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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-02-18 08:42
摘要
本文概述了與ICH M7指南一致的策略，用于系統(tǒng)性評(píng)估活性藥物成分（API）和制劑產(chǎn)品中由于降解產(chǎn)生的致突變雜質(zhì)的潛在風(fēng)險(xiǎn)。涉及降解的致突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（MRA）過(guò)程應(yīng)包括針對(duì)原料藥和制劑產(chǎn)品的針對(duì)性強(qiáng)降測(cè)試實(shí)驗(yàn)的結(jié)果（例如，在高溫、溶液中寬pH范圍、氧化和光解強(qiáng)降條件下），以及固體狀態(tài)下的加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。盡管MRA可能包括基于計(jì)算機(jī)和/或知識(shí)方法預(yù)測(cè)的假設(shè)（理論預(yù)測(cè)）降解產(chǎn)物，但不應(yīng)僅基于這些結(jié)果啟動(dòng)對(duì)眾多未通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證重要性的假設(shè)降解產(chǎn)物的調(diào)查。原料藥和制劑的強(qiáng)制降解研究應(yīng)設(shè)計(jì)為生成一系列可能的降解產(chǎn)物，包含在典型ICH儲(chǔ)存條件下可能形成的全部降解產(chǎn)物。由于缺乏關(guān)于強(qiáng)降測(cè)試（包括雜質(zhì)鑒定/闡明策略）的明確監(jiān)管指導(dǎo)指南，行業(yè)內(nèi)采用的方法存在差異，
本文概述了三種觸發(fā)降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定（從而納入MRA）的一般策略，所有這些策略均與ICH Q1A、Q3A/B和M7中概述的方法一致。
第一種觸發(fā)結(jié)構(gòu)鑒定的方法圍繞長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性以及ICH Q3A/B閾值展開(kāi)；
第二種方法關(guān)注在強(qiáng)降測(cè)試中觀察到的“主要”降解產(chǎn)物和途徑，并使用算法定義“主要”降解產(chǎn)物的閾值；
第三種方法關(guān)注在強(qiáng)降測(cè)試中觀察到的符合從ICH Q3A/B鑒定閾值推導(dǎo)出的標(biāo)準(zhǔn)的降解產(chǎn)物。
無(wú)論選擇哪種策略，建議僅將那些在強(qiáng)降測(cè)試、ICH加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中以顯著水平觀察到的主要降解產(chǎn)物納入MRA過(guò)程，因?yàn)檫@些是最有可能出現(xiàn)在上市產(chǎn)品中的降解產(chǎn)物。
這種方法與ICH M7一致?？傮w策略應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定潛在降解產(chǎn)物是否相關(guān)并加以處理，或不相關(guān)則排除在進(jìn)一步考慮之外。本文描述的方法為評(píng)估由于原料藥和或制劑產(chǎn)品降解而產(chǎn)生的致突變雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)提供了適當(dāng)?shù)目蚣堋?/span>
1.介紹
1.1法規(guī)角度
原料藥和制劑中雜質(zhì)的安全性是制藥行業(yè)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)的主要關(guān)注點(diǎn)。雜質(zhì)的控制（即有機(jī)、無(wú)機(jī)雜質(zhì)和殘留溶劑）通常由ICH指南覆蓋，涵蓋DS和DP。然而在需要評(píng)估安全性的雜質(zhì)范圍內(nèi)，一個(gè)特定的關(guān)注領(lǐng)域是致突變雜質(zhì)（MIs）以及可能致突變的雜質(zhì)（PMIs；定義為含有結(jié)構(gòu)提示致突變性的雜質(zhì)，但未進(jìn)行Ames試驗(yàn)）。2007年，EMA引入了一份針對(duì)基因毒性雜質(zhì)的具體指南（由相關(guān)問(wèn)題和答案文件補(bǔ)充）。其后，在2008年12月，F(xiàn)DA發(fā)布了一份草案指南。由于MIs被采用為正式的ICH主題，因此FDA指南未能最終確定。MIs指南的范圍包括合成相關(guān)雜質(zhì)和DS或DP降解產(chǎn)生的物質(zhì)。2014年，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）發(fā)布了ICH M7文件，關(guān)于“DNA反應(yīng)性（致突變）雜質(zhì)”，這是基因毒性雜質(zhì)的分支。作為此文章其余部分的結(jié)果，這些雜質(zhì)將被稱為致突變雜質(zhì)。
1.2. 評(píng)估（潛在）致突變降解產(chǎn)物風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)挑戰(zhàn)
從MI和PMI的合成路線中獲得的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略已在之前的文獻(xiàn)中描述過(guò)。有關(guān)使用基于科學(xué)的致突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（MRAs）來(lái)評(píng)估對(duì)原料藥質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)內(nèi)容已有大量的論述。在這些評(píng)估中，工作流程包括對(duì)起始物料和中間體的評(píng)估，并結(jié)合工藝化學(xué)來(lái)全面了解潛在的工藝雜質(zhì)及其在后續(xù)步驟中可能的清除。完成此步驟后，如ICH M7所述，應(yīng)使用兩個(gè)或兩個(gè)以上的（Q）SAR工具，例如DEREK for Windows（Lhasa Ltd.）或Leadscope（Leadscope Inc.）、SciQSAR（Scimatics, Inc.）