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問題:Q6A 說原料藥中控制了工藝雜質(zhì)，制劑就只控降解雜質(zhì)了，為什么BP的制劑卻也控工藝雜質(zhì)呢？而且最近的CDE發(fā)補(bǔ)也讓研究制劑中的工藝雜質(zhì)？

從質(zhì)量研究的通常做法來看，制劑仿制藥的質(zhì)量研究需要考慮從原料藥中帶來的那些工藝雜質(zhì)，并研究這些雜質(zhì)是否會(huì)增長，如果有增長趨勢，說明它們在原料藥中是工藝雜質(zhì)，在制劑中可能就是降解雜質(zhì)。

這是藥學(xué)研究中其一需要考慮的。

然后，從BP制劑中如果已經(jīng)控了原料藥中的某些工藝雜質(zhì)，說明這些雜質(zhì)在制劑中有很大可能性會(huì)增長，無論是工藝過程中，還是穩(wěn)定性研究中。

這是從BP要求中需要考慮的。

再就是，CDE的發(fā)補(bǔ)只是一個(gè)引子，說明企業(yè)對于質(zhì)量研究不充分，也可能會(huì)引來其它的問題，如制劑研究的整體質(zhì)量控制策略是否充分。

因此雜質(zhì)研究僅僅是一個(gè)方面，全面的質(zhì)量研究控制策略是否充分是仿制藥研究中需要重點(diǎn)考慮的。

IND相關(guān)問題

問題1:國外已獲批但暫未在國內(nèi)上市API，查詢到歐美日的原研審評(píng)報(bào)告中原研API的穩(wěn)定性條件為：加速40℃/75％RH，長期30℃/75％RH。請問，我們在申報(bào)時(shí)，需要參照原研的穩(wěn)定性做長期30℃/75％RH嗎？如果按ICH 25℃/60％RH來做，CDE會(huì)提出問題嗎？

答：還是需要調(diào)研一下原研藥做30/75條件的原因，加以說明。建議按照ICHQ1要求進(jìn)行研究，如果不需要更寬的存儲(chǔ)條件，可以適當(dāng)?shù)氖諊?yán)。

問題2:請問1類新藥IND申請時(shí)，臨床方案中用陽性對照藥，需要在IND資料模塊一中提交陽性對照藥的發(fā)票等資料嗎？

答：如果實(shí)際已經(jīng)用到了才放，否則可以不放。

問題3:穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持的情況下，臨床樣品的效期可以超過5年嗎？

答：可以的。不同國家地區(qū)可能會(huì)要求遞交材料。

問題4:吸入溶液劑單次劑量，常見用量一般為多少ml？

答：1-3ml

問題5：有哪個(gè)法規(guī)明確說明同一品種不同適應(yīng)癥不能分別讓不同公司作為MAH持有嗎？

答：不知道是否有法規(guī)，但是1.境外藥品上市許可持有人指定境內(nèi)責(zé)任人管理暫行規(guī)定，對于在中國境內(nèi)上市的單一藥品品種，境外持有人應(yīng)當(dāng)為其指定唯一的中國境內(nèi)責(zé)任人。2.如果按照適應(yīng)癥讓多個(gè)持有人負(fù)責(zé)，那上市后藥物警戒活動(dòng)不太好管理，比如：不良反應(yīng)收集的時(shí)候是根據(jù)產(chǎn)品來收集，不是根據(jù)適應(yīng)癥。如果多個(gè)持有人按照適應(yīng)癥持有，信息共享能否同步，藥物風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、監(jiān)控都是挑戰(zhàn)。

對于同一活性成份藥品有多個(gè)批準(zhǔn)證明文件（涵蓋不同給藥途徑、適應(yīng)癥（功能主治）或目標(biāo)用藥人群等），藥品生產(chǎn)企業(yè)可以按照一個(gè)批準(zhǔn)證明文件提交一份PSUR；也可以遵循化學(xué)藥和生物制品按照相同活性成分、中成藥按照相同處方組成在一份PSUR中進(jìn)行報(bào)告，以多個(gè)批準(zhǔn)證明文件中最早的批準(zhǔn)時(shí)間作為匯總數(shù)據(jù)最初的起始時(shí)間、按照最嚴(yán)格的時(shí)限要求報(bào)告，但需要根據(jù)藥物的不同給藥途徑、適應(yīng)癥（功能主治）或目標(biāo)用藥人群等因素進(jìn)行分層。假如存在多個(gè)持有人持有同個(gè)產(chǎn)品的不同適應(yīng)癥，如果實(shí)現(xiàn)信息共享，我覺得應(yīng)該會(huì)簽署藥物警戒協(xié)議的，誰負(fù)責(zé)撰寫和遞交psur，寫一份，還是按照適應(yīng)癥寫多份。

