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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2024-11-30 10:56
摘要: 為推動(dòng)高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范( GMP) ，對(duì)近3 年安徽省開(kāi)展的高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)依職責(zé)GMP 符合性檢查的缺陷項(xiàng)目進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。共匯總?cè)毕蓓?xiàng)目1 408 項(xiàng)，包括嚴(yán)重缺陷7 項(xiàng)、主要缺陷88 項(xiàng)、一般缺陷1 313 項(xiàng)，主要分布于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、文件管理、無(wú)菌藥品附錄等方面。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)從落實(shí)主體責(zé)任、強(qiáng)化污染控制策略、建立長(zhǎng)效培訓(xùn)機(jī)制、嚴(yán)格供應(yīng)商管理、完善確認(rèn)與驗(yàn)證、加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析等方面著手持續(xù)保障藥品質(zhì)量安全。
2019 年新修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》［1］ 將藥品上市許可持有人( marketingauthorization holder，MAH) 制度以法律的形式頒布實(shí)施，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)了MAH 應(yīng)當(dāng)依照規(guī)定，對(duì)藥品的非臨床研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)及報(bào)告與處理等承擔(dān)責(zé)任?！端幤飞鲜性S可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定( 2022 年第126 號(hào)文) 》［2］則進(jìn)一步明確，MAH 應(yīng)樹(shù)立藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任意識(shí)，依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。MAH 制度推行賦予了我國(guó)藥品高質(zhì)量發(fā)展強(qiáng)大的力量源泉，也給藥品的監(jiān)管模式帶來(lái)了巨大的變革。傳統(tǒng)的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》( Good Manufacturing Practice，GMP) 認(rèn)證已隨時(shí)代淘汰，以品種為中心的監(jiān)管模式正形成時(shí)代主流。
在眾多藥品中，疫苗、血液制品、放射性藥品、醫(yī)療用毒性藥品、無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品因生產(chǎn)工藝、復(fù)雜、生產(chǎn)過(guò)程控制要求嚴(yán)格、原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)高、設(shè)施設(shè)備技術(shù)復(fù)雜、從業(yè)人員專(zhuān)業(yè)資質(zhì)限制等諸多品種特性，且存在應(yīng)用范圍廣、用藥途徑特殊、用藥時(shí)機(jī)危急、與人民群眾的身體健康和生命安全息息相關(guān)等社會(huì)屬性，一直以來(lái)都是藥品監(jiān)督管理部門(mén)的監(jiān)管重心。《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》［3］等法規(guī)中更是對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)藥品MAH 及生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管頻次、方式作出了更高、更嚴(yán)格的要求。
本研究基于藥品檢查實(shí)踐，對(duì)2021 年至2023年期間安徽省高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)依職責(zé)GMP 符合性檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，針對(duì)薄弱環(huán)節(jié)提出對(duì)策與建議，為高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)持續(xù)完善質(zhì)量管理體系提供參考和借鑒。
1、 研究對(duì)象與方法