或CASEUltra（MultiCASE Inc.），來(lái)評(píng)估這些雜質(zhì)（或相關(guān)化合物）是否具有致突變的警示結(jié)構(gòu)。應(yīng)該注意，兩個(gè)（Q）SAR工具應(yīng)該是互補(bǔ)的（專家和統(tǒng)計(jì)學(xué)基于系統(tǒng)）。從原料藥合成過(guò)程中選擇用于（Q）SAR評(píng)估的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)集中在起始物料、中間體和試劑上。另外，主要的副產(chǎn)物和顯著的工藝相關(guān)雜質(zhì)通常在合成路線和工藝的開(kāi)發(fā)過(guò)程中確定，一并包括在（Q）SAR篩選中。對(duì)于降解相關(guān)雜質(zhì)的（Q）SAR篩選，出現(xiàn)的困難是評(píng)估過(guò)程必須包含對(duì)產(chǎn)品保質(zhì)期內(nèi)形成的降解產(chǎn)物的預(yù)測(cè)，而這種預(yù)測(cè)并不是一個(gè)簡(jiǎn)單的過(guò)程。
原料藥通常是具有各種功能基團(tuán)的小分子，從而導(dǎo)致潛在廣泛分解的途徑。準(zhǔn)確預(yù)測(cè)小分子化合物潛在降解途徑更加復(fù)雜，因?yàn)殛P(guān)于藥物降解的已發(fā)表信息相對(duì)較少，評(píng)估分子穩(wěn)定性的時(shí)間較長(zhǎng)，以及物理形態(tài)對(duì)分子穩(wěn)定性的顯著影響。因此，降解過(guò)程有時(shí)會(huì)產(chǎn)生最初未預(yù)期、未預(yù)測(cè)甚至在ICH儲(chǔ)存條件下未見(jiàn)過(guò)的化學(xué)結(jié)構(gòu)產(chǎn)物。此外，關(guān)于化合物的降解途徑理解通常會(huì)在開(kāi)發(fā)過(guò)程中不斷演變。在最終制劑處方確定之前，這些途徑通常無(wú)法完全闡明，并且在臨床研究開(kāi)始之前通常是未知的。
ICH M7 討論了“潛在”降解產(chǎn)物，即可能在“長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件下形成”的化合物。 相關(guān)的（即“實(shí)際”）降解產(chǎn)物包括在建議的長(zhǎng)期儲(chǔ)存條件和初級(jí)和二級(jí)包裝下儲(chǔ)存的原料藥和制劑中形成的降解產(chǎn)物，且其含量高于ICH Q3A/B的報(bào)告閾值。 這些“實(shí)際”的降解產(chǎn)物應(yīng)包括在MRA過(guò)程中。 為確定潛在降解產(chǎn)物的相關(guān)性，應(yīng)開(kāi)展耐用的基于科學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，可能包括：
• 通過(guò)設(shè)計(jì)良好的降解測(cè)試研究進(jìn)行進(jìn)一步測(cè)試
• 加速穩(wěn)定性測(cè)試（也稱為“夸大儲(chǔ)存條件”）；或設(shè)計(jì)良好的動(dòng)力學(xué)等效的短期穩(wěn)定性研究（參見(jiàn)ICH M7的第8.4節(jié)）和；
• 通過(guò)原料藥和制劑的長(zhǎng)期ICH穩(wěn)定性研究進(jìn)行確認(rèn)。
值得注意的是，雖然通過(guò)計(jì)算工具或基于知識(shí)的方法預(yù)測(cè)潛在的降解途徑可以幫助理爭(zhēng)可能的降解途徑機(jī)制，但總體策略應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。潛在的降解產(chǎn)物應(yīng)確定為相關(guān)的并通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)緩解來(lái)解決，或不相關(guān)的并從進(jìn)一步考慮中排除。
目前，行業(yè)內(nèi)尚無(wú)共識(shí)方法來(lái)評(píng)估可能的降解產(chǎn)物風(fēng)險(xiǎn)，這些產(chǎn)物可能是致突變的，且患者可能會(huì)在貨架壽命期間接觸到它們。因此，本文的目的是提供系統(tǒng)的策略來(lái)評(píng)估通過(guò)DS/DP降解形成致突變雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。本文不特意尋求指定個(gè)別研究的確切實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)，因?yàn)檠芯康男再|(zhì)將取決于需要根據(jù)具體情況進(jìn)行評(píng)估的多個(gè)因素。
2. 評(píng)估基因突突降解產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程
2.1. 與穩(wěn)定性相關(guān)的MRA過(guò)程概述
ICH M7規(guī)定，“最終原料藥或制劑中可能存在的實(shí)際和潛在降解產(chǎn)物，以及已知結(jié)構(gòu)的產(chǎn)物，應(yīng)評(píng)估其致突變潛在活性……”。因此，原料藥或制劑降解的致突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（MRA）的一個(gè)關(guān)鍵方面是確定與生產(chǎn)工藝和/或擬定的包裝和儲(chǔ)存條件相關(guān)的降解途徑和相關(guān)降解產(chǎn)物。
強(qiáng)降研究
設(shè)計(jì)良好的強(qiáng)降測(cè)試研究，正如ICH Q1A推薦并在其他文獻(xiàn)中進(jìn)行了更詳細(xì)的討論，可以產(chǎn)生一組潛在的降解產(chǎn)物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)可包含在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中。這些產(chǎn)物被稱為“潛在”的產(chǎn)物，因?yàn)樗鼈兛赡軙?huì)或可能不會(huì)在ICH長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性研究中形成（請(qǐng)參閱ICH Q1A（R2）關(guān)于強(qiáng)降測(cè)試的定義和ICH M7第5.29節(jié)）。
