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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-12-10 08:35
這是一篇2024年7月最新發(fā)表在ACS收載期刊的文章，作者來(lái)自于AZ，Lilly等公司，是一篇案例研究的習(xí)作。
摘要：藥品中潛在誘變雜質(zhì)（PMI）的評(píng)估和控制是根據(jù)ICH M7指南“藥品中DNA反應(yīng)性（誘變）雜質(zhì)的評(píng)估和控制，以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)”進(jìn)行管理。本指南強(qiáng)調(diào)了四種控制方式，這4種方式可用于保證將PMI控制到預(yù)期患者的關(guān)注水平以下。這些控制措施從確認(rèn)活性藥物成分或產(chǎn)品內(nèi)水平的測(cè)試（ICH M7選項(xiàng)1控制）到依賴過(guò)程控制和科學(xué)原則而不是分析測(cè)試的控制策略各不相同，這些測(cè)試包括了對(duì)命運(yùn)和清除的考慮（測(cè)量或預(yù)測(cè)）（方法4）。這項(xiàng)工作通過(guò)一系列案例研究說(shuō)明，明確了何時(shí)額外的數(shù)據(jù)或信息可用于為ICH M7選項(xiàng)4控制提供更多支持。這些案例研究的范圍從監(jiān)管當(dāng)局批準(zhǔn)的臨床應(yīng)用例子到目前尚未提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)的例子。需要完整的數(shù)據(jù)和科學(xué)依據(jù)來(lái)支持ICH M7選項(xiàng)4控制策略。這些支持性因素可能會(huì)受到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的挑戰(zhàn)，導(dǎo)致不接受擬定的控制策略，并承諾進(jìn)行常規(guī)測(cè)試（ICH M7控制選項(xiàng)1、2或3）。
本研究提供了方法4的視角，強(qiáng)調(diào)在與ICH M7指南保持一致的同時(shí)可以使用的支持性數(shù)據(jù)集和科學(xué)原則的類(lèi)型，并闡述了不同控制選項(xiàng)之間的差異。
1.介紹
生產(chǎn)藥品是為了給患者帶來(lái)好處。合成小分子藥物的制造工藝使用活性成分，也可以產(chǎn)生衍生雜質(zhì)。眾所周知，活性物質(zhì)及其各自的藥物產(chǎn)品暴露在熱、光、氧化、酸和堿下會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)的降解。如果患者接觸雜質(zhì)，通過(guò)生產(chǎn)過(guò)程和儲(chǔ)存過(guò)程中形成的雜質(zhì)都需要評(píng)估和控制其潛在影響，作為評(píng)估的一部分，需要評(píng)估其潛在的誘變性、致癌性或異常毒性。突變性雜質(zhì)的管理可以通過(guò)避免或降低其水平來(lái)實(shí)現(xiàn)，但這可能不切實(shí)際，因?yàn)榉肿邮峭ㄟ^(guò)反應(yīng)途徑組合在一起，以建立所需的化學(xué)鍵。
在無(wú)法避免的情況下，需要提供適當(dāng)?shù)目刂?，以確保雜質(zhì)保持在可接受的水平以下，即分析控制或證明它們被過(guò)程有效控制，而無(wú)需分析確認(rèn)。ICH M7指南“評(píng)估和控制藥品中的DNA反應(yīng)性（誘變性）雜質(zhì)，以限制潛在的致癌風(fēng)險(xiǎn)”，為潛在誘變性雜質(zhì)（PMI）風(fēng)險(xiǎn)的管理做出了重要貢獻(xiàn)，并強(qiáng)調(diào)了在確定特定風(fēng)險(xiǎn)的情況下，針對(duì)與過(guò)程相關(guān)的雜質(zhì)的四種控制選項(xiàng)方式。
四種選項(xiàng)方式如下：
選項(xiàng)1:使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，包括藥物物質(zhì)或產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的雜質(zhì)測(cè)試，其接受標(biāo)準(zhǔn)為或低于可接受的限度。
選項(xiàng)2:在原料、起始材料或中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括雜質(zhì)測(cè)試，或作為過(guò)程控制，使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，接受?biāo)準(zhǔn)達(dá)到或低于可接受的限值。
選項(xiàng)3:在原料、起始材料或中間體等上游物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中包括雜質(zhì)測(cè)試，或作為過(guò)程中控制，其接受標(biāo)準(zhǔn)高于原料藥中雜質(zhì)的可接受限值，使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒?，加上?duì)命運(yùn)和清除的理解以及確保藥物水平的相關(guān)過(guò)程控制中雜質(zhì)低于可接受的限值，無(wú)需在后期進(jìn)行任何額外的測(cè)試。
通過(guò)確認(rèn)實(shí)驗(yàn)室規(guī)模實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)（鼓勵(lì)進(jìn)行添加實(shí)驗(yàn)），并在必要時(shí)由實(shí)驗(yàn)室規(guī)?；蛏虡I(yè)規(guī)模批次的數(shù)據(jù)支持，當(dāng)原料藥中的雜質(zhì)水平低于可接受限值的30%時(shí)，這個(gè)選項(xiàng)是合理的。見(jiàn)案例示例1和2。可以使用替代方法來(lái)證明選項(xiàng)3是合理的。