2021 年至2023 年期間，安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心組織對(duì)省內(nèi)在產(chǎn)的40 家高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)開(kāi)展了117 家次依職責(zé)GMP 符合性檢查。檢查范圍涉及小容量注射劑、大容量注射劑、凍干粉針劑、粉針劑、滴眼劑、無(wú)菌原料藥、粉液雙室袋等，品種包括疫苗、血液制品、生物制品、中藥注射劑、生化藥品、放射性藥品等。
2、 研究結(jié)果
2.1 缺陷項(xiàng)目分析
通過(guò)對(duì)117 家次高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告進(jìn)行技術(shù)審核，共發(fā)現(xiàn)缺陷1 408 項(xiàng)，包括嚴(yán)重缺陷7 項(xiàng)、主要缺陷88 項(xiàng)、一般缺陷1 313 項(xiàng)。按涉及的GMP 章節(jié)及附錄對(duì)缺陷項(xiàng)目進(jìn)行歸類(lèi)，分布情況見(jiàn)表1。
嚴(yán)重缺陷主要涉及部分生產(chǎn)檢驗(yàn)記錄不真實(shí)、無(wú)菌保證能力嚴(yán)重不足、生產(chǎn)中存在較高污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)、未完成產(chǎn)品全檢即已批準(zhǔn)放行等。
主要缺陷主要分布于確認(rèn)與驗(yàn)證( 如確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度) 、無(wú)菌藥品附錄( 如過(guò)濾除菌工藝) 、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證( 如糾正與預(yù)防措施) 、文件管理( 如工藝規(guī)程) 以及生產(chǎn)管理等方面，分別占全部主要缺陷的25．00%、25．00%、13．64%、9．09%和6．82%，總占比約80%。具體分布情況如圖1 所示。
一般缺陷主要集中于質(zhì)量控制與質(zhì)量保證( 如藥品檢驗(yàn)) 、文件管理( 如批生產(chǎn)記錄) 、無(wú)菌藥品附錄( 如培養(yǎng)基模擬灌裝) 、設(shè)備、物料與產(chǎn)品以及確認(rèn)與驗(yàn)證( 如設(shè)備確認(rèn)) ，分別占全部一般缺陷的27．57%、16．07%、13．02%、10．05%、5．79%和5．71%，總占比約80%。具體分布情況如圖2 所示。
2.2 高頻次缺陷條款分布
對(duì)發(fā)現(xiàn)的缺陷條款進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，頻次超過(guò)15 次的條款如圖3 所示。結(jié)合缺陷條款分布看，頻次最多的條款是第223 條( 藥品檢驗(yàn)) ，其次是第150 條( 文件管理) ，排第三位的是第175 條( 批生產(chǎn)記錄) ，第四位的是第27 條( 人員培訓(xùn)) ，第五位的是第226 條( 試劑、試液管理) 和第266 條( 產(chǎn)品質(zhì)量回顧) 。此外，無(wú)菌藥品附錄中第47 條( 培養(yǎng)基模擬灌裝) 和第75 條( 非最終滅菌產(chǎn)品的過(guò)濾除菌) 也是高頻缺陷項(xiàng)目。
2.3 典型缺陷分析
綜合分析檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷項(xiàng)目，高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)在無(wú)菌保證、確認(rèn)與驗(yàn)證、人員履職能力、物料及供應(yīng)商管理、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制等方面問(wèn)題頻發(fā)。
2.3.1 無(wú)菌保證水平不足
①人員方面: 操作不規(guī)范，如“無(wú)菌裝配人員操作時(shí)在A 級(jí)和B 級(jí)間來(lái)回移動(dòng)且未消毒”; 無(wú)菌更衣資質(zhì)認(rèn)證不合格，如“缺少關(guān)鍵操作人員更衣效果確認(rèn)記錄”。②廠房設(shè)施設(shè)備方面: 廠房設(shè)施設(shè)計(jì)不合理，如“C 級(jí)整衣間未設(shè)置層流裝置無(wú)法滿足B 級(jí)潔凈服的微粒控制要求”; 設(shè)備清潔不徹底，如“設(shè)備表面有污漬”; 未對(duì)儀器設(shè)備定期確認(rèn)或檢定，如“未對(duì)過(guò)濾器完整性測(cè)試儀進(jìn)行定期校準(zhǔn)”。③物料方面: 儲(chǔ)存條件超出規(guī)定，如“環(huán)境濕度超出某物料規(guī)定要求且無(wú)保護(hù)措施”; 物料傳遞方式未確認(rèn)，如“未對(duì)某物料從冷庫(kù)領(lǐng)出轉(zhuǎn)運(yùn)至潔凈區(qū)過(guò)程中的防止污染和交叉污染措施以及對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行評(píng)估確認(rèn)”; 公用介質(zhì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不全面，如“未對(duì)滅菌用純蒸汽監(jiān)測(cè)過(guò)熱度、干燥度、不凝結(jié)氣體等指標(biāo)”; 供應(yīng)商審計(jì)不嚴(yán)格，如“未在現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)時(shí)考察供應(yīng)商生產(chǎn)過(guò)程對(duì)微生物污染、熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素污染和微粒污染的控制措施”。