加速穩(wěn)定性研究。評(píng)估ICH加速穩(wěn)定性測(cè)試結(jié)果（通常為固體口服制劑在40°C/75%RH下進(jìn)行6個(gè)月的測(cè)試，如ICH Q1A所述）也可能揭示需要在評(píng)估中包括的降解產(chǎn)物。這些研究可能包含從開(kāi)放存儲(chǔ)到使用最終包裝產(chǎn)品進(jìn)行的研究等一系列穩(wěn)定性條件。在這些條件下形成的降解物也包括在“潛在降解產(chǎn)物”的中。
長(zhǎng)期ICH穩(wěn)定性研究
在擬定的長(zhǎng)期ICH穩(wěn)定性儲(chǔ)存條件下，擬定的初級(jí)和二級(jí)包裝（按照ICH Q1A和M7）中形成的降解產(chǎn)物也應(yīng)包括在MRA中，并包含在“實(shí)際降解產(chǎn)物”的中。
任何降解產(chǎn)物評(píng)估的關(guān)鍵部分是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與相關(guān)指南的要求相一致。這些指南提出，任何此類評(píng)估都應(yīng)專注于可能/很可能的雜質(zhì)，因此，降解產(chǎn)物的任何風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也應(yīng)專注于主要降解途徑及其相關(guān)的主要降解產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)中未觀察到的假設(shè)降解產(chǎn)物無(wú)需在MRA中進(jìn)行評(píng)估。
一旦闡明了降解產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，就會(huì)在（Q）SAR模型中對(duì)這些結(jié)構(gòu)進(jìn)行篩選。根據(jù)ICH M7（第6節(jié)），（Q）SAR結(jié)果為陽(yáng)性，表明降解物屬于1或2類（已知的致突變性致癌物或已知的致突變劑）或3類（與活性藥物成分結(jié)構(gòu)無(wú)關(guān)的警告結(jié)構(gòu)）。如果（Q）SAR評(píng)估為陽(yáng)性，則可能進(jìn)行諸如Ames測(cè)試等體外試驗(yàn)，以評(píng)估其致突變性。Ames試驗(yàn)可以進(jìn)一步將潛在的致突變雜質(zhì)（PMI）分類為致突變雜質(zhì)（MI，Ames陽(yáng)性）或非致突變的“標(biāo)準(zhǔn)”Q3A/Q3B1,2降解物（Ames陰性）。如果所討論的降解物被證明為Ames陽(yáng)性，則應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的有針對(duì)性的研究，以確定“相關(guān)性”（即，在DS或DP中，降解途徑是否為存在），以及在擬定的主要和次要包裝保質(zhì)期內(nèi)將形成多少降解物。如有需要，可以制定和實(shí)施適當(dāng)?shù)臏p輕和控制策略。
另外，為了評(píng)估潛在降解物是否在令人擔(dān)憂的水平上形成，可能會(huì)進(jìn)行加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，而不是進(jìn)行Ames試驗(yàn)，這是基于允許的安全限度。 如果潛在降解物在貨架期內(nèi)不會(huì)以接近允許限度水平（由ICH M7定義）形成，則由于其已被證明是無(wú)關(guān)緊要的，因此無(wú)需在MRA中進(jìn)一步評(píng)估該潛在降解物。 參見(jiàn)路線1的提出的流程。
2.2. 預(yù)測(cè)潛在降解產(chǎn)物的計(jì)算工具
在進(jìn)行強(qiáng)降或其他穩(wěn)定性研究之前，計(jì)算預(yù)測(cè)可以幫助考慮潛在的降解途徑，并可能指導(dǎo)分析方法開(kāi)發(fā)的策略。目前，專門為預(yù)測(cè)降解途徑而設(shè)計(jì)的商業(yè)軟件程序相對(duì)較少。歷史上，幾家公司開(kāi)發(fā)了自己的預(yù)測(cè)軟件應(yīng)用程序，例如輝瑞的Delphi。另外，輝瑞和禮來(lái)公司與CambridgeSoft合作，開(kāi)發(fā)了一個(gè)免費(fèi)的在線數(shù)據(jù)庫(kù)，藥物降解數(shù)據(jù)庫(kù)（“Pharma D3”）。Pharma D3沒(méi)有預(yù)測(cè)能力，但作為已知藥物及其相關(guān)降解產(chǎn)物的優(yōu)秀存儲(chǔ)庫(kù)。最近的商業(yè)預(yù)測(cè)降解軟件是Zeneth（Lhasa Ltd.）。Zeneth是一種化學(xué)降解預(yù)測(cè)應(yīng)用程序，利用基于規(guī)則的軟件平臺(tái)和其知識(shí)庫(kù)中越來(lái)越多的化學(xué)轉(zhuǎn)化來(lái)預(yù)測(cè)從給定的分子結(jié)構(gòu)中可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物。使用Zeneth等軟件包，結(jié)合化學(xué)原理和專業(yè)知識(shí)，可以采取更全面的方法來(lái)研究DS/DP的可能降解途徑（例如，溶液pH、環(huán)境條件（酸、堿、氧化-自由基引發(fā)劑、過(guò)氧化氫、金屬或光）以及輔料和雜質(zhì)）。目標(biāo)是提供可能通過(guò)特定藥物結(jié)構(gòu)降解形成的廣泛的降解產(chǎn)物列表。
一般來(lái)說(shuō)，計(jì)算預(yù)測(cè)工具傾向于“過(guò)度預(yù)測(cè)”，即預(yù)測(cè)的降解產(chǎn)物比實(shí)際發(fā)生的多。因此，雖然降解產(chǎn)物和途徑的假設(shè)評(píng)估可能為決定在MRA過(guò)程中需要考慮哪些降解產(chǎn)物提供了潛在有用起點(diǎn)，但此類評(píng)估工具不能替代強(qiáng)降測(cè)試研究。擬定計(jì)算預(yù)測(cè)工具不應(yīng)用于啟動(dòng)調(diào)查（例如，評(píng)估通過(guò)計(jì)算或其他手段預(yù)測(cè)的眾多假設(shè)結(jié)構(gòu)，其重要性尚未通過(guò)適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。該提議符合ICH M7指導(dǎo)方針，即評(píng)估應(yīng)關(guān)注“合理預(yù)期”的雜質(zhì)。