選項(xiàng)4:了解該過(guò)程對(duì)殘留雜質(zhì)水平（包括命運(yùn)和清除知識(shí)）的影響，并充分相信原料藥中的雜質(zhì)水平將低于可接受的限值，因此不建議對(duì)這種雜質(zhì)進(jìn)行微量分析測(cè)試（即雜質(zhì)不需要列在任何質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中）。
有許多論文討論了使用ICH M7選項(xiàng)4清除理由，通過(guò)應(yīng)用對(duì)特定雜質(zhì)的命運(yùn)和影響的過(guò)程理解來(lái)證明PMI清除是合理的。此外，Lhasa公司發(fā)表了一份論文，強(qiáng)調(diào)支持信息的類(lèi)型，該文件應(yīng)伴隨著監(jiān)管提交，以證明擬定的清除理由是合理的。后來(lái)出版的ICH M7問(wèn)答（ICH M7問(wèn)答）文件為何時(shí)可以應(yīng)用上述控制選項(xiàng)提供了額外的指導(dǎo)。
遵循最近的指南，數(shù)據(jù)可以使用為了證明清除PMI是合理的，提出了一個(gè)問(wèn)題，即何時(shí)可以使用特定的ICH M7控制選項(xiàng)，即何時(shí)可以用額外數(shù)據(jù)證明基于清除計(jì)算的策略可以被視為ICH M7控制選項(xiàng)4，以及何時(shí)應(yīng)該考慮ICH M7控制選項(xiàng)1、2或3。
根據(jù)ICH M7問(wèn)答，即如果清除理由證明PMI被預(yù)測(cè)低于TTC或其可接受攝入量的1%（清除率≥100），那么僅基于科學(xué)原則的理由（例如雜質(zhì)反應(yīng)性或溶解度）就足夠了。同樣，如果預(yù)測(cè)的清除率≤100，那么有額外的支持?jǐn)?shù)據(jù)（例如，通過(guò)添加/命運(yùn)和影響測(cè)量的清除）顯示雜質(zhì)減少到TTC/可接受水平的<10%，也將證明選項(xiàng)4清除理由是合理的。
據(jù)了解，≥1000的清除率不應(yīng)該需要額外的支持?jǐn)?shù)據(jù)，最近的IQ聯(lián)盟加強(qiáng)了這種方法的監(jiān)管可接受性。雖然ICH M7問(wèn)答指出，僅顯示雜質(zhì)的批次數(shù)據(jù)被清除到其TTC/可接受攝入量的<30%不足以證明ICH M7選項(xiàng)4控制是合理的，但這并不排除ICH M7選項(xiàng)4在支持其他數(shù)據(jù)的情況下可以接受。
ICH M7問(wèn)答描述了清除的程度，基于與TTC或可接受攝入量相比，預(yù)計(jì)最終活性藥物成分（API）中剩余的雜質(zhì)百分比，Barber等人使用清除率的概念，即預(yù)測(cè)/所示的清除量除以達(dá)到可接受限值所需的清除量。然后，ICH M7問(wèn)答中描述的不同場(chǎng)景可以與它們所代表的清除率相關(guān)：<1%的TTC代表清除率 >100的情況，<10%的TTC代表清除率 >10，而<30%的TTC是指清除率 >3。
本文提供了實(shí)際和策略的行業(yè)案例，其中數(shù)據(jù)已被或本可用于證明PMI清除是合理的。在每個(gè)案例研究中，包括最終（或擬議的）ICH M7控制選項(xiàng)，以幫助澄清何時(shí)包含數(shù)據(jù)以確認(rèn)雜質(zhì)低于患者關(guān)注水平的任何混淆。
2. 合面工藝后面步驟引入潛在致突變雜質(zhì)
在許多情況下，雜質(zhì)可能會(huì)在合成后面步驟形成。與API接近和預(yù)測(cè)的清除率的保守性質(zhì)可能會(huì)導(dǎo)致清除率不夠高，以否定進(jìn)一步數(shù)據(jù)的收集，特別是在遵循清除評(píng)分的最佳實(shí)踐的情況下。然而，在控制選項(xiàng)3和4仍然合理的范圍內(nèi)，一系列實(shí)際的數(shù)據(jù)收集方法可以增強(qiáng)預(yù)測(cè)的清除理由。
2.1.使用提取分區(qū)數(shù)據(jù)來(lái)增強(qiáng)清除理由
一種金尿?qū)巻窝趺福↘MO）抑制劑，正在開(kāi)發(fā)中，用于治療急性胰腺炎。合成的最后一個(gè)化學(xué)鍵形成階段涉及三菱反應(yīng)耦合中間體1和2，然后將遠(yuǎn)程酯官能團(tuán)原位水解為羧酸，然后通過(guò)結(jié)晶分離（圖1）。在對(duì)用于生產(chǎn)原料藥3的合成途徑的計(jì)算機(jī)分析中，在臨床研究中首次確定了合理的過(guò)程雜質(zhì)4具有潛在的誘變性。
與所有清除方法一樣，API中的控制限制和所需的清除因子首先根據(jù)雜質(zhì)的可接受攝入量、藥物劑量、ICH M7的治療持續(xù)時(shí)間以及該過(guò)程產(chǎn)生的最大PMI水平來(lái)定義：
在生產(chǎn)API 3的最后一步中，醇試劑1以1.1摩爾當(dāng)量與苯酚2的當(dāng)量加入；因此，10%（100,000 ppm）被用作最壞情況的起始濃度4，用于清除評(píng)估。通過(guò)對(duì)清除的專(zhuān)家評(píng)估，表明沒(méi)有足夠的能力來(lái)確保4的濃度水平將被清除至低于可接受限度（表1）。在進(jìn)一步評(píng)估預(yù)測(cè)因素后，根據(jù)pKa和水相pH值的原理，由于有機(jī)溶解度差，沒(méi)有考慮有機(jī)溶劑中4的洗滌。由于沒(méi)有可用的溶解度數(shù)據(jù)，通過(guò)使用HPLC測(cè)定的含量數(shù)據(jù)作為單元操作中4的清除系數(shù)（表2），在不到1天內(nèi)收集了支持?jǐn)?shù)據(jù)。
事實(shí)證明，水相中5種有機(jī)洗溶劑中的每一種都是工藝前期步驟過(guò)程中雜質(zhì)4的重要控制點(diǎn)。如果該工藝被選為最終的商業(yè)制造工藝，那么這5次洗滌可以構(gòu)成4次設(shè)計(jì)質(zhì)量（QbD）控制策略的一部分，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以確定與每次洗滌量工藝參數(shù)的潛在可變性相關(guān)的關(guān)鍵性。