④產(chǎn)品和工藝方面: 非最終滅菌產(chǎn)品除菌過(guò)濾驗(yàn)證不完善，如“未提供除菌濾芯驗(yàn)證資料”; 最終滅菌產(chǎn)品滅菌工藝驗(yàn)證頻次不符合要求，如“制定的滅菌工藝再驗(yàn)證周期為5 年依據(jù)不足”; 包裝系統(tǒng)密封性研究不足，如“未開(kāi)展產(chǎn)品密封性驗(yàn)證”; 培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)設(shè)計(jì)不合理，如“未結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)情況對(duì)干預(yù)措施進(jìn)行評(píng)估、分類(lèi)，最差條件設(shè)置不合理或不充分”。⑤環(huán)境監(jiān)測(cè)方面: 采樣位置或頻率未經(jīng)評(píng)估，如“B 級(jí)區(qū)沉降菌監(jiān)測(cè)碟未放置在標(biāo)示的點(diǎn)位”; 氣流模型建立不充分，如“煙霧試驗(yàn)錄像未評(píng)估發(fā)煙量、壓力、光線和背景影響，無(wú)法有效證明A 級(jí)氣流流型”。
2.3.2 人員履職能力不佳
①崗位職責(zé)方面: 部分關(guān)鍵崗位人員承擔(dān)職責(zé)過(guò)多，如“生產(chǎn)負(fù)責(zé)人兼任采購(gòu)負(fù)責(zé)人及車(chē)間主任”。②人員能力方面: 部分生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員專(zhuān)業(yè)能力較弱，如“技術(shù)人員不熟悉除菌過(guò)濾、培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)等技術(shù)指南”等。③人員培訓(xùn)方面: 人員培訓(xùn)缺乏針對(duì)性，如“缺乏微生物知識(shí)等內(nèi)容”; 培訓(xùn)考核方式單一，如“未對(duì)燈檢崗人員進(jìn)行實(shí)操培訓(xùn)考核”。
2.3.3 物料及供應(yīng)商管理不到位
①物料管理方面: 標(biāo)識(shí)管理不到位，如“部分物料無(wú)貨位卡及物料標(biāo)識(shí)”; 物料信息不具體，如“合格供應(yīng)商名單未注明經(jīng)銷(xiāo)商名稱(chēng)、登記號(hào)、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)”。②供應(yīng)商管理方面: 未簽訂質(zhì)量協(xié)議或協(xié)議內(nèi)容不完整，如“與經(jīng)銷(xiāo)商簽訂的協(xié)議中未明確原料藥的生產(chǎn)商”; 未定期開(kāi)展現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)或?qū)徲?jì)內(nèi)容不完整，如“審計(jì)報(bào)告缺少生產(chǎn)工藝流程圖、檢驗(yàn)報(bào)告等”。
2.3.4 確認(rèn)與驗(yàn)證不完善
①設(shè)施設(shè)備確認(rèn)方面:未按計(jì)劃進(jìn)行再確認(rèn)，如“未按規(guī)定定期對(duì)配液系統(tǒng)、提取罐、醇沉罐等進(jìn)行再確認(rèn)”; 驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)不全面或內(nèi)容不完整，如“某設(shè)備再驗(yàn)證方案未明確性能確認(rèn)的項(xiàng)目、方法及可接受標(biāo)準(zhǔn)”。②共線生產(chǎn)評(píng)估和清潔驗(yàn)證方面: 共線生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估不合理，如“未進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估或基于健康的暴露限度評(píng)價(jià)”; 清潔驗(yàn)證不完善，如“未基于科學(xué)評(píng)估選擇化學(xué)殘留的目標(biāo)物，殘留物的可接受標(biāo)準(zhǔn)選擇不科學(xué)”。
2.3.5 質(zhì)量保證措施不充分
①質(zhì)量回顧方面: 質(zhì)量回顧內(nèi)容不全，如“質(zhì)量回顧分析報(bào)告中回顧的項(xiàng)目少于規(guī)定的項(xiàng)目且未說(shuō)明”。②變更控制方面: 變更分類(lèi)分級(jí)不明確，如“管理規(guī)程中對(duì)變更分級(jí)管理程序的描述不清楚”; 變更評(píng)估不充分，如“未進(jìn)行充分評(píng)估即將某品種放寬中間體含量控制標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為微小變更”。③偏差處理與糾正預(yù)防措施方面: 偏差處理流程不明確，如“未明確偏差調(diào)查主體責(zé)任部門(mén)”; 偏差調(diào)查不深入，如“某年偏差臺(tái)賬中根本原因歸為人員占比38%”; 糾正預(yù)防措施不到位，如“在采取糾偏措施后仍發(fā)生數(shù)十起同類(lèi)型的偏差”。
