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溶出方法和接受標(biāo)準(zhǔn)‍

Daprodustat片是一種速釋片劑（1mg、2mg、4mg、6mg、8mg），每天給藥一次。表4概述了溶解方法的開發(fā)。企業(yè)提到，在早期臨床研究中，溶出方法A和B之前已經(jīng)為0.5mg至100mg片劑規(guī)格范圍的開發(fā)。在縮小片劑規(guī)格后，開發(fā)了一種溶出方法C，作為在III期臨床試驗(yàn)中測試Daprodustat片劑的優(yōu)化溶出方法。后來方法D被開發(fā)為一種更好的區(qū)分力方法。然而方法D僅用于研發(fā)目的，擬定的商業(yè)方法，方法E，是對方法D的進(jìn)一步優(yōu)化。

企業(yè)提供了DOE研究，以證明上述每個參數(shù)的含義。評估了溶出方法C和方法E的等效性。企業(yè)遞交了溶出方法開發(fā)報告，包括檢測關(guān)鍵生物利用度屬性變化的區(qū)分能力，以及該方法的驗(yàn)證，包括溶出方法參數(shù)小幅變化時方法的穩(wěn)健性。

企業(yè)提出了基于ICHQ6A的速釋制劑單點(diǎn)溶出接受標(biāo)準(zhǔn)。Daprodustat片的擬定溶出度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)為45分鐘時Q= XX。企業(yè)表示溶出度驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)臨床批次觀察的溶出曲線、以及溶出度對生物藥劑學(xué)的影響、體內(nèi)/體外生物等效性數(shù)據(jù)、相對生物利用度研究和f2統(tǒng)計分析設(shè)定。

根據(jù)對健康志愿者臨床1期首次人體研究（PHX11427），企業(yè)得出結(jié)論，在300mg劑量下，沒有觀察到飽和藥代動力學(xué)（Cmax，AUCO-t），表明溶出不是吸收速率的限速步驟?；贐E研究207727（2mg vs 4mg）和體外溶出數(shù)據(jù)，所有規(guī)格都證明了互相間的等效性。4mg規(guī)格的溶出數(shù)據(jù)被認(rèn)為可以代表所有規(guī)格進(jìn)行溶受限度制定。

相對生物利用度研究213022 A部分包括兩批4mg規(guī)格Daprodustat片，由批量工藝制得，這些片的生產(chǎn)是為了提供與連續(xù)工藝生產(chǎn)的4mg規(guī)格Daprodustat片的對照批次進(jìn)行對比，得到溶出相關(guān)的差異化曲線。

BE研究結(jié)果表明，所有三個批次都是等效的。因此，45min的時間點(diǎn)不會拒絕掉生物相關(guān)批次。值得注意的是，30min的時間點(diǎn)會拒絕生物相關(guān)批次。

FDA：根據(jù)ICHQ6A，“單點(diǎn)測試通常被認(rèn)為適合于速釋制劑。”因此，擬定的單點(diǎn)溶出是可以接受的。2022年3月29日，我們要求從關(guān)鍵臨床和注冊批次中獲取的批次溶出數(shù)據(jù)。申請人于2022年4月14日（SN 012）提供了答復(fù)。申請人表示，3.2.R.3章節(jié)中中提供了94個批次（BE批次、注冊和穩(wěn)定批次）的單個溶出數(shù)據(jù)。SN 012提供了關(guān)鍵臨床研究中使用的另外30個批次和32個注冊/穩(wěn)定批次（15個批次是批量生產(chǎn)和16個批次是連續(xù)過程生產(chǎn)）的溶出數(shù)據(jù)（見表8和表9）。根據(jù)信息，評估了30個關(guān)鍵臨床批次和BE批次的溶出數(shù)據(jù)，了解與臨床相關(guān)的溶出情況。45分鐘內(nèi)Q=XX標(biāo)準(zhǔn)在BE批次中也是支持的。因此企業(yè)擬定的45min的Q點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)是可以接受的。

企業(yè)表示，擁有適當(dāng)?shù)目刂撇呗钥梢源_保在連續(xù)生產(chǎn)期間的產(chǎn)品質(zhì)量。擬定的商業(yè)化溶出方法足夠敏感，可以檢測生產(chǎn)運(yùn)行期間產(chǎn)品質(zhì)量的任何變化。通過使用差異化溶出的樣品開發(fā)的安全空間，為產(chǎn)品質(zhì)量提供了保證。工藝驗(yàn)證批次的溶出數(shù)據(jù)都表現(xiàn)出相似性（f2）。因此，考慮到全部信息（例如，安全空間、設(shè)計空間和所有規(guī)格工藝驗(yàn)證批次的實(shí)時數(shù)據(jù)），擬定的溶出方法接受標(biāo)準(zhǔn)得到了有力的支持。