通過(guò)測(cè)量實(shí)驗(yàn)清除系數(shù)，該值被納入清除計(jì)算中，取代了以前在提取單元步驟中清除的保守值1，從而改變了最終預(yù)測(cè)的清除系數(shù)（表3）。值得注意的是，獲得的測(cè)量值明顯高于僅通過(guò)專(zhuān)家評(píng)估應(yīng)用高溶解度清除系數(shù)時(shí)建議的最大預(yù)測(cè)清除系數(shù)；因此，收集此溶解度數(shù)據(jù)在增強(qiáng)預(yù)測(cè)的清除系數(shù)方面非常有價(jià)值。
結(jié)合測(cè)量的清除量，對(duì)所需和預(yù)測(cè)的清除系數(shù)的比較表明，如表3所述，聯(lián)合預(yù)測(cè)清除量明顯大于所需清除量。根據(jù)綜合清除系數(shù)，如果4在反應(yīng)結(jié)束時(shí)以高達(dá)10%的最大勢(shì)水平存在，則預(yù)測(cè)雜質(zhì)水平不會(huì)大于0.63 ppm，這是基于TTC的250 ppm可接受限值的0.25%。根據(jù)包含測(cè)量的清除系數(shù)的清除計(jì)算，4的水平不會(huì)超過(guò)相關(guān)的TTC，并且不需要將PMI 4的測(cè)試包含在與ICH M7選項(xiàng)4控制策略一致的藥物物質(zhì)規(guī)范中。
使用高效液相色譜法進(jìn)行幾個(gè)小時(shí)的實(shí)驗(yàn)調(diào)查，通過(guò)使用上述案例研究的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)增強(qiáng)清除計(jì)算，該方法已被證明具有適當(dāng)?shù)撵`敏度，可以在低于0.2毫克/毫升的水平下檢測(cè)4。相比之下，開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證一種在API 3中檢測(cè)4到250ppm的跟蹤方法的需要的方法靈敏度要高得多，在測(cè)試開(kāi)發(fā)和進(jìn)行之前，該測(cè)試并不能保證4已被控制到接受水平。選擇用簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)增強(qiáng)清除計(jì)算，產(chǎn)生了對(duì)API中4級(jí)的強(qiáng)大理解，并導(dǎo)致了一種強(qiáng)大的控制策略的開(kāi)發(fā)，該策略不需要使用高靈敏度分析方法進(jìn)行持續(xù)的最終產(chǎn)品測(cè)試。這個(gè)例子描述了數(shù)據(jù)的收集，以證明在合成后期的顯著清除，否則預(yù)測(cè)的步驟不會(huì)造成清除，但以下示例涉及過(guò)程中具有多種清除途徑的雜質(zhì)。
2.2.使用添加-清除進(jìn)行過(guò)程控制
雜質(zhì)B是一種ICH M7 2類(lèi)（Ames陽(yáng)性）化合物，在合成過(guò)程的最后一個(gè)化學(xué)鍵形成步驟中形成。在反應(yīng)過(guò)程中形成后，雜質(zhì)B在水處理過(guò)程中轉(zhuǎn)化為API（圖2）。
為了確定適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，使用Teasdale框架將預(yù)測(cè)的清除系數(shù)計(jì)算為900（詳情見(jiàn)表4）。在整個(gè)設(shè)計(jì)空間中，反應(yīng)過(guò)程中形成的雜質(zhì)B最高水平為2%。考慮到這種雜質(zhì)的可接受限值為170 ppm[根據(jù)B的既定每日允許暴露（PDE）和產(chǎn)品的每日劑量計(jì)算]，所需的清除系數(shù)為118，相當(dāng)于8的適度清除率，不足以證明ICH M7選項(xiàng)4控制策略是合理的，沒(méi)有任何進(jìn)一步的支持?jǐn)?shù)據(jù)。
為了證實(shí)預(yù)測(cè)，進(jìn)行了兩項(xiàng)添加-清除研究（表5）。首先，最高水平的雜質(zhì)B在整個(gè)設(shè)計(jì)空間中，反應(yīng)期間觀察到的（2%）被帶入研究，在分離的API鹽中測(cè)量的雜質(zhì)B水平小于40ppm[分析方法的定量極限（LOQ）]，代表測(cè)量的清除系數(shù)至少為500。其次，雜質(zhì)B以0.5%的水平被添加到API鹽中，并測(cè)量了每個(gè)DoE實(shí)驗(yàn)的清除系數(shù)。在整個(gè)設(shè)計(jì)空間中，測(cè)量的清除系數(shù)始終為1.5。因此，綜合測(cè)量的清除系數(shù)被確定為至少500×1.5=750，這導(dǎo)致API中最壞情況的預(yù)測(cè)水平為27ppm。應(yīng)該注意的是，測(cè)試到的清除系數(shù)可能更高，因?yàn)榍宄龑?shí)驗(yàn)結(jié)果被測(cè)量為分析方法的LOQ，這意味著樣品中實(shí)際存在的值小于此值。如果使用更敏感的分析方法，就會(huì)建立更大的清除系數(shù)。
主要的清除研究是在水處理期間，更詳細(xì)地調(diào)查了雜質(zhì)B到API的命運(yùn)，并確定在整個(gè)設(shè)計(jì)空間最慢的條件下將雜質(zhì)B轉(zhuǎn)換為API所需的最短時(shí)間為3小時(shí)。水處理的最小時(shí)間被作為工藝參數(shù)包含在生產(chǎn)工藝描述中，這確保了通過(guò)反應(yīng)性進(jìn)行充分的清除。
為了確何雜質(zhì)B存在的低水平一致性，對(duì)14批API鹽的雜質(zhì)B進(jìn)行了測(cè)試，沒(méi)有檢測(cè)到雜質(zhì)B高于40ppm分析方法的LOQ，低于雜質(zhì)B極限的30%。考慮到最終鹽期間對(duì)雜質(zhì)B的測(cè)量清除，API中的雜質(zhì)B水平預(yù)計(jì)將始終低于27ppm。