2.3 使用強(qiáng)降測(cè)試（強(qiáng)制降解）來(lái)選擇降解產(chǎn)物進(jìn)行識(shí)別
強(qiáng)降測(cè)試，也稱為強(qiáng)制降解，在制藥行業(yè)中用于了解更多關(guān)于原料藥（DS）和制劑（DP）的穩(wěn)定性，識(shí)別化合物降解途徑，指導(dǎo)處方研究策略，并開(kāi)發(fā)/驗(yàn)證穩(wěn)定性指示方法。作者認(rèn)為強(qiáng)降測(cè)試研究是定義潛在降解產(chǎn)物并包含在降解產(chǎn)物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（MRA）過(guò)程中以及去除任何假設(shè)預(yù)測(cè)降解產(chǎn)物的關(guān)鍵工具。
由于ICH指導(dǎo)文件中缺乏關(guān)于強(qiáng)降測(cè)試的詳細(xì)信息，各個(gè)公司對(duì)強(qiáng)降測(cè)試的確切條件進(jìn)行了不同的解釋，從而導(dǎo)致了方法的差異。然而業(yè)界普遍認(rèn)為，只有從這些研究中產(chǎn)生的主要降解產(chǎn)物才應(yīng)被評(píng)估。按照ICH Q1A，原料藥強(qiáng)降測(cè)試包括暴露于酸/堿溶液、氧化以及固態(tài)暴露于光和溫度/濕度強(qiáng)降（溫度至少在加速穩(wěn)定性以上10 °C）。制劑強(qiáng)降測(cè)試通常涉及暴露于高溫和濕度，以及按照ICH Q1B進(jìn)行光強(qiáng)降測(cè)試。這些條件全面覆蓋了原料藥或制劑可能合理暴露的環(huán)境條件，因此可以預(yù)計(jì)涵蓋所有相關(guān)的降解途徑。
由于強(qiáng)制降解領(lǐng)域的策略存在差異，建議可以考慮以下三種策略中的任意一種。策略的選擇可以依賴于多種標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)可能包括開(kāi)發(fā)階段、適應(yīng)癥以及對(duì)分子骨架（化學(xué)系列）的主要降解途徑的熟悉程度。
2.3.1. 策略1：在加速或長(zhǎng)期ICH穩(wěn)定性研究后進(jìn)行結(jié)構(gòu)識(shí)別
第一個(gè)策略是最容易實(shí)施的，利用強(qiáng)制降解（在適當(dāng)水平）來(lái)指導(dǎo)加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。為強(qiáng)制降解研究生成的樣本用于開(kāi)發(fā)穩(wěn)定性指示方法的分析方法。強(qiáng)制降解會(huì)產(chǎn)生更大量的降解產(chǎn)物（包括降解物的數(shù)量和總量），使得通過(guò)現(xiàn)有的分析方法更容易檢測(cè)到降解物。降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)如為ICH M7中描述的如在加速或長(zhǎng)期ICH穩(wěn)定性研究中被觀察到，需要進(jìn)行結(jié)構(gòu)解行，否則不需要闡明降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。
2.3.2. 策略2：通過(guò)強(qiáng)制降解研究中的規(guī)則進(jìn)行結(jié)構(gòu)識(shí)別
第二種策略利用強(qiáng)制降解研究來(lái)確定潛在的降解產(chǎn)物和途徑，結(jié)構(gòu)鑒定集中在“主要”的降解產(chǎn)物上；這些產(chǎn)物是根據(jù)以下算法定義的。這種系統(tǒng)的規(guī)則基于Alsante等人的工作，規(guī)則將主要降解產(chǎn)物定義為降解水平大于總降解的10％并且大于最大單個(gè)降解產(chǎn)物的25％（見(jiàn)圖1和2的說(shuō)明）。這種策略已經(jīng)成功應(yīng)用，并且已被證明能夠可靠地關(guān)注主要的降解途徑，創(chuàng)建合理數(shù)量的“潛在”的降解產(chǎn)物，同時(shí)全面包括“實(shí)際”降解物（即“實(shí)際”的降解物是“潛在”的降解物的一部分）。表1提供了更多關(guān)于與兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)比較的詳細(xì)信息。
圖1. 標(biāo)準(zhǔn)1：僅當(dāng)最大降解產(chǎn)物占總降解量至少10%時(shí)（適用于適當(dāng)降解的樣品），才需進(jìn)行鑒定。總降解量可通過(guò)含量測(cè)定或峰面積與總面積的比值確定，但總降解量不應(yīng)超過(guò)20%。示例色譜圖已作說(shuō)明
圖2. 標(biāo)準(zhǔn)2：僅當(dāng)額外峰大于最大雜質(zhì)的25%時(shí)才予以識(shí)別。示例色譜圖如圖所示。
表1. 基于標(biāo)準(zhǔn)1（僅當(dāng)最大雜質(zhì)占總降解量至少10%時(shí)進(jìn)行識(shí)別，適用于適當(dāng)降解樣品）和標(biāo)準(zhǔn)2（僅當(dāng)額外峰大于最大雜質(zhì)的25%時(shí)進(jìn)行鑒定）所選待鑒定峰列表
2.3.3. 策略3：通過(guò)動(dòng)力學(xué)等效性和比例ICH Q3B閾值的結(jié)構(gòu)識(shí)別
還開(kāi)發(fā)了第三種方案，基于動(dòng)力學(xué)等效（見(jiàn)下文）和ICH Q3B閾值。
這一策略比其他兩種方案更復(fù)雜。盡管它基于先進(jìn)的動(dòng)力學(xué)概念和按比例（縮放）調(diào)整的ICH Q3B閾值，但目前尚未完全確定這一方案與前兩種策略相比在減輕PMIs形成或觀察風(fēng)險(xiǎn)方面的益處。
2.3.3.1. 在強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)中定義相關(guān)儲(chǔ)存時(shí)間：動(dòng)力學(xué)等效性。
