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將手性碳原子所連的四個基團（a, b, c, d）按次序規(guī)則排列，如：a>b>c>d，然后將次序最小的基團d放在觀察者最遠處。其他三個基團a、b、c 指向觀察者，若a→b→c(由大到小是順時針的方向，則構型為R；反之，為S。)

 

 

在有機化學中，我們常用fischer投影式書寫，怎樣從fishcher式直接判斷R 、S構型呢？還記得橫前豎后嗎？

 

●  當次序最小的基團處于豎線時，就可以直接從另三個基團的排列方向判斷R 、S構型。

 

 

● 次序最小的基團處于橫線上時，即在紙面前方。觀察者應從紙后面往前看，因此，從另三個基團判斷，如R應改為S，如S應改為R。

 

 

● 大多數化合物在 fishcher投影式中都屬于后一種情況，應特別注意。

 

 ● R 、S構型是指手性原子的構型與對映體的旋光方向無直接聯(lián)系。旋光方向是由旋光儀測得。R構型可以是右旋，也可以左旋；外消旋體寫成 （±）-、（RS）-、dl-。

 

 ● 在反應過程中，一個手性分子從R轉化到另一分子的R型，并不一定表示構型未變。而一個分子從R型轉化到另一分子S型，也不能認為構型一定發(fā)生翻轉。

 

 

手性（chirality）是三維物體的基本屬性，三維結構的物體所具有的與其鏡像的平面形狀完全一致，但在三維空間中不能完全重疊的性質，正如人的左右手之間的關系。具有手性的化合物即稱為手性化合物，手性化合物除了通常所說的含手性中心的化合物外，還包括含有手性軸、手性平面、手性螺旋等因素的化合物。一般來說，如果分子既無對稱面也無對稱中心，分子就具有手性。

 

手性分子絕對構型的確定是一個極其重要且長期存在的問題。目前確定手性分子絕對構型的方法主要有四類：(1) 有機化學法；(2) 核磁共振法；(3) X射線衍射法；(4) 光譜法，如旋光光譜法、圓二色譜、振動圓二色譜等。

 

1. 有機化學法

 

有機合成是最早的確定分子手性的方法，主要為化學相關法。即將目標分子反合成分析，從初始已知手性的化合物開始，通過手性控制的有機化學反應，將其轉化為目標化合物的方法，然后從他們旋光符號或者相應的氣相色譜、液相色譜推導出其絕對構型。很多富有挑戰(zhàn)性的復雜手性化合物的合成如今已被有機化學家們所攻克，然而有機合成始終是一項繁瑣而辛苦的選擇。

 

2. 核磁共振法（NMR）

 

NMR 技術是獲的化合物結構的首選方法，其耦合常數和NOE譜圖是獲取化合物相對構型的重要手段，適用于剛性結構非對映體的構型確認。但是對于光學（對映）異構體而言，一般情況下其NMR譜的信號是相同的，即應用NMR 譜無法直接將其區(qū)分，也不能確定其絕對構型。近年來發(fā)展了一些間接方法，借助NMR法，通過手性樣品的衍生物來測定對映異構體的絕對構型。

 

在應用NMR法測定手性化合物絕對構型的方法中，以Mosher 法最為常用。即通過將樣品衍生化為非對映異構體或類似于非對映體，測定樣品分子與手性試劑反應后產物的1H-NMR 或13C-NMR 位移數據，得到其化學位移的差值并與模型比較，最后推定底物分子手性中心的絕對構型。例如，Mosher法是將待測樣品的手性仲醇基（或仲胺基）與(R)或(S)-α-甲氧基-α-三氟甲基-α-苯基乙酸（亦稱Mosher 酸，縮寫MTPA，見圖1）反應生成相應的酯或酰胺，然后測定該酯或酰胺的核磁共振氫譜。根據MTPA芳香環(huán)的屏蔽效應，比較待測物與MTPA成酯（或酰胺）前后1H-NMR 或13C-NMR信號的化學位移差，由譜中化學位移的差值和模型圖來推測仲醇（或仲胺基）的絕對構型。

 

圖1：Mosher酸的立體構象

 

手性衍生物的NMR法的樣品用量少，衍生物合成簡單，測定迅速、準確，在手性醇、手性胺、手性羧酸的絕對構型確定中已經非常成熟。由于目前所開發(fā)的手性識別劑主要針對于手性中心中的某些基團（如羥基、氨基、羧酸），并且需要昂貴的手性試劑進行衍生化，其應用范圍有所局限。

 

3. X-射線衍射法（X-raydiffraction）

 

普通的X-射線法（鉬靶）僅能構筑化合物的相對構型，不能區(qū)分對應異構體。如果分子中含有重原子（一般原子序數大于16）或在分子中引入一個重原子，就可用X-射線來測定該重原子的手性分子絕對構型。此外，通過引入另一個已知絕對構型的手性分子也可獲得結構的絕對構型。隨著技術的發(fā)展，采用CuKa作為入射光源的X-射線單晶CCD衍射儀，對于測定相對分子量在1000以下、含C、H、N、O原子有機分子的絕對構型已可實現了。