盡管雜質(zhì)B是在生產(chǎn)過(guò)程的最后一個(gè)化學(xué)鍵形成步驟中引入的，并且預(yù)測(cè)的清除高于可接受極限的1%，但總體數(shù)據(jù)包括預(yù)測(cè)的清除計(jì)算、測(cè)量的清除因子通過(guò)添加實(shí)驗(yàn)，在生產(chǎn)過(guò)程描述中以水處理的最小時(shí)間形式包含工藝設(shè)計(jì)屬性，以及支持ICH M7選項(xiàng)4控制策略的API鹽的批處理數(shù)據(jù)。擬定的控制策略已在全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)。
以下案例研究側(cè)重于了解MI在存儲(chǔ)條件下的反應(yīng)性，導(dǎo)致其轉(zhuǎn)化為非誘變副產(chǎn)品，并適當(dāng)?shù)倪^(guò)程控制，以允許將其作為其控制策略的一部分。
2.3 利用半衰期來(lái)進(jìn)行控制
在生產(chǎn)最后階段格里納德反應(yīng)的API（圖3）過(guò)程中，用于起始物料Grignard 6合成的原料苯基氯化物5被確定為2類(lèi)（Ames陽(yáng)性）化合物。氯化芐基5被轉(zhuǎn)化為原料藥，但起始原料6中存在的未反應(yīng)5預(yù)計(jì)不會(huì)在最后一步發(fā)生反應(yīng)。在生產(chǎn)起始物料6階段，通過(guò)反應(yīng)完成過(guò)程檢查（IPC）將5的存在限制在NMT 1%。
為了確定適當(dāng)?shù)目刂撇呗裕褂肨easdale框架將預(yù)測(cè)的清除系數(shù)計(jì)算為10，包括API的固體分離系數(shù)為10，占分離溶劑混合物中已知高溶解度為5。因此，原料藥預(yù)測(cè)水平為1000ppm（1%/10）。這種雜質(zhì)的ICH M7可接受限值為15ppm，預(yù)測(cè)的清除顯然不足以僅根據(jù)預(yù)測(cè)值建立選項(xiàng)4控制策略。
然而，研究表明，5在6存在的情況下迅速進(jìn)行氧化耦合，形成乙醚加合物7。鑒于起始物料Grignard溶液6在注冊(cè)過(guò)程中使用前被儲(chǔ)存了數(shù)周，這為在儲(chǔ)存過(guò)程中清除5提供了巨大的潛力。沒(méi)有開(kāi)發(fā)一種對(duì)原料藥中5進(jìn)行分析復(fù)雜的靈敏度分析方法，而是通過(guò)1H NMR測(cè)量Grignard溶液中5的初始半衰期，并確定為7.7分鐘（即在7.7分鐘內(nèi)將Grignard 6新鮮制備的樣品中存在的5的50%轉(zhuǎn)換為7）。
假設(shè)最壞情況的起始水平為10%（反應(yīng)完成IPC允許的水平的10倍），以及5到7的恒定反應(yīng)速率，只需4小時(shí)即可達(dá)到15ppm的可接受極限。實(shí)際上，隨著5濃度的降低，5和6的反應(yīng)速度預(yù)計(jì)將減慢，但即使反應(yīng)時(shí)間增加10倍也只等同于不到2天，這明顯比幾周的實(shí)際儲(chǔ)存時(shí)間短。在這種情況下，并考慮到最壞情況假設(shè)的數(shù)量，6的存儲(chǔ)解決方案中5的高反應(yīng)性證明了ICH M7選項(xiàng)4控制策略是合理的，在整體控制策略中沒(méi)有進(jìn)一步的數(shù)據(jù)或承諾。當(dāng)該計(jì)劃終止時(shí)，這個(gè)例子沒(méi)有提交給當(dāng)局，但它提供了關(guān)于如何證明ICH M7選項(xiàng)4控制策略合理性的有用替代想法。
3. 在早期合成階段引入的潛在突變雜質(zhì)
以下案例研究與合成制造過(guò)程中早期存在的誘變性或潛在誘變性雜質(zhì)有關(guān)，但在沒(méi)有額外數(shù)據(jù)的情況下，預(yù)測(cè)的清除不足無(wú)法證明ICH M7選項(xiàng)4清除理由是合理的。
3.1 在API中對(duì)MI進(jìn)行跟蹤測(cè)試，以確認(rèn)滿足所需的清除要求
Camicinal，或GSK962040B，一種具有胃運(yùn)動(dòng)活性的motilin（GPR38）受體激動(dòng)劑，正在開(kāi)發(fā)中，用于治療降低胃蠕動(dòng)的疾病，即帕金森病、重癥監(jiān)護(hù)室腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)和糖尿病。該產(chǎn)品旨在幫助腸道喂養(yǎng)和胃麻痹，以口服膠囊或片劑的形式服用，劑量預(yù)測(cè)為50至125毫克，劑量不到一年。這導(dǎo)致ICH M7劑量對(duì)齊的毒理學(xué)關(guān)注閾值（TTC）被設(shè)置為0.016%或160 ppm。
生產(chǎn)過(guò)程的最后階段涉及芐基溴化物8與過(guò)量（1.1摩爾當(dāng)量）哌嗪9反應(yīng)，產(chǎn)生羧酸10，羧酸10轉(zhuǎn)化為酰胺12。如圖4所述，以下酸介導(dǎo)的boc-deprotect揭示了Camicinal（GSK962040B）。
溴化芐酯8具有誘變性警示結(jié)構(gòu)，并在第9階段反應(yīng)中消耗到0.10%以下。將此水平作為“最后測(cè)量點(diǎn)”，并對(duì)第10至第13階段進(jìn)行ICH M7選項(xiàng)4清除理由，通過(guò)預(yù)測(cè)第9階段和第10階段以及第11階段工作期間的反應(yīng)性以及第10階段至第10階段至第13階段的中等溶解度，預(yù)測(cè)了1300的清除率（表6）。
從第9階段到API的預(yù)測(cè)清除率證實(shí)，ICH M7 3類(lèi)芐溴8將清除到劑量對(duì)齊TTC的1%以下，這與ICH M7問(wèn)答一致，以證明選項(xiàng)4控制理由是合理的。鑒于清除率為>1000，這一水平足以證明ICH M7選項(xiàng)4是合理的，例如，在處理溶劑（第10至第13階段）中化合物8的溶解度數(shù)據(jù)，如果需要，可以有助于進(jìn)一步證實(shí)。