通常，固態(tài)強(qiáng)降試驗(yàn)旨在實(shí)現(xiàn)至少6個(gè)月在40 °C/75% RH下的儲(chǔ)存和至少2×ICH Q1B光照，最高可達(dá)10%的損失，以先發(fā)生的為準(zhǔn)。 應(yīng)該注意，系統(tǒng)相對(duì)濕度也在降解速率中起著關(guān)鍵作用，因此設(shè)計(jì)短期研究以創(chuàng)建“動(dòng)力學(xué)等效性”考慮溫度和濕度。 有兩種主要選項(xiàng)：（1）將相對(duì)濕度的敏感性建立在阿侖尼烏斯關(guān)系中（例如，使用加速穩(wěn)定性評(píng)估計(jì)劃（ASAP）或（2）在較高的強(qiáng)降溫度下保持相同的相對(duì)濕度。雖然這兩種選項(xiàng)都是可行的，但后一種方法提供了更簡(jiǎn)單的視角，并且是這里第三種方法的重點(diǎn)。準(zhǔn)確的阿侖尼烏斯速率預(yù)測(cè)需要關(guān)于被研究原料藥或制劑的降解激活能（Ea）的知識(shí)。如果不知道Ea，根據(jù)美國(guó)藥典指導(dǎo)， 這里推薦使用19.87 kcal/mol（83.14 kJ/mol）作為計(jì)算平均動(dòng)力學(xué)溫度的合理保守方法。Ea對(duì)溫度的函數(shù)對(duì)降解速率有顯著影響，這在表2中得到了說(shuō)明。
表2. 假設(shè)阿倫尼烏斯動(dòng)力學(xué)關(guān)系的降解速率（相對(duì)于25°C）
表中顯示的不同Ea值，從非常低的12到29.8 kcal/mol，是出于特定的原因選擇的。12 kcal/mol的Ea值對(duì)應(yīng)于文獻(xiàn)中記錄的藥物樣分子的Ea值的低端，反映出相對(duì)于更高的Ea過(guò)程，降解的熱力學(xué)障礙較低。43.17 kcal/mol的Ea值對(duì)應(yīng)于假設(shè)在40 °C/75% RH條件下存儲(chǔ)6個(gè)月相當(dāng)于在25 °C/75% RH條件下存儲(chǔ)2年。19.87 kcal/mol的Ea值對(duì)應(yīng)于美國(guó)藥典關(guān)于估計(jì)的平均動(dòng)力學(xué)溫度的推薦。這個(gè)值與基于溶液中藥物降解研究（而不是固態(tài)）確定的活化能相似。25.8 kcal/mol的Ea值對(duì)應(yīng)于“喬爾·戴維斯規(guī)則”，其中假設(shè)在40 °C/75% RH條件下存儲(chǔ)3個(gè)月相當(dāng)于在25 °C/60% RH條件下存儲(chǔ)2年。最后，大約29.8 kcal/mol的Ea值對(duì)應(yīng)于從100多個(gè)固態(tài)藥物降解研究（50種化合物）中實(shí)驗(yàn)ally確定的平均Ea值。 Lilly公司內(nèi)部的ASAP研究（未發(fā)表的數(shù)據(jù)）在此期間獨(dú)立獲得了對(duì)這一出乎意料地高的固態(tài)藥物降解平均Ea值有效性的額外證據(jù)。
表3提供了一個(gè)生動(dòng)的例子，說(shuō)明Ea對(duì)不同溫度下的降解速率的顯著影響，通過(guò)計(jì)算達(dá)到在40°C/75% RH下6個(gè)月的動(dòng)力學(xué)等效所需的天數(shù)?？紤]到一個(gè)降解反應(yīng)的Ea為19.87 kcal/mol（USP平均動(dòng)力學(xué)溫度激活能），在70°C下的強(qiáng)降測(cè)試研究將在大約11天和在加速穩(wěn)定性研究的溫度下（40°C，6個(gè)月）產(chǎn)生動(dòng)力學(xué)等效。這假設(shè)在70°C下的降解途徑與在較低溫度下的降解途徑相同。如前所述，濕度可能在反應(yīng)速率中發(fā)揮作用，因此建議在強(qiáng)降研究和加速穩(wěn)定性研究中保持相同的相對(duì)濕度（例如75%RH），除非已經(jīng)確定了對(duì)相對(duì)濕度的敏感性（例如，使用ASAP計(jì)劃）。值得注意的是，一個(gè)Ea為29.8 kcal/mol的降解反應(yīng)可以在不到3天內(nèi)達(dá)到在40°C存儲(chǔ)6個(gè)月的動(dòng)力學(xué)等效。水解和氧化是大多數(shù)藥物的兩個(gè)主要降解途徑。原料藥在酸/堿和氧化溶液強(qiáng)降研究確保任何潛在的水解或氧化反應(yīng)都會(huì)被觸發(fā)，即使它們?cè)诠虘B(tài)下不會(huì)輕易發(fā)生。酸/堿條件的設(shè)計(jì)是通過(guò)酸或堿催化降低Ea來(lái)加速水解反應(yīng)。氧化條件（例如，通過(guò)過(guò)氧化物或自由基引發(fā)的反應(yīng)）的設(shè)計(jì)是為了顯著加速正常的氧化動(dòng)力學(xué)。這些研究增強(qiáng)了對(duì)降解機(jī)制的理解，并提供了對(duì)廣泛的潛在降解途徑的評(píng)估。因此，將這些研究中可能的降解產(chǎn)物納入MRA過(guò)程代表了一種保守和充分周到的風(fēng)險(xiǎn)視角。
表3. 基于阿倫尼烏斯動(dòng)力學(xué)假設(shè)計(jì)算的不同活化能反應(yīng)在40°C條件下達(dá)到6個(gè)月儲(chǔ)存條件所需天數(shù)
2.3.3.2. 強(qiáng)降條件下潛在降解產(chǎn)物的鑒定
基于動(dòng)力學(xué)等效概念，在強(qiáng)降試驗(yàn)中形成的單個(gè)降解物結(jié)構(gòu)鑒定（ID）的決策過(guò)程需要考慮以下要點(diǎn)，這構(gòu)成了第三種方法的基礎(chǔ)。根據(jù)ICH Q1A和EMA關(guān)于致突變雜質(zhì)問(wèn)答文件中Q4章節(jié)的要求（III期及以后階段），當(dāng)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中形成的降解物含量低于ICH鑒定閾值時(shí)，無(wú)需進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證。因此，以ICH Q3B中制劑產(chǎn)品的鑒定閾值（表4第1列）為基準(zhǔn)，我們針對(duì)第三種策略提出了強(qiáng)制試驗(yàn)中常見(jiàn)降解產(chǎn)物的鑒定閾值。
需重點(diǎn)理解的是，這些鑒定閾值反映了強(qiáng)制條件下通常更高的降解程度及更多降解產(chǎn)物的形成特性。此類研究旨在確認(rèn)主要降解途徑及其相關(guān)的主要降解產(chǎn)物。若保守假設(shè)制劑產(chǎn)品在有效期內(nèi)的可接受含量損失為2%，則可建立與強(qiáng)制試驗(yàn)的關(guān)聯(lián)性。強(qiáng)制試驗(yàn)中5-10%的降解量是有效期終點(diǎn)可接受2%降解量的2.5-5倍。因此，在此基于動(dòng)力學(xué)等效的第三種策略中，強(qiáng)降試驗(yàn)產(chǎn)生的降解產(chǎn)物的鑒定閾值應(yīng)比正常儲(chǔ)存條件下制劑產(chǎn)品的相應(yīng)鑒定閾值高2.5至5倍。