2.3.6 質(zhì)量控制存在欠缺
①檢驗(yàn)方法方面: 未按規(guī)定進(jìn)行檢驗(yàn)，如“某原料藥殘留溶劑檢查未按《中國(guó)藥典》通則要求進(jìn)行系統(tǒng)適用性試驗(yàn)”。②檢驗(yàn)記錄方面: 部分檢驗(yàn)記錄內(nèi)容不完整，如“缺少儀器編號(hào)、型號(hào)信息、簽名日期等信息”; 記錄不及時(shí)，如“某產(chǎn)品的中間產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告單已簽發(fā)，但原始記錄未及時(shí)填寫(xiě)”。
3、 討論與建議
結(jié)合無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品的固有特殊屬性，剖析典型缺陷，為高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)能夠持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品提出以下建議和對(duì)策。
3.1 自覺(jué)落實(shí)主體責(zé)任，提升質(zhì)量責(zé)任意識(shí)
自2015 年MAH 試點(diǎn)工作啟動(dòng)，到2019 年MAH 制度正式實(shí)行，再到2022 年第126 號(hào)文、2023 年第132號(hào)文［4］接連發(fā)布，我國(guó)MAH 制度已逐步構(gòu)建成型。MAH 制度的引入，在一定程度上激發(fā)了醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新活力、優(yōu)化了行業(yè)資源配置、推動(dòng)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級(jí)［5］，但也使很多企業(yè)“水土不服”。不同于過(guò)去藥品監(jiān)督管理部門(mén)“全包式”“保姆式”的監(jiān)管理念，新制度下，企業(yè)是藥品質(zhì)量安全的根本責(zé)任主體。企業(yè)在追求發(fā)展時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到自律是本質(zhì)要求，主體意識(shí)、主體責(zé)任是做大做強(qiáng)的內(nèi)生動(dòng)力［6］。企業(yè)必須依法在藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)建立質(zhì)量管理體系，以保證生產(chǎn)全過(guò)程持續(xù)合法合規(guī)。一方面，要全面加強(qiáng)質(zhì)量管理水平，圍繞GMP 要求建立質(zhì)量管理各要素，保障質(zhì)量管理體系持續(xù)有效運(yùn)行; 另一方面，建立內(nèi)部審核機(jī)制并定期開(kāi)展自查自糾，以點(diǎn)及面、由淺入深逐步挖掘質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn); 同時(shí)，通過(guò)激勵(lì)、懲戒等措施強(qiáng)化全員自律責(zé)任意識(shí)，健全責(zé)任落實(shí)機(jī)制。企業(yè)應(yīng)樹(shù)立“第一道關(guān)口”意識(shí)，以確保實(shí)現(xiàn)藥品全程可控管理，促進(jìn)核心競(jìng)爭(zhēng)力提高［7］。
3.2 強(qiáng)化污染控制策略，完善無(wú)菌保證管理體系
污染控制是GMP 的關(guān)鍵要求，更是藥品質(zhì)量安全的第一要素。對(duì)于無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品而言，污染控制的重點(diǎn)是關(guān)注對(duì)微生物、顆粒、熱原/內(nèi)毒素的管控［8］。藥品檢查合作計(jì)劃( Pharmaceutical InspectionCo－operation Scheme，PIC /S) 無(wú)菌附錄中提出的污染控制策略( contamination control strategy，CCS)是基于對(duì)現(xiàn)有產(chǎn)品和工藝的理解，源于并確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量，針對(duì)微生物、內(nèi)毒素/熱原和微粒的一系列有計(jì)劃的控制措施。我國(guó)2010 版GMP、2010 版GMP 無(wú)菌藥品附錄、2020 版藥品GMP 指南無(wú)菌制劑分冊(cè)等規(guī)范、指南性文件中均對(duì)無(wú)菌藥品的污染控制作出了管理要求，但將CCS 的要求貫穿至藥品生產(chǎn)全過(guò)程仍是制藥企業(yè)進(jìn)一步提高無(wú)菌保證管理體系的有力支撐。CCS 是系統(tǒng)性工程，包括但不限于人員、工廠設(shè)計(jì)、廠房和設(shè)備、公用設(shè)施、物料污染控制、工藝風(fēng)險(xiǎn)管理、工藝設(shè)計(jì)、滅菌工藝驗(yàn)證等［9］。