是從輔料及體外溶出2個(gè)方面對復(fù)方制劑分別進(jìn)行了要求, 見表4。

另外, 美國FDA指南及M9均說明, 如果復(fù)方制劑中某種API不屬于BCSⅠ類或BCSⅢ類, 則該制劑不適用于BE豁免。

3.藥學(xué)申報(bào)資料要求及常見問題

由于溶解性及體外溶出行為是基于BCS分類申請藥物豁免BE的重要依據(jù), 各個(gè)指南均對申報(bào)資料提出了具體細(xì)致的要求。需要提供的主要內(nèi)容如下:①API的關(guān)鍵理化性質(zhì),如晶型、pKa、酸堿性等。②溶解性: 分析方法及其驗(yàn)證、緩沖液組成、測試結(jié)果的詳細(xì)匯總、pH值-溶解度曲線等。③溶出行為: 檢測分析方法及其驗(yàn)證、緩沖液組成、仿制藥及參比制劑信息、溶出條件、所有測試結(jié)果的詳細(xì)信息、溶出曲線相似性比較等。

結(jié)合審評實(shí)踐, 筆者發(fā)現(xiàn), 申報(bào)資料中經(jīng)常出現(xiàn)的問題有: ①未明確說明申請豁免BE 試驗(yàn)的依據(jù)。②溶解性: 僅提供文獻(xiàn)來源的數(shù)據(jù)支持高溶解性, 未提供試驗(yàn)資料或者僅提供簡單的試驗(yàn)資料匯總表格, 缺少試驗(yàn)內(nèi)容的詳細(xì)信息, 比如未明確加入API后及測定結(jié)束時(shí)是否確認(rèn)介質(zhì)的pH值、是否進(jìn)行了平行測定、未證明API在測定過程中的穩(wěn)定性等。③輔料: 仿制藥與參比制劑輔料存在差異時(shí), 未提供充分的依據(jù)說明這些差異對API吸收的影響。④溶出行為: a. 提供的溶出測試數(shù)據(jù)不全, 未提供每片或每粒仿制藥及參比制劑不同取樣點(diǎn)的溶出數(shù)據(jù), 未提供溶出量 RSD等。b. 溶出取樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)不合理。比如, 如果參比制劑為快速溶出, 而仿制藥為非?？焖偃艹? 由于設(shè)計(jì)取樣點(diǎn)過少, 導(dǎo)致無法采用f2法計(jì)算溶出曲線相似性。c.計(jì)算f2時(shí)選擇時(shí)間點(diǎn)不合理, 為達(dá)到 f2≥50的計(jì)算要求, 選擇的某些時(shí)間點(diǎn)過早或過晚導(dǎo)致溶出量普遍偏低或偏高, 不符合“盡可能以溶出量等分為原則, 并兼顧整數(shù)時(shí)間點(diǎn)”的要求。

4.結(jié)語

雖然NMPA、美國FDA指南與M9總體內(nèi)容基本一致, 但由于M9是在各監(jiān)管機(jī)構(gòu)出臺的指導(dǎo)原則基礎(chǔ)上協(xié)調(diào)而來, 整體而言, M9對支持各項(xiàng)研究有更為明確的要求, 可操作性更強(qiáng)。隨著M9在我國的正式實(shí)施, 將會有更多的基于BCS的BE豁免申請?zhí)峤弧Ｐ枰獜?qiáng)調(diào)的是, 雖然M9藥學(xué)涉及內(nèi)容僅為溶解性、輔料及體外溶出等方面, 但實(shí)際上對產(chǎn)品的處方工藝開發(fā)提出了更高的要求。比如, 如何證明輔料是否影響API的吸收、確定參比制劑輔料用量等。注冊申請人在提出基于BCS分類豁免BE前, 需按照ICH M9進(jìn)行充分評估與研究,必要時(shí)需與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通交流。

文章作者 | 王功富，湯佳，白玉，許真玉（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，北京 100022）

文章來源 | 中國新藥雜志 2022年12月 第31卷23期2355-2360頁