表4提供了根據(jù)ICH雜質(zhì)鑒定閾值按比例確定的強(qiáng)降試驗(yàn)期間形成的降解產(chǎn)物的鑒定閾值，作為動(dòng)力學(xué)等效策略中的建議下限。通過(guò)納入強(qiáng)制降解研究中觀察到的主要降解產(chǎn)物，以及在加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究中形成的任何降解產(chǎn)物，可避免因鑒定強(qiáng)降樣品中可能存在的大量低水平降解產(chǎn)物（這些降解產(chǎn)物在ICH條件儲(chǔ)存的藥品有效期內(nèi)與產(chǎn)品無(wú)關(guān)）而需投入的巨大工作量。
表2. 假設(shè)阿倫尼烏斯動(dòng)力學(xué)關(guān)系的降解速率（相對(duì)于25°C）
2.4. 整體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估流程：案例研究示例
本案例研究旨在說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估各要素如何結(jié)合應(yīng)用。路線2既包含假設(shè)性降解產(chǎn)物（即基于化學(xué)原理推測(cè)的產(chǎn)物）也包含潛在降解產(chǎn)物（即強(qiáng)制降解試驗(yàn)中觀察到的產(chǎn)物）。帶圈結(jié)構(gòu)表示在強(qiáng)制降解試驗(yàn)、加速或正式ICH穩(wěn)定性研究中觀察到的超過(guò)規(guī)定閾值（見(jiàn)表4或ICH Q3A/B）的降解產(chǎn)物，因此被鑒定為需關(guān)注物質(zhì)。
2.4.1. 需納入MRA的結(jié)構(gòu)
根據(jù)上述判定邏輯，降解物1-4和6應(yīng)在MRA中予以評(píng)估，因這些物質(zhì)在強(qiáng)制降解試驗(yàn)和/或穩(wěn)定性研究中被檢出。降解物7和8為假設(shè)性降解產(chǎn)物（未在強(qiáng)制降解試驗(yàn)中檢出），因此無(wú)需納入MRA。降解物5是形成降解物6的推測(cè)中間體，在強(qiáng)制降解試驗(yàn)或其它穩(wěn)定性研究中未達(dá)到表3推薦閾值，故可能無(wú)需納入MRA。然而，鑒于5是形成已檢出物6的潛在中間體，且已知該降解路徑具有活性，仍需進(jìn)一步考量。此案例表明在應(yīng)用建議閾值標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，必須結(jié)合可靠的科學(xué)判斷進(jìn)行綜合評(píng)估。
2.4.2. 基于（定量）結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（(Q)SAR）對(duì)MRA中結(jié)構(gòu)的評(píng)估
在上述案例中，降解物1-6的結(jié)構(gòu)已通過(guò)(Q)SAR工具進(jìn)行評(píng)估，其中兩個(gè)降解物（苯胺3和氫過(guò)氧化物5）被列為具有致突變性關(guān)注。這些降解物被歸類為ICH M7 3類物質(zhì)，其(Q)SAR警示信號(hào)與母化合物不同（母化合物本身未顯示致突變性標(biāo)志）。因此建議在MRA中評(píng)估其形成風(fēng)險(xiǎn)（在原料藥和制劑有效期內(nèi)）。需注意的是，在被標(biāo)記的兩個(gè)結(jié)構(gòu)中，僅苯胺3在強(qiáng)制降解條件下被觀察到，而氫過(guò)氧化物5與降解物6的形成有關(guān)聯(lián)。關(guān)于氫過(guò)氧化物中間體5風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更多考量，請(qǐng)參見(jiàn)后續(xù)章節(jié)。
2.4.3. 整合MRA風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：對(duì)已識(shí)別結(jié)構(gòu)的評(píng)估
前述(Q)SAR評(píng)估中標(biāo)記了兩個(gè)需進(jìn)一步評(píng)估的結(jié)構(gòu)（苯胺3和氫過(guò)氧化物5），這些是風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估關(guān)注的結(jié)構(gòu)。氫過(guò)氧化物5是因形成物6推斷存在的，在各類條件（包括適當(dāng)氧化應(yīng)激條件）下均未實(shí)際觀測(cè)到。藥品中因輔料含氧化雜質(zhì)或自身易發(fā)生自氧化而產(chǎn)生氫過(guò)氧化物，是常見(jiàn)的降解途徑。氫過(guò)氧化物的檢測(cè)取決于特定氫過(guò)氧化物的相對(duì)穩(wěn)定性。這類物質(zhì)常作為降解途徑中的不穩(wěn)定中間體（即反應(yīng)中間體）形成，最終產(chǎn)品中可能無(wú)法觀測(cè)到。RG12915的氧化降解案例即驗(yàn)證了此現(xiàn)象：研究者在無(wú)外加催化劑或試劑的水溶液中，通過(guò)觀測(cè)降解產(chǎn)物生成過(guò)程跟蹤氧化反應(yīng)時(shí)間進(jìn)程。結(jié)果顯示氫過(guò)氧化物在200小時(shí)后可檢測(cè)到，但400小時(shí)后幾乎消失，其含量下降與次級(jí)氧化產(chǎn)物同步增加相符，證實(shí)了氫過(guò)氧化物轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定產(chǎn)物的瞬態(tài)特性。
本案例中預(yù)測(cè)的氫過(guò)氧化物5在強(qiáng)降試驗(yàn)中未超過(guò)表4所列閾值。結(jié)構(gòu)5可能僅是短暫的瞬間中間體，或穩(wěn)定性過(guò)低而無(wú)法在分析過(guò)程中保持存在。無(wú)論何種情況，患者均不可能生理暴露于氫過(guò)氧化物5。因此該物質(zhì)應(yīng)納入風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，結(jié)論為無(wú)需進(jìn)一步評(píng)估。