CCS 的制定也并非一勞永逸的工作，需將其融入到企業(yè)質(zhì)量體系中并定期回顧、持續(xù)更新/改進(jìn)，以保證現(xiàn)有CCS 的整體有效性和前沿性［10］。結(jié)合我省高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)檢查缺陷來(lái)看，大部分企業(yè)尚不能形成系統(tǒng)性的無(wú)菌保證策略，尚未充分基于產(chǎn)品對(duì)關(guān)鍵工藝控制點(diǎn)、廠房設(shè)施設(shè)備、環(huán)境監(jiān)測(cè)、清潔消毒、物料轉(zhuǎn)運(yùn)、原輔包、人員操作與培訓(xùn)等影響產(chǎn)品無(wú)菌性的核心要素和微生物日常監(jiān)測(cè)情況對(duì)所有可能的污染風(fēng)險(xiǎn)開(kāi)展定期/不定期梳理、識(shí)別和評(píng)估。檢查中發(fā)現(xiàn)部分企業(yè)缺乏對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)核心區(qū)域污染控制細(xì)節(jié)的關(guān)注，僅停留在制定單點(diǎn)污染控制措施層面，但無(wú)菌保證絕不是某一技術(shù)在單一環(huán)節(jié)的應(yīng)用［11］。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對(duì)標(biāo)歐盟、WHO、PIC /S 等標(biāo)準(zhǔn)，從源頭控制、過(guò)程控制、終端控制等方面提高自身無(wú)菌保證能力，加強(qiáng)高風(fēng)險(xiǎn)藥品的全面質(zhì)量安全控制策略。
3.3 建立長(zhǎng)效培訓(xùn)機(jī)制，持續(xù)提高人員能力
人是藥品生產(chǎn)過(guò)程中最大的污染源，人員管理亦是最大的挑戰(zhàn)。國(guó)內(nèi)外的主要法規(guī)和指導(dǎo)原則均對(duì)制藥企業(yè)的人員，尤其是直接從事無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)及控制的人員作出了詳細(xì)的要求及規(guī)定［12］。GMP 第二十七條、無(wú)菌藥品附錄第二十條、生物制品附錄第六條、血液制品附錄第九條、放射性藥品附錄第六條、生化藥品附錄第六條等均對(duì)從事藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制及其他相關(guān)人員的培訓(xùn)管理進(jìn)行了規(guī)定。制藥領(lǐng)域法律法規(guī)、技術(shù)規(guī)范和標(biāo)準(zhǔn)等更新速度快，無(wú)菌藥品等高風(fēng)險(xiǎn)藥品更應(yīng)對(duì)從業(yè)人員的專(zhuān)業(yè)背景、工作經(jīng)歷、行為規(guī)范等提出更加嚴(yán)格的要求。一方面，從業(yè)人員必須熟悉并嚴(yán)格遵守相關(guān)法規(guī)，以高度的責(zé)任意識(shí)和自律意識(shí)，嚴(yán)格按照經(jīng)核準(zhǔn)的處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品［13］; 另一方面，抓住“人”這個(gè)關(guān)鍵因素，樹(shù)立全員質(zhì)量安全責(zé)任意識(shí)，強(qiáng)化全員培訓(xùn)和考核也是企業(yè)切實(shí)提升綜合競(jìng)爭(zhēng)力的重要舉措［14］。如何保證培訓(xùn)達(dá)到預(yù)期效果，是目前大多數(shù)企業(yè)亟須解決的關(guān)鍵問(wèn)題。以人員無(wú)菌更衣培訓(xùn)為例，大部分藥企在培訓(xùn)時(shí)僅開(kāi)展理論講解，輔以理論考試及人員表面微生物采樣結(jié)果作為判定培訓(xùn)是否合格的指標(biāo)，而忽視更衣操作過(guò)程的規(guī)范性。同樣，在人工燈檢、關(guān)鍵區(qū)域行為操作、取樣等環(huán)節(jié)也存在顯著突出的人員培訓(xùn)效果問(wèn)題。因此，企業(yè)需要通過(guò)完善培訓(xùn)計(jì)劃、制定針對(duì)性培訓(xùn)內(nèi)容、重視實(shí)際操作培訓(xùn)、注重評(píng)估培訓(xùn)效果、建立培訓(xùn)檔案等系列工作，才能達(dá)到高效、長(zhǎng)效、全面、深入的預(yù)期培訓(xùn)效果。
3.4 嚴(yán)格供應(yīng)商管理，加強(qiáng)物料生命周期管理藥