該研究在ICH M7發(fā)布之前，因此為了充分理解中間體8將低于Camicinal API內(nèi)的關(guān)注水平，在API中使用10ppm極限測(cè)試對(duì)8進(jìn)行了跟蹤測(cè)試?；衔?被確認(rèn)為<10 ppm，明顯低于劑量對(duì)齊TTC（160 ppm）的30%。雖然這些數(shù)據(jù)證實(shí)了測(cè)量的清除率至少為100，但它不能證實(shí)預(yù)測(cè)的清除率為8100，因?yàn)槭褂梅治鰷y(cè)試是極限測(cè)試，8的實(shí)際水平可能大大低于10ppm。生成的跟蹤分析數(shù)據(jù)僅供參考，不包含在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中。此外，8對(duì)親核物（如胺、醇和堿）的反應(yīng)性增強(qiáng)可以停止未來(lái)批次的痕量測(cè)試。
3.2 預(yù)測(cè)清除不足的PMI：選項(xiàng)4、3、2或1如何證明是合理的
之前的案例研究強(qiáng)調(diào)了如何使用數(shù)據(jù)來(lái)支持清除計(jì)算，并進(jìn)一步證明ICH M7選項(xiàng)4控制是合理的，即使存在清除系數(shù)>1000，但特定的重復(fù)操作被認(rèn)為對(duì)整體計(jì)算至關(guān)重要。然而，在其他情況下，理論評(píng)估的結(jié)果可能更加模糊，適合任何控制選項(xiàng)。
第1階段分離的中間體B是ICH M7第2類(lèi)（Ames陽(yáng)性）化合物。在其形成的下游，B在第2至第4階段轉(zhuǎn)化為原料藥，并被第2階段反應(yīng)完成IPC限制在NMT 2%（圖5）。
為了確定適當(dāng)?shù)目刂撇呗?，使用Teasdale框架的預(yù)測(cè)清除系數(shù)被計(jì)算為100,000，包括第3階段的反應(yīng)性為100和第4階段的反應(yīng)性為10；以及兩個(gè)固定分離的兩個(gè)10因子，考慮到B在第3階段和第4階段的分離溶劑混合物中的已知高溶解度。保守地認(rèn)為，由于第2階段分離期間已知的有限清除，起始水平與IPC驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)相同。因此，原料藥的預(yù)測(cè)水平為0.02/100,000 = 0.2 ppm。
這種雜質(zhì)的ICH M7可接受的極限為7.5ppm，所需的清除系數(shù)為2667，預(yù)測(cè)的所需清除率為37，在沒(méi)有任何進(jìn)一步支持?jǐn)?shù)據(jù)的情況下，這不足以證明ICH M7選項(xiàng)4控制策略是合理的。
為了補(bǔ)充預(yù)測(cè)，進(jìn)行了一項(xiàng)添加-清除研究。第1階段分離的中間體B以1.4%的水平被峰值進(jìn)入第2階段分離的中間體C，并顯示在第3階段完全清除，降至7.5ppm（分析方法的LOQ）。Teasdale框架在第3階段估計(jì)的清除率為1000次，測(cè)量的清除率至少為1867，使清除率達(dá)到70。雖然合成過(guò)程最后一步的實(shí)際清除尚未確定，但正如預(yù)測(cè)的清除計(jì)算所示，預(yù)計(jì)在第4階段將進(jìn)行進(jìn)一步清除。為了確認(rèn)低雜質(zhì)B的一致性，測(cè)試了11批API，未檢測(cè)到雜質(zhì)B高于分析方法7.5ppm的LOQ，這等于雜質(zhì)B的極限。
盡管預(yù)測(cè)的清除率高于可接受的限值的1%，但包括預(yù)測(cè)的清除計(jì)算、第3階段的測(cè)量清除系數(shù)和API中的批次數(shù)據(jù)在內(nèi)的總體數(shù)據(jù)支持ICH M7選項(xiàng)4控制策略。擬定的控制策略已在全球范圍內(nèi)獲得批準(zhǔn)。有趣的是，這個(gè)例子在理論上也可能適合ICH M7選項(xiàng)3控制策略，因?yàn)锽的NMT 2%的第2階段反應(yīng)IPC限制可能會(huì)確保API中的B水平將低于可接受的限制。要獲得ICH M7選項(xiàng)3，需要進(jìn)行第2階段反應(yīng)結(jié)束時(shí)B水平高于2%的添加實(shí)驗(yàn)。
最后，由于API鹽和API可以使用LOQ降至B的可接受極限的分析方法，ICH M7選項(xiàng)2和1控制策略也可以提出，盡管它們將導(dǎo)致一個(gè)致力于持續(xù)的跟蹤分析測(cè)試，這是一個(gè)資源負(fù)擔(dān)，在通過(guò)過(guò)程理解進(jìn)行控制的理由已經(jīng)得到確認(rèn)的情況下，不應(yīng)該需要。這個(gè)例子說(shuō)明了在為PMI設(shè)計(jì)控制策略時(shí)可以考慮的選項(xiàng)。為了提高制造效率（即在合成的任何點(diǎn)不進(jìn)行測(cè)試），選擇了ICH M7選項(xiàng)4。如上所述，從測(cè)試負(fù)擔(dān)的角度來(lái)看，ICH M7選項(xiàng)4控制策略是可取和有利的，但在定義控制策略時(shí)，考慮過(guò)程中所有可能的變量很重要，在某些情況下，這可能會(huì)導(dǎo)致采用ICH M7選項(xiàng)1、2或3控制策略，以確保強(qiáng)大的控制策略到位。
3.3 選擇選項(xiàng)3控制策略而不是選項(xiàng)4控制策略
硝基喹哌13是合成抗瘧疾藥物物質(zhì)琥珀酸他非喹的中間體，也是14中的潛在雜質(zhì)，如圖6所示。硝基喹嘧嘧喹13是一種ICH M7第2類(lèi)突變?cè)?，在中間體14中經(jīng)常被該過(guò)程控制在1.15%以下?；赥TC的可接受限值是琥珀酸他非喹的400ppm，因此，13所需的清除量是中間體14中的29。
為了評(píng)估13存在于API中的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行了添加-清除研究，以確定13在中間14的下游化學(xué)中的命運(yùn)。這些研究表明，13不會(huì)反應(yīng)，而是在分離液中凈化，測(cè)量的總體凈化系數(shù)不低于3250，詳見(jiàn)表7?；谶@些測(cè)量的清除因素，如果中間14中13以1.15%的w/w存在，則琥珀酸他非喹中的13水平不會(huì)超過(guò)3.5ppm，相當(dāng)于基于TTC的可接受限值的0.9%的NMT。