存在強(qiáng)降試驗(yàn)中觀測(cè)到氫過(guò)氧化物的案例，此時(shí)分析結(jié)果證實(shí)了潛在致突變雜質(zhì)（PMI）的穩(wěn)定性及其在分析過(guò)程中的積累與存留能力。此類情形需考慮患者暴露風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中制定并記錄風(fēng)險(xiǎn)控制措施。開(kāi)展制劑物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基本前提是需明確考量制劑形態(tài)——活性成分（或其降解物）在輔料存在下或制劑形態(tài)中的反應(yīng)速率可能改變。若苯胺3在酸堿水解強(qiáng)制試驗(yàn)中的降解水平超出選定方案建議閾值，則需進(jìn)一步評(píng)估。物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需解決的核心問(wèn)題是：API水解生成的苯胺3能否被控制在安全水平。
2.5. 藥品致突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的附加考量因素
圖1概述了評(píng)估原料藥和藥品中致突變降解產(chǎn)物形成風(fēng)險(xiǎn)的綜合性總體策略。盡管通常認(rèn)為輔料和包裝材料是惰性且無(wú)反應(yīng)活性的，但由于其引入仍需對(duì)原料藥和最終制劑產(chǎn)品同時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。在綜合致突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中仍需考慮這些組分的影響（如通過(guò)與原料藥直接反應(yīng)或向制劑劑型中浸出的方式）。Brusick從致突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估角度對(duì)藥用輔料進(jìn)行審查后得出結(jié)論：其內(nèi)在風(fēng)險(xiǎn)較低?，F(xiàn)有輔料基于數(shù)十年長(zhǎng)期使用經(jīng)驗(yàn)且未出現(xiàn)重大問(wèn)題，被視為可安全用于人用藥品。這一觀點(diǎn)最近獲得ICH M7指南認(rèn)可，其中明確輔料及其相關(guān)降解產(chǎn)物/雜質(zhì)不屬于該指南范疇。
2.5.1. 輔料與包裝
雖然輔料本身不在本指南范圍內(nèi)，但了解輔料在穩(wěn)定、破壞穩(wěn)定或與原料藥發(fā)生反應(yīng)中的作用至關(guān)重要。通過(guò)強(qiáng)制降解研究/實(shí)時(shí)穩(wěn)定性儲(chǔ)存相結(jié)合的分析手段，可以幫助闡明最可能的降解途徑。該過(guò)程通常始于輔料相容性測(cè)試，用以評(píng)估何種輔料或輔料組合可形成穩(wěn)定配方（以及何種組合會(huì)導(dǎo)致不穩(wěn)定性）。明確該機(jī)理后，即可制定制劑處方和包裝策略以最小化產(chǎn)品不穩(wěn)定性，并通過(guò)長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究或在最終市售制劑包裝形式下進(jìn)行相當(dāng)于40°C/75%RH條件下儲(chǔ)存6個(gè)月的動(dòng)力學(xué)等效試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。
致突變降解物隨后可以以類似于其他任何降解物的方式加以控制。浸出物與可瀝濾物是相關(guān)制劑問(wèn)題，可能需要開(kāi)展評(píng)估。浸出物系指在嚴(yán)格實(shí)驗(yàn)室條件下強(qiáng)制從制劑包裝密封系統(tǒng)、包材或器械中釋出的化合物?？蔀r濾物系指在正常使用/貯存條件下，直接或間接接觸制劑的包裝密封系統(tǒng)或包材組分中遷移至制劑中的有機(jī)或無(wú)機(jī)化學(xué)實(shí)體。雖然ICH M7未將此類物質(zhì)納入考量范圍，但建議參閱FDA發(fā)布的指導(dǎo)文件及藥品質(zhì)量研究協(xié)會(huì)（PQRI）提出的可瀝濾物安全關(guān)注閾值相關(guān)文獻(xiàn)。
2.6. 光穩(wěn)定性
如第2.3節(jié)所述，固態(tài)強(qiáng)降試驗(yàn)的條件比長(zhǎng)期和加速穩(wěn)定性研究更為嚴(yán)苛，若設(shè)計(jì)得當(dāng)可保留動(dòng)力學(xué)信息以實(shí)現(xiàn)與加速或長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究的關(guān)聯(lián)。光穩(wěn)定性考量需采用不同方法。原料藥和制劑可通過(guò)避光保護(hù)，因初級(jí)或次級(jí)包裝結(jié)構(gòu)可設(shè)計(jì)為完全阻隔光線透射，而單純包裝無(wú)法抵御運(yùn)輸、分銷及儲(chǔ)存過(guò)程中的溫度/濕度偏移。此外，靜脈注射或局部給藥制劑的在用光穩(wěn)定性研究可能至關(guān)重要，因這些制劑在患者給藥期間可能暴露于顯著光照。結(jié)合在用光照暴露試驗(yàn)）和標(biāo)準(zhǔn)ICH Q1B確認(rèn)光穩(wěn)定性試驗(yàn)，可充分理解光穩(wěn)定性問(wèn)題及所需包裝要求。
ICH Q1B確認(rèn)光穩(wěn)定性試驗(yàn)規(guī)定可見(jiàn)光最低暴露量為120萬(wàn)勒克斯/小時(shí)，UVA光為200瓦·時(shí)/平方米；該暴露量旨在模擬無(wú)保護(hù)包裝條件下在藥房、倉(cāng)庫(kù)或家庭環(huán)境中持續(xù)約三個(gè)月的紫外（UV）與可見(jiàn)光暴露。典型光強(qiáng)降試驗(yàn)條件通常應(yīng)用ICH Q1B規(guī)定UV與可見(jiàn)光劑量的2-5倍，其中2倍為強(qiáng)降研究推薦的最低光照暴露量。若原料藥或制劑在高于規(guī)定閾值的光照強(qiáng)降（無(wú)論是否帶包裝）后未觀察到降解產(chǎn)物，則建議無(wú)需進(jìn)一步研究。但若觀察到光降解物超出前述三種方法描述的水平，則建議對(duì)該光降解物進(jìn)行鑒定。