品的原料、輔料及包裝材料的質(zhì)量決定著最終成品的質(zhì)量。與普通藥品相比，高風(fēng)險(xiǎn)藥品在物料全過(guò)程管理中對(duì)微生物負(fù)荷、細(xì)菌內(nèi)毒素及微粒要求更嚴(yán)格。首先，在供應(yīng)商資質(zhì)審查時(shí)，應(yīng)聚焦供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系，重點(diǎn)關(guān)注供應(yīng)商生產(chǎn)過(guò)程中對(duì)微生物污染、細(xì)菌內(nèi)毒素污染和微粒污染風(fēng)險(xiǎn)的控制措施。其次，與關(guān)鍵物料供應(yīng)商特別是制劑用物料的供應(yīng)商簽訂質(zhì)保協(xié)議時(shí)，應(yīng)明確對(duì)微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素污染水平、微粒等做出規(guī)定，此外，應(yīng)定期對(duì)主要物料供應(yīng)商的質(zhì)量管理體系進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)審核，并定期再評(píng)估，如發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)應(yīng)及時(shí)采取增加現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)頻率、更嚴(yán)格的抽樣方案等必要的措施。最后，還需要關(guān)注關(guān)鍵物料儲(chǔ)存、運(yùn)輸與轉(zhuǎn)移過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)控制措施，例如取樣環(huán)節(jié)防止粉末物料的交叉污染，以及包裝材料、容器、工器具等進(jìn)入潔凈區(qū)的滅菌、清潔方式等。不同類(lèi)型的高風(fēng)險(xiǎn)藥品對(duì)物料的管理各有側(cè)重。例如，多組分生化藥品需嚴(yán)格把控原材料的動(dòng)物來(lái)源、種屬、年齡、采集部位及方法、采集后的保存方法與有效期［15］; 血液制品關(guān)注供血漿者的篩選和病原體檢測(cè)，以及原料人血漿病原體去除或滅活［16］; 生物制品嚴(yán)格控制活菌、病毒及工程細(xì)胞/菌體的生物學(xué)活性，防止生產(chǎn)過(guò)程的交叉污染并做好生物安全防護(hù)［17］; 中藥注射劑關(guān)注使用藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期等［18］。
3.5 完善確認(rèn)與驗(yàn)證，保持持續(xù)受控狀態(tài)執(zhí)行
GMP 是MAH 及生產(chǎn)企業(yè)的基本要?jiǎng)?wù)，而GMP 中很大一部分工作在于實(shí)施并維持藥品生產(chǎn)質(zhì)量過(guò)程的“確認(rèn)與驗(yàn)證”狀態(tài)。確認(rèn)與驗(yàn)證涉及范圍廣泛，包括廠房與設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器等硬件方面，以及生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程、清潔方法和檢驗(yàn)方法等軟件方面，任何一方面確認(rèn)或驗(yàn)證工作做得不全面或不充分，都會(huì)對(duì)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理全過(guò)程受控產(chǎn)生影響［19］。結(jié)合檢查缺陷來(lái)看，企業(yè)在確認(rèn)與驗(yàn)證方面存在的主要缺陷項(xiàng)目數(shù)占全部主要缺陷項(xiàng)目數(shù)的比例為25%，這反映出“確認(rèn)與驗(yàn)證”既是制藥企業(yè)易產(chǎn)生系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵所在，也是監(jiān)管部門(mén)重點(diǎn)關(guān)注的環(huán)節(jié)。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合品種特點(diǎn)，充分開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以產(chǎn)品生產(chǎn)工藝關(guān)鍵控制點(diǎn)與風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)為基礎(chǔ)，重點(diǎn)開(kāi)展無(wú)菌生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證、滅菌柜確認(rèn)、除菌過(guò)濾系統(tǒng)適應(yīng)性驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等工作。例如，非最終滅菌的無(wú)菌產(chǎn)品培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)中無(wú)菌起點(diǎn)選擇、干擾設(shè)計(jì)，最終滅菌產(chǎn)品滅菌過(guò)程的熱分布、熱穿透和生物指示劑挑戰(zhàn)試驗(yàn)［20］，清潔驗(yàn)證清潔目標(biāo)物的選擇、限度的確定及“臟/凈”設(shè)備貯存時(shí)限等［21］。同時(shí)，企業(yè)需以設(shè)施設(shè)備的預(yù)防性維護(hù)保養(yǎng)、設(shè)備儀表的校準(zhǔn)、生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控、變更控制、產(chǎn)品質(zhì)量回顧、趨勢(shì)分析與評(píng)估、再確認(rèn)或再驗(yàn)證等有效手段保證經(jīng)確認(rèn)或驗(yàn)證過(guò)的核心硬件及軟件持續(xù)保持相對(duì)穩(wěn)定的受控狀態(tài)，從而達(dá)到“確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為”的要求。