為了確認(rèn)通過連續(xù)工藝和批量工藝生產(chǎn)Daprodustat片劑的生物等效性，進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)鍵的BE研究#213002 B。該研究中，對于對照樣品（通過連續(xù)工藝生產(chǎn)的片劑）和測試產(chǎn)品（通過批量生產(chǎn)）的每個片劑規(guī)格，采用了連續(xù)生產(chǎn)三個生產(chǎn)規(guī)模批次。針對三個批次，對每個工藝生產(chǎn)的每個規(guī)格制劑，使用擬定商業(yè)化溶出方法（方法E）得到的快速溶出曲線批次進(jìn)行BE研究。此外，提供了每種片劑規(guī)格使用方法E的對比溶出曲線。

根據(jù)對比的溶出數(shù)據(jù)，1mg、2mg和6mg的溶了在XX分鐘大于XX，無需計算f2，即可確定相似性。4mg和8mg規(guī)格的相似度值（f2）分別為71和66（f2>50）。因此，所有規(guī)格都證明了溶解曲線的相似性。

此外，企業(yè)對Daprodustat片劑（1mg、2mg、4mg、6mg、8mg）擬定的商業(yè)化片劑規(guī)格進(jìn)行了規(guī)格間的等效性評估。測試的片劑是使用連續(xù)工藝生產(chǎn)的，但結(jié)果也適用于批量生產(chǎn)的片劑。體內(nèi)BE研究#207727，顯示2mg和4mg規(guī)格之間的等效性。

處方根據(jù)處方成分，臨床I期和I期樣品相似。處方?jīng)]有顯著變化。因此，在臨床1期階段和2期階段樣品之間不需要橋接。臨床2期樣品和3期樣品之間的區(qū)別在于原料藥的差異。申請人對用使用早期工藝生產(chǎn)的片劑（臨床1期和臨床2期）生產(chǎn)的片劑和使用后期原料藥（臨床3期）生產(chǎn)的片劑進(jìn)行了BE研究。這兩種產(chǎn)品都符合BE標(biāo)準(zhǔn)，具有生物等效性。因此，臨床Il期和Ill期產(chǎn)品是可比的，它們的溶出對比數(shù)據(jù)，也沒有顯著變化。

為了橋接批量批次生產(chǎn)與連續(xù)工藝生產(chǎn)批次，企業(yè)對所有批次進(jìn)行了BE研究213002 B部分。該研究符合BE標(biāo)準(zhǔn)，此外，QC介質(zhì)中的比較溶出曲線，顯示所有規(guī)格溶解曲線的相似性（f2>50或>XX分鐘>XX溶出）。吸收的Cmax（Cmax）并不符合BE標(biāo)準(zhǔn)。企業(yè)闡述了基于臨床經(jīng)驗(yàn)，Daprodustat片的臨床有效性是被總暴露量（AUC）決定的，而非吸收（Cmax）決定。而且，8mg規(guī)格的變異性較高。FDA表示，“daprodustat片的療效是由AUC驅(qū)動的。盡管企業(yè)使用劑量反應(yīng)模型而不是暴露反應(yīng)模型來指導(dǎo)劑量選擇，因?yàn)閹в蠵K暴露（AUC）的模型沒有提供比單獨(dú)劑量更好的反應(yīng)預(yù)測因素。”

申請人使用體內(nèi)BE研究（#207727）以及多介質(zhì)的溶出研究提供了片劑規(guī)格間的相似性。根據(jù)體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)，不同片劑規(guī)格是等效的。

【解讀】

企業(yè)在早期有開發(fā)兩個溶出方法，在III期有開發(fā)另外一個方法，最終商業(yè)化的方法在III期的方法基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化。企業(yè)使用了DOE的方式，充分證明擬商業(yè)化方法與III期方法之間的可橋接性。

企業(yè)根據(jù)藥動學(xué)人體研究和制劑的溶出曲線數(shù)據(jù)，表明藥物的溶出不是藥物吸收的限速步驟，因此使用了4mg規(guī)格的溶出曲線數(shù)據(jù)用于制劑Q點(diǎn)。

所有規(guī)格的溶出數(shù)據(jù)對比，可以支持兩種擬商業(yè)化生產(chǎn)方式的可行性，批量生產(chǎn)和連續(xù)化生產(chǎn)的制劑體外數(shù)據(jù)等效的，同時企業(yè)也使用了BE體內(nèi)數(shù)據(jù)，說明兩種商業(yè)化生產(chǎn)方式得到的制劑是一致等效的。

企業(yè)在整個臨床研究期間和最后商業(yè)化時，開發(fā)了多種溶出方法，證明了它們之間的等效性。企業(yè)在研發(fā)期間沒有變更原料藥和制劑的廠地，也就不需要這類橋接。

企來提交了5個規(guī)格的上市，使用了多次溶出方法數(shù)據(jù)對比，多次BE數(shù)據(jù)的對比，來說明不同規(guī)格，不同生產(chǎn)方式得到的制劑都是等效的，很重要的一個原因是daprodustat片的療效是由AUC驅(qū)動，溶出僅用于放行質(zhì)量控制，與體內(nèi)吸收相關(guān)性不大。