來(lái)自13的清除評(píng)估，輔以來(lái)自中間14的清除的額外信息，會(huì)產(chǎn)生大于100的清除率。因此，13的ICH M7選項(xiàng)4控制策略可能是合理的。然而，出于可制造性原因，在控制策略中增加了13到不超過(guò)（NMT）1.15%w/w的有意規(guī)范控制，因?yàn)闅浠磻?yīng)容易發(fā)生催化劑的變化、中毒或停滯。因此，ICH M7選項(xiàng)3控制策略被提交給監(jiān)管機(jī)構(gòu)，使用支持清除數(shù)據(jù)來(lái)證明不測(cè)試藥物物質(zhì)雜質(zhì)13是合理的。此外，利用選項(xiàng)3控制策略具有開(kāi)發(fā)極限測(cè)試的優(yōu)勢(shì)，其閾值明顯高于藥物物質(zhì)測(cè)試13，選項(xiàng)1控制策略，并允許在需要時(shí)對(duì)中間體14進(jìn)行潛在的返工或再處理，以降低雜質(zhì)水平13。
以下案例研究通過(guò)從合適的代孕獲得的分析數(shù)據(jù)來(lái)討論對(duì)雜質(zhì)清除的理解。
4. 測(cè)量致突變和潛在突變雜質(zhì)雜質(zhì)的替代品，以證明ICH M7選項(xiàng)4控制是合理的
收集與單個(gè)雜質(zhì)相關(guān)的高度特異性數(shù)據(jù)可能會(huì)對(duì)生成支持清除評(píng)估的合適數(shù)據(jù)，增加復(fù)雜性或負(fù)擔(dān)。然而，與單個(gè)原子分析相關(guān)的高度靈敏技術(shù)可以提供一種相對(duì)容易獲得的替代方法來(lái)顯示清除，而不需要單個(gè)雜質(zhì)的特異性。例如，硼原子很少出現(xiàn)在最終API中，硼含量的測(cè)量可以提供一種手段來(lái)確定合成過(guò)程中所有含硼的物質(zhì)去除。以下示例涉及使用硼分析來(lái)理解PMI的清除。
4.1 常規(guī)測(cè)試以支持測(cè)量的最后點(diǎn)
圖7顯示了可用于治療腹瀉的TG2抑制劑20的合成途徑。合成涉及烷基硼酸酯17，這是一種ICH M7 3類(lèi)化合物。作為遺傳毒性雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程的一部分，對(duì)下游化學(xué)中硼酸酯17的清除進(jìn)行了評(píng)估。使用17的輸入水平作為起始濃度，在沒(méi)有額外數(shù)據(jù)的情況下，預(yù)測(cè)到所需清除率不足以證明選項(xiàng)4的控制是合理的。盡管在16到18的預(yù)期轉(zhuǎn)換中已知17的反應(yīng)性，預(yù)測(cè)18至19的還原性，以及通過(guò)溶解度在19至20之間的分離期間預(yù)測(cè)清除。因此，根據(jù)Barber等人描述的框架，尋求補(bǔ)充其他信息來(lái)補(bǔ)充這一預(yù)測(cè)的清除。
電感耦合等離子體（ICP）的元素分析是一種敏感技術(shù)，用于測(cè)量化合物19中殘留Pd水平，因?yàn)榕鹚娇梢酝瑫r(shí)測(cè)量，因此被用作生成額外數(shù)據(jù)的簡(jiǎn)單選項(xiàng)，以支持化合物17的清除理由。假設(shè)檢測(cè)到的所有硼都以化合物17的形式存在，總硼含量為<10 ppm，相當(dāng)于化合物19中的<168 ppm硼酸酯17。該分析數(shù)據(jù)可用于支持對(duì)PMI的ICH M7選項(xiàng)2控制，以對(duì)齊劑量對(duì)應(yīng)的TTC 333 ppm。然而，用下游化學(xué)預(yù)測(cè)的清除來(lái)補(bǔ)充這些數(shù)據(jù)，從最后一個(gè)測(cè)量點(diǎn)開(kāi)始，清除率>100，并完全證明ICH M7選項(xiàng)4控制是合理的，避免了對(duì)化合物19的長(zhǎng)期硼分析要求。
采用類(lèi)似的方法來(lái)提醒ICH M7 3類(lèi)硝基芳香化合物16和18，使用高效液相色譜法測(cè)量反應(yīng)后存在的水平，結(jié)合下游化學(xué)中預(yù)測(cè)的清除，這也根據(jù)ICH M7選項(xiàng)4對(duì)其進(jìn)行控制是合理的。這個(gè)例子展示了使用硼分析來(lái)證明對(duì)單個(gè)雜質(zhì)的清除；然而，相同的原理可以同時(shí)應(yīng)用于多個(gè)雜質(zhì)，如下例所示。
4.2 多重雜質(zhì)的單一測(cè)量
risdiplam是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于口服治療脊髓肌肉萎縮的小分子拼接修飾劑，其合成采用鈴木-宮浦偶聯(lián)。全球批準(zhǔn)了一種選項(xiàng)4的方法，用于控制與偶聯(lián)反應(yīng)相關(guān)的含有多種硼的誘變雜質(zhì)。以下示例中提出的選項(xiàng)4控制策略包含了為實(shí)現(xiàn)本文的預(yù)期目標(biāo)而展示的理由。
在鈴木-宮浦偶聯(lián)反應(yīng)（連投第1和第2階段）中，B2Pin2用于形成硼酯22（第1階段產(chǎn)物），直接用作第2階段的溶液，以產(chǎn)生粗偶聯(lián)產(chǎn)物24（圖8）。然后對(duì)粗耦合產(chǎn)物進(jìn)行純化和分離，然后是API的另外兩個(gè)階段。
在第1階段和第2階段，發(fā)現(xiàn)了四種含有誘變性和潛在誘變性雜質(zhì)的硼，即B2Pin2、ArBPin 22、B2(OH)4和ArB(OH)2 25（圖9）。
對(duì)于偶聯(lián)反應(yīng)，第1階段（硼化）使用15%的摩爾過(guò)量B2Pin2，第2階段（鈴木偶聯(lián)）使用原位制備溶液的20%的摩爾過(guò)量為22。從機(jī)械學(xué)的角度來(lái)看，主要反應(yīng)途徑將主要導(dǎo)致非誘變性B(OH)3及其鹽。在分離第2階段產(chǎn)物（雙相反應(yīng)介質(zhì)，pH值>7）期間，并通過(guò)第3階段的堿性水提取有效去除這些。預(yù)計(jì)在第2階段，兩種含硼反應(yīng)物（B2Pin2和22）的過(guò)量會(huì)發(fā)生部分水解，導(dǎo)致兩種誘變化合物B2（OH）4和25的形成。此外，預(yù)計(jì)25要么反應(yīng)形成所需的耦合產(chǎn)物，要么通過(guò)原脫硼化分解，同時(shí)形成B(OH)3.