與溶液中遵循阿倫尼烏斯方程式指數(shù)型溫度依賴動(dòng)力學(xué)的熱反應(yīng)不同，光化學(xué)第二定律指出（在典型（藥學(xué)相關(guān)）光照條件下，雙光子事件可統(tǒng)計(jì)性忽略時(shí)），光解反應(yīng)與光劑量呈線性關(guān)系，即吸收光子數(shù)與激發(fā)態(tài)物質(zhì)數(shù)量存在一一對(duì)應(yīng)關(guān)系。此外降解產(chǎn)物的生成量與激發(fā)態(tài)物質(zhì)數(shù)量存在直接關(guān)聯(lián)。若某光降解產(chǎn)物在2倍ICH Q1B光照條件下達(dá)到特定水平，則在ICH Q1B規(guī)定光照（1倍ICH）條件下其水平預(yù)計(jì)約為該值的一半。若該光降解產(chǎn)物具有誘變性，則通過(guò)避光包裝進(jìn)行控制可作為確保產(chǎn)品質(zhì)量的可行策略。根據(jù)ICH Q1B要求，可先對(duì)未保護(hù)的原料藥或制劑進(jìn)行光穩(wěn)定性測(cè)試，隨后進(jìn)行漸進(jìn)式保護(hù)測(cè)試（根據(jù)需求依次測(cè)試初級(jí)包裝和次級(jí)包裝）。假設(shè)避光保護(hù)可通過(guò)包裝實(shí)現(xiàn)，則適當(dāng)包裝仍是控制光解產(chǎn)生MIs/PMIs的有效手段。
另一種方案是通過(guò)定量透光率測(cè)試保護(hù)包裝的透光性能，進(jìn)而推算光降解產(chǎn)物的預(yù)期生成量。該方法是科學(xué)評(píng)估降解物水平是否接近或超過(guò)TTC或分階段TTC閾值的有效手段。后續(xù)可依據(jù)ICH M7采取進(jìn)一步措施（參見(jiàn)第5節(jié)及8.4節(jié)）。
2.7 分析注意事項(xiàng)
由于MI/PMI分析可能需要極高靈敏度（如ppm至亞ppm級(jí)），建立適當(dāng)分析方法至關(guān)重要但可能具有挑戰(zhàn)性，尤其是針對(duì)活性中間體、不穩(wěn)定降解產(chǎn)物及存在顯著基質(zhì)干擾的制劑產(chǎn)品時(shí)。關(guān)于分析方法選擇策略的深入討論及決策樹可參考其他文獻(xiàn)。
3.結(jié)論
ICH M7關(guān)于致突變雜質(zhì)的指導(dǎo)原則近期發(fā)布后受到工業(yè)界的廣泛認(rèn)可，目前對(duì)于其在原料藥合成中的應(yīng)用已形成良好認(rèn)知。許多企業(yè)現(xiàn)已制定了明確的操作規(guī)程，以確保合理評(píng)估并有效控制原料藥生產(chǎn)過(guò)程中致突變雜質(zhì)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，針對(duì)原料藥貯藏過(guò)程中、或制劑生產(chǎn)/貯藏期間形成的致突變雜質(zhì)（即致突變降解產(chǎn)物）領(lǐng)域的研究尚不充分，仍需進(jìn)一步探討。本文闡述了三種系統(tǒng)性評(píng)估原料藥/制劑降解生成致突變雜質(zhì)（或潛在致突變雜質(zhì)）風(fēng)險(xiǎn)的方法論。
針對(duì)降解產(chǎn)物的致突變風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（MRA）流程啟動(dòng)時(shí)，可基于計(jì)算機(jī)模擬和/或?qū)＜以u(píng)估聯(lián)合手段，對(duì)原料藥或制劑中可能存在的假設(shè)性（預(yù)測(cè)性）致突變降解產(chǎn)物進(jìn)行分析。但需注意，不應(yīng)僅依賴計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)工具對(duì)未經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的假設(shè)性降解產(chǎn)物發(fā)起大規(guī)模研究。
本文詳述了三種構(gòu)建需進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定并納入MRA評(píng)估的降解產(chǎn)物集合的策略：第一種方法以長(zhǎng)期穩(wěn)定性/加速穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)和ICH Q3A/B閾值為觸發(fā)結(jié)構(gòu)解析的依據(jù)；第二種方法聚焦于強(qiáng)制降解試驗(yàn)中通過(guò)"主體"判定算法確定的"主要"降解產(chǎn)物及其生成途徑；第三種方法則重點(diǎn)關(guān)注強(qiáng)制降解試驗(yàn)中超出按ICH Q3B鑒定閾值比例折算所得閾值的降解產(chǎn)物。
采用多種溶液強(qiáng)制條件的使用是加速降解動(dòng)力學(xué)并獲得一組潛在降解產(chǎn)物的良好方法，這些降解產(chǎn)物可考慮與實(shí)際和潛在降解產(chǎn)物一同納入MRA（其中實(shí)際和潛在降解產(chǎn)物由加速和長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究產(chǎn)生）。
已開(kāi)發(fā)決策樹用于基于穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和安全性研究觀察結(jié)果闡釋可能選項(xiàng)。通過(guò)此流程，長(zhǎng)期ICH穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的實(shí)際降解物及強(qiáng)制試驗(yàn)和ICH加速穩(wěn)定性研究中產(chǎn)生的潛在降解產(chǎn)物將通過(guò)(Q)SAR工具與Ames試驗(yàn)結(jié)合降解途徑活性評(píng)估進(jìn)行評(píng)價(jià)。這使得降解物可分三類：(1)可能通過(guò)ICH Q3A/ICH Q3B方法控制的降解物（(Q)SAR陰性且/或(Q)SAR警示但艾姆斯試驗(yàn)陰性）；(2)無(wú)需額外工作的降解物（無(wú)論Ames結(jié)果如何，其降解途徑均未活化）；(3)需要全面適當(dāng)緩解策略的降解物（活化降解途徑且存在(Q)SAR警示結(jié)構(gòu)及/或Ames試驗(yàn)陽(yáng)性）。
本文所述方法旨在為評(píng)估和應(yīng)對(duì)原料藥和/或制劑降解產(chǎn)生的致突變雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)提供科學(xué)合理、切實(shí)可行的框架。最終目標(biāo)是為患者在藥品有效期內(nèi)提供安全性保障。
來(lái)源：文亮頻道
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