3.6 加強(qiáng)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，持續(xù)提高產(chǎn)品可控性
產(chǎn)品質(zhì)量回顧是客觀評(píng)價(jià)產(chǎn)品趨勢(shì)、確保產(chǎn)品生產(chǎn)工藝與核準(zhǔn)一致、持續(xù)保證并提升藥品質(zhì)量符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的核心工具。藥品GMP 第二百六十六條、第二百六十七條、第二百六十八條對(duì)質(zhì)量回顧的情形、結(jié)果評(píng)估、委托生產(chǎn)時(shí)的責(zé)任劃分等進(jìn)行了規(guī)定。年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧必須以產(chǎn)品為主線進(jìn)行，其內(nèi)容需緊密?chē)@產(chǎn)品質(zhì)量而開(kāi)展，反映出企業(yè)在數(shù)據(jù)管理、質(zhì)量保證、文件管理、統(tǒng)計(jì)分析技術(shù)、資源匹配、質(zhì)量文化等多個(gè)方面的能力和可能存在的問(wèn)題，更是企業(yè)質(zhì)量保證系統(tǒng)中證實(shí)性、預(yù)防性和系統(tǒng)性的匯集點(diǎn)［22］。但從檢查情況來(lái)看，部分企業(yè)在產(chǎn)品質(zhì)量回顧方面不夠重視。例如，程序文件規(guī)定不具體、回顧頻次缺乏合理依據(jù)、回顧內(nèi)容不全面、統(tǒng)計(jì)分析方法應(yīng)用不科學(xué)、回顧分析不深入、質(zhì)量回顧報(bào)告的審核與管理資源配備不足等。企業(yè)應(yīng)建立產(chǎn)品質(zhì)量回顧操作規(guī)程并按規(guī)程實(shí)施，采用文件信息化等措施完善產(chǎn)品質(zhì)量回顧以持續(xù)提高產(chǎn)品質(zhì)量可控性。
4、 結(jié)語(yǔ)
與普通藥品相對(duì)而言，高風(fēng)險(xiǎn)藥品既是對(duì)生產(chǎn)工藝要求更高、質(zhì)量控制要求更嚴(yán)格的產(chǎn)品，也是社會(huì)關(guān)注度廣、人民群眾生命危急亟需的產(chǎn)品，更是藥品監(jiān)管部門(mén)需要予以重點(diǎn)關(guān)注、投入更多監(jiān)管力量和資源的產(chǎn)品。不論是從保護(hù)患者利益角度，或是保障企業(yè)自身利益角度，高風(fēng)險(xiǎn)藥品MAH 和生產(chǎn)企業(yè)都需要不斷強(qiáng)化質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)，滿足不斷更新的法律法規(guī)/技術(shù)指導(dǎo)原則要求，增強(qiáng)及時(shí)識(shí)別、化解潛在的風(fēng)險(xiǎn)隱患能力，將風(fēng)險(xiǎn)管理系統(tǒng)貫穿于藥品全生命周期中，樹(shù)立質(zhì)量安全意識(shí)，落實(shí)主體責(zé)任，將提高質(zhì)量管理水平、保證藥品質(zhì)量安全、履行社會(huì)責(zé)任作為首要任務(wù)，切實(shí)降低企業(yè)產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)，確保高風(fēng)險(xiǎn)藥品質(zhì)量安全。
目前正值我國(guó)申請(qǐng)加入PIC/S之際，監(jiān)管部門(mén)的監(jiān)管能力需要逐漸與國(guó)際化水平接軌，我國(guó)制藥企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理水平也必將邁向國(guó)際化之路。高風(fēng)險(xiǎn)藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)結(jié)合無(wú)菌保證能力提升行動(dòng)的有關(guān)要求，對(duì)標(biāo)歐盟、WHO、PIC /S 等標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步從人、機(jī)、料、法、環(huán)、測(cè)等方面開(kāi)展風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，及時(shí)挖掘潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，制定切實(shí)可行的解決方案，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。
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作者：芮雪/葉六平/胡士高（安徽省藥品審評(píng)查驗(yàn)中心）
內(nèi)容來(lái)源：藥學(xué)研究 2024 Vol.43
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