單個(gè)誘變雜質(zhì)的ICH M7可接受限值為300 ppm，對(duì)應(yīng)于四種含硼MI的API中每個(gè)可接受的硼水平不同（表8）。鈴木耦合后，殘留的硼水平在開(kāi)發(fā)期間測(cè)試的代表性批次中，在原始第2階段產(chǎn)品24中發(fā)現(xiàn)的含量在0.08− 0.14% w/w的范圍內(nèi)，包括技術(shù)和臨床批次。無(wú)法確定這些水平下存在的確切硼類(lèi)化合物。
對(duì)于含有MI的四種硼，通過(guò)將第2階段產(chǎn)品（1400 ppm）中最高測(cè)量的硼水平除以API中的單個(gè)化合物特異性可接受硼水平來(lái)計(jì)算所需的清除系數(shù)，從而假設(shè)整個(gè)硼含量將來(lái)自單個(gè)誘變雜質(zhì)。在計(jì)算了第3至第5階段的預(yù)測(cè)和所需的清除系數(shù)后，建立了清除率，表明在制造過(guò)程后期，清除能力水平從高到低不等。
考慮到四種含硼MI的預(yù)測(cè)清除行為，采取了以下行動(dòng)。
•在生產(chǎn)臨床批次的過(guò)程中，在第3階段產(chǎn)品（監(jiān)測(cè)）和API（釋放測(cè)試）中實(shí)施了ICP-MS對(duì)硼的常規(guī)控制，這表明在所有測(cè)試批次中，硼水平始終低于1 ppm。
•第3階段的峰值和清除量用于清除率最低的兩種雜質(zhì)B2Pin2和22，以及B2(OH)4。由于其內(nèi)在的化學(xué)不穩(wěn)定性，無(wú)法對(duì)25進(jìn)行清除研究。測(cè)量的清除系數(shù)能夠計(jì)算第3階段產(chǎn)品中可達(dá)到的最高硼水平，使用第2階段產(chǎn)品在開(kāi)發(fā)期間測(cè)量的最高硼水平（1400 ppm）作為輸入。預(yù)測(cè)的第3階段產(chǎn)品中的硼含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于可接受的限值（表9）。
考慮到（a）在開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的硼分析結(jié)果表明，第3階段產(chǎn)品中沒(méi)有存在所有四種含硼MI，水平高于可接受限值的8%，以及（b）建立第3階段實(shí)際清除能力的清除研究結(jié)果，提出了控制含有硼的四種含硼MI的選項(xiàng)4。在擬議的控制策略中，硼不包括在API的釋放規(guī)范中。
這個(gè)例子說(shuō)明了，即使最初預(yù)測(cè)的清除率很低（<100），一個(gè)強(qiáng)大的確認(rèn)數(shù)據(jù)集也可以適合支持選項(xiàng)4的方法。在這種情況下，通過(guò)實(shí)驗(yàn)確定了清除因素，這證實(shí)了對(duì)預(yù)測(cè)清除的低估，并在開(kāi)發(fā)過(guò)程中收集的各種規(guī)模的廣泛跟蹤分析數(shù)據(jù)被用來(lái)說(shuō)明實(shí)際的過(guò)程清除能力。
5. 在最終生產(chǎn)階段可能形成潛在突變雜質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)
在生產(chǎn)過(guò)程的最后階段形成，PMI清理的機(jī)會(huì)很小。以下示例中對(duì)雜質(zhì)清除的透徹理解，以及根據(jù)對(duì)過(guò)程的了解，確認(rèn)雜質(zhì)不是“合理預(yù)期的”（ICH M7）。
5.1 在最后一步中降低乙基磺酸酯形成的風(fēng)險(xiǎn)
對(duì)于小分子產(chǎn)品的初始申請(qǐng)，使用了利用命運(yùn)和清除理解的基于風(fēng)險(xiǎn)來(lái)證明選項(xiàng)4方法是合理的，以控制假設(shè)存在于API中的3類(lèi)致突變雜質(zhì)（乙基磺酸酯）。
化合物26是一種芳基磺酸雜質(zhì)，在階段8底物（API游離堿）和最終API（HCl鹽）中被控制為特定雜質(zhì)，其接受標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為1毫克每日總攝入量（ICH Q3A識(shí)別/資格閾值）?？紤]到第8階段（HCl鹽的形成和結(jié)晶）中使用的工藝條件，這些工藝條件在加熱下同時(shí)使用乙醇和鹽酸，假設(shè)27（26的乙基磺酸酯）可能會(huì)在生產(chǎn)過(guò)程中的這一階段形成（圖10）。此外，由于乙醇可以作為殘留溶劑（根據(jù)ICH Q3C控制）存在于API中，因此還假設(shè)在儲(chǔ)存過(guò)程中可能會(huì)形成乙基磺酸酯。
在命運(yùn)和清除研究中調(diào)查了這種雜質(zhì)形成的潛力。調(diào)查的結(jié)論概述如下。
•在不代表商業(yè)化工藝的條件下，為Ames測(cè)試和方法開(kāi)發(fā)合成了乙基磺酸酯雜質(zhì)27。獲得的化合物迅速水解回26（母磺酸雜質(zhì)）。由于其不穩(wěn)定，27無(wú)法在細(xì)菌誘變性（Ames）測(cè)試中進(jìn)行測(cè)試，也不能用于方法開(kāi)發(fā)或進(jìn)行清除研究（清除研究）。然而，使用足夠穩(wěn)定的合成化合物，在HPLC分析中產(chǎn)生一檢測(cè)峰，API放行的HPLC方法被證明是特定于27。
通過(guò)使用26的純化樣品代替第8階段的正常底物來(lái)執(zhí)行第8階段，在實(shí)驗(yàn)室規(guī)模上研究了sulfonicacid雜質(zhì)26的fate。應(yīng)用的反應(yīng)條件代表了商業(yè)化過(guò)程第8階段所采用的條件。使用API放行HPLC方法對(duì)反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在這項(xiàng)研究中，無(wú)論是在反應(yīng)混合物、過(guò)濾液還是分離產(chǎn)物中，在過(guò)程中的任何時(shí)間點(diǎn)都沒(méi)有檢測(cè)到27。
根據(jù)26的命運(yùn)研究結(jié)果，在第8階段的任何時(shí)間點(diǎn)都沒(méi)有檢測(cè)到27的水平，建立了以下風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。假設(shè)最壞的情況是（a）26存在于第8階段基質(zhì)（API自由基）中的規(guī)格極限水平，并在第8階段完全轉(zhuǎn)換為27，（b）用于監(jiān)測(cè)命運(yùn)研究的API釋放HPLC方法的檢測(cè)極限（LOD）為0.5%（5000 ppm），該水平是這種方法的典型LOD預(yù)期的10倍多（典型范圍：0.01−0.05%），API中可以達(dá)到的27的最壞情況水平估計(jì)為3ppm（計(jì)算詳情如下）。這個(gè)最壞的情況水平低于ICH M7個(gè)體誘變雜質(zhì)的可接受限值為8ppm。