 

在單晶結構分析中，目前國際公認表征絕對構型的參數稱為Flack 參數，當結構分析進入到最后的精修階段時，如果該參數等于或接近0，或其參數在± 0.3之內，那么一般認為絕對構型就被確定了。

 

采用單晶X-衍射法樣品用量少、測定迅速、結果可靠直觀，可以作為最終的立體構型的確定方法。但是由于測試的儀器價格昂貴，對單晶有嚴格要求，也限制了X-射線衍射法的應用。

 

4.  光譜法

 

在光譜分析方法中，現有最有名和應用最廣泛的手性分子構型確定法為旋光光譜法(ORD) 和圓二色譜法 (CD)，該法對樣品要求不高 (如純度、官能團、結晶等)、測量過程無損失，因而得到了廣泛應用。近幾年，振動圓二色譜法(VCD) 取得了巨大的發(fā)展，逐漸成為一項鑒定手性分子絕對構型的重要工具。

 

4.1  旋光光譜法（ORD）

 

早期的手性光學法是旋光譜法。當平面偏振光通過手性物質時， 能使其偏振面發(fā)生旋轉，這種現象稱之為旋光。 用儀器記錄通過手性化合物溶液的平面偏振光的振動面偏轉的角度，即為旋光度α，我們平常所測定的旋光即為波長在589.6 nm的Na燈的黃光下的比旋光度。旋光度隨波長的變化而變化就可獲得旋光光譜(ORD)。

 

在同系物中，相同的化學反應使旋光值按相同的方向改變，而不改變其旋光的方向，因此通過比較相關化合物的旋光性，可得到手性化合物的構型信息。在采用該方法測定藥物絕對構型時，應與絕對構型已知且與待測藥物結構相同或相似化合物，在相同的實驗條件下測定旋光光譜，以保證比較結果的可靠性。

 

相比圓二色譜法（CD）而言，CD譜形尖銳、簡單明了、易于分析，ORD現已被現代手性光學技術CD所取代。

 

4.2  圓二色譜法 (CD)

 

傳統(tǒng)的圓二色譜所用的平面偏振光的波長范圍一般在紫外區(qū)（200～400 nm）。手性化合物（溶液）在左旋和右旋圓偏振光的吸收系數(ε)之差隨入射偏振光波長的改變而改變, 得到的圖譜即是圓二色光譜（CD），又稱為電子圓二色譜(ECD)。

 

該方法主要是通過測定光學活性物質（待測物）在圓偏振光下的Cotton效應，根據Cotton效應的符號獲得藥物結構中發(fā)色團周圍環(huán)境的立體化學信息，并與一個絕對構型已知的與待測藥物結構相似化合物的Cotton效應相比較，或者借助計算化學的方法，對比實驗測值和理論計算值，即可能推導出待測物的絕對構型。圖2為鋨雜苯手性化合物1A和1B的結構及其CD譜圖。

 

圖2 鋨雜苯手性化合物1A和1B及其CD譜,

 

(a)1A和1B的化學結構；(b)1A和1B的CD譜實測值；

 

長期以來，電子圓二色譜由于其干擾少、容易測定而被廣泛應用。但該法使用的前提條件是待測化合物的手性中心含有合適的發(fā)色團（有紫外吸收），或者能夠引進合適的發(fā)色團。對于手性中心無發(fā)色團或無法引入發(fā)色團的化合物，則不適宜采用該方法。

 

4.3  振動圓二色譜法 (VCD)

 

傳統(tǒng)的圓二色譜要求手性分子必須有紫外吸收，這一點成為限制其應用的重大問題。在20世紀70年代，Holzwart，Nafie和Stephens等先后成功測定了紅外光區(qū)頻率下的圓二色譜，即振動圓二色譜(VCD)。當平面偏振光的波長范圍在紅外區(qū)（4000～750 cm−1）時，由于其吸收光譜是分子的振動轉動能級躍遷引起的，VCD譜即為紅外光中的左旋圓偏光和右旋圓偏光的吸收系數之差?ε隨波長變化所給出的圖譜。

 

 由于振動光譜譜圖的復雜性, VCD很難象傳統(tǒng)圓二色譜 (electronic circular dichroism, ECD)那樣發(fā)展出合適的理論來進行結構-譜圖的對應解釋，主要依靠理論計算值和實測值對比來判斷手性分子的絕對構型。

 

與ECD相比，VCD的最大優(yōu)勢就是不需要分子中含有生色團 (紫外吸收)，幾乎所有手性分子都在紅外區(qū)有吸收，都會產生VCD譜圖。此外，VCD測試是在溶液狀態(tài)測定，不需要單晶，樣品中的非手性雜質也不影響測定結果。隨著越來越多的關注和研究，振動圓二色譜法將成為一項鑒定手性分子絕對構型的強有力的工具。