0.06%：API自由基數(shù)中26的規(guī)格限制，100%：命運(yùn)研究中使用的26的輸入水平，5000 ppm：HPLC方法的最壞情況LOD。
考慮到（a）獨(dú)立制備的參考材料27（快速水解回母酸磺酸雜質(zhì)26）和（b）26的命運(yùn)研究結(jié)果（第8階段的最壞情況水平為低于可接受的ICH M7限值），在制造和儲(chǔ)存API過(guò)程中，形成乙基磺酸酯雜質(zhì)27的風(fēng)險(xiǎn)被認(rèn)為是可以忽略不計(jì)的。
風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的結(jié)論還得到了文獻(xiàn)中發(fā)表的大量數(shù)據(jù)的支持，這些數(shù)據(jù)表明，HCl/乙醇系統(tǒng)中磺酸的酯形成很容易被動(dòng)力學(xué)、力學(xué)和實(shí)驗(yàn)證據(jù)所否定。16 磺酸酯的形成非常緩慢，在熱力學(xué)上不利，強(qiáng)烈需要酸性條件才能產(chǎn)生最小的轉(zhuǎn)化。
提出了一種選項(xiàng)4的方法來(lái)控制全球公認(rèn)的乙基磺酸酯雜質(zhì)27。前面的例子都集中在數(shù)據(jù)生成上，以支持監(jiān)管申請(qǐng)之前或期間的控制選項(xiàng)選擇。然而，如以下示例所述，這些原則也適用于批準(zhǔn)后的產(chǎn)品。
5.2.批準(zhǔn)后刪除測(cè)試
甲硫酸甲酯28是一種遺傳毒性雜質(zhì)，當(dāng)使用中間體A（胺的甲烷磺酸鹽）時(shí)，在第2階段通過(guò)殘留的甲硫酸和甲醇反應(yīng)。在整個(gè)開(kāi)發(fā)和圖11中。通過(guò)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化生產(chǎn)，作為藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一部分，對(duì)藥物物質(zhì)中28的含量進(jìn)行了測(cè)試（接受標(biāo)準(zhǔn)：<5 ppm）。所有批次的API測(cè)量水平始終低于5ppm。
為了簡(jiǎn)化生產(chǎn)，要求在批準(zhǔn)后取消測(cè)試要求。過(guò)程控制確保超過(guò)可接受限額的28人的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)（ICH M7，選項(xiàng)4）。隨后進(jìn)行了清除評(píng)估，以評(píng)估MsOH（表10，第1階段）和28（表10，第2階段和第3）的清除量。
甲硫酸甲酯28沒(méi)有引入該過(guò)程，但有可能從引入第2階段反應(yīng)的任何殘留甲硫酸（MsOH）中形成，其中甲醇是加工溶劑。因此，為了計(jì)算最大水平，假設(shè)第1階段MsOH的清除計(jì)算中剩余MsOH的近似值相當(dāng)于第2階段形成的28個(gè)量。這是一種極其保守的方法因?yàn)樗僭O(shè)MsOH完全轉(zhuǎn)化為28，眾所周知，在工藝相關(guān)條件下，反應(yīng)速率緩慢，整體轉(zhuǎn)化率為百分之一。17在此假設(shè)下，最大水平28由1個(gè)MsOH當(dāng)量定義為A·MsOH鹽（1,000,000ppm）引入第1階段。因此，28的完整計(jì)算包括了整個(gè)第1階段對(duì)MsOH的清除，第2階段和第3階段直接評(píng)估了對(duì)28的清除。
為了有意義地利用預(yù)測(cè)的清除系數(shù)，必須將其與28所需的清除系數(shù)進(jìn)行比較。所需的清除系數(shù)是通過(guò)將過(guò)程中的甲基磺酸甲酯水平除以藥物物質(zhì)中甲基磺酸甲酯的TTC來(lái)計(jì)算的。
使用12ppm的TTC，需要83,333的清除系數(shù)，這與清除計(jì)算一起，對(duì)應(yīng)于12,000的清除率；遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)了建議的≥1000，以證明ICH M7選項(xiàng)4控制策略是合理的，而無(wú)需進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)。除了現(xiàn)有的批次數(shù)據(jù)支持在API中測(cè)量的水平始終低于5ppm外，不再需要對(duì)藥物物質(zhì)進(jìn)行28次常規(guī)測(cè)試。
6.總結(jié)
引入利用化學(xué)和工藝?yán)斫獾目刂七x項(xiàng)作為常規(guī)批次測(cè)試的替代方案，是制藥業(yè)的寶貴補(bǔ)充。使用預(yù)測(cè)和實(shí)驗(yàn)性清除因子形成誘變性或潛在誘變性雜質(zhì)作為選擇控制策略的理由，現(xiàn)已在整個(gè)行業(yè)中得到充分確立。一些出版物支持了這一點(diǎn)，這些出版物強(qiáng)調(diào)了驗(yàn)證或最佳實(shí)踐的各個(gè)方面。然而，迄今為止，很少有通信用現(xiàn)實(shí)生活中的例子強(qiáng)調(diào)支持性數(shù)據(jù)集和科學(xué)原則如何用于補(bǔ)充（或替代）預(yù)測(cè)的清除因素，以證明選項(xiàng)4控制策略是合理的。所介紹的行業(yè)案例研究展示了各種方法，包括當(dāng)預(yù)測(cè)的清除因素對(duì)過(guò)程控制提供足夠的保證時(shí)生成實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況，并提供了公司如何使用這些數(shù)據(jù)來(lái)選擇適當(dāng)?shù)目刂七x項(xiàng)的見(jiàn)解。重要的是要反映，雖然數(shù)據(jù)收集對(duì)于支持這些計(jì)算是必要的，但這不應(yīng)該告知ICH M7分析控制選項(xiàng)（選項(xiàng)3），也不應(yīng)該對(duì)常規(guī)測(cè)試的要求。從這些案例研究中可以清楚地看出，數(shù)據(jù)收集沒(méi)有“一刀切”的方法，因?yàn)槊總€(gè)流程都會(huì)遇到與PMI控制相關(guān)的獨(dú)特問(wèn)題，因此所需的具體數(shù)據(jù)收集會(huì)有所不同。
來(lái)源：文亮頻道
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