問題6：對于輔料降解的雜質(zhì)是否需要在成品中控制？如輔料是抗氧化劑生育酚，成品中是否需要控制生育酚的氧化雜質(zhì)？

答：需要明確輔料雜質(zhì)會(huì)是什么，也需要控制其含量。

問題7:元素雜質(zhì)的限度制定可以不按照ICH的10g，按照實(shí)際日服用量來計(jì)算嗎？

答：可以的。

問題8: I期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)束到II期臨床試驗(yàn)期間，想變更申請人，應(yīng)該怎么變更？

答：可以在臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)進(jìn)行申請人轉(zhuǎn)讓操作，但轉(zhuǎn)讓后只能看到轉(zhuǎn)讓記錄，顯示的還是原申請人，后邊如有其他變更需要申報(bào)補(bǔ)充申請可以一并變更申請人。

問題9: BCS 3類藥，IND申請時(shí)，制劑只放溶出度結(jié)果，不做溶出曲線可以嘛？

答：可以的?？赡軙?huì)留作業(yè)，后期進(jìn)行溶出曲線的對比。

問題10:是否有在江蘇省所復(fù)核過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的？江蘇省所老師是否認(rèn)可接鬼峰柱的方法？

答：可以，現(xiàn)在捕集柱用的比較普遍，中檢院也認(rèn)可。

問題11:進(jìn)口再注冊證明性文件中的這一項(xiàng)，僅提供符合WHO格式的 CPP是否夠了？還是也需要同時(shí)提供GMP?

答：WHO格式的CPP且GMP檢查周期在證書時(shí)效范圍內(nèi)的，不需要額外準(zhǔn)備GMP證書。

NDA相關(guān)問題

問題12:目前提交NDA申報(bào)資料的時(shí)候，是否需要提交藥品生產(chǎn)許可證復(fù)印件，即B證（藥品上市許可持有人）和C證（受托藥品生產(chǎn)企業(yè)）。

C證是否需要在已有許可證上增加委托方的產(chǎn)品（增項(xiàng)）?；蛘呤且延械腃證（未增加產(chǎn)品）+省局出具的同意受托生產(chǎn)意見書即可。

答：是的，C證上增項(xiàng)，一般先加個(gè)括號(hào)注明，僅供注冊申報(bào)用，等產(chǎn)品獲批后再去更新C證。

問題13:對于有手性且是無定型的化合物，如何確定立體構(gòu)型，并且檢測的手段是被官方認(rèn)可？

答：立體構(gòu)型看結(jié)構(gòu)：1. 具有手性碳，且碳在剛性結(jié)構(gòu)上，那么可以用二維核磁NOESY/ROESY，NOE如果不含重原子只能是確認(rèn)相對構(gòu)型；

2. 如果是這個(gè)手性碳不在剛性結(jié)構(gòu)上，那么需要CD,ORD，旋光這些與參比比對，確認(rèn)相對或者絕對構(gòu)型；

3. 如果是多個(gè)手性碳不能只用旋光，旋光比對只能1個(gè)手性碳；

4. 如果沒有參比比對，上面檢測的CD，ORD需要做計(jì)算和計(jì)算值比對；

5. 如果沒有生色團(tuán)激發(fā)，那么CD這些不能用只能培養(yǎng)單晶，如果手性上有OH，NH2可以用mosher 

6. 無定形費(fèi)用足夠可以用MIcroED，也能確認(rèn)立體構(gòu)型。

問題14:NDA申報(bào)資料里面的原料藥API方法驗(yàn)證，一般都是拿什么時(shí)候的樣品做？

答：我們用穩(wěn)定的小試批做預(yù)驗(yàn)證，中試批用于方法驗(yàn)證。

問題15：對于國家藥品標(biāo)準(zhǔn)工作手冊中的靈敏度要求怎么理解？

答：有關(guān)物質(zhì)靈敏度為0.03%，我們現(xiàn)在藥檢所就經(jīng)常提這條意見，要滿足最低限度的1/3。

問題16:如何理解EP5.12關(guān)于雜質(zhì)對照品的這段表述。目前關(guān)于EP對照品的使用有兩種觀點(diǎn)：1、EP雜質(zhì)對照品若未規(guī)定含量，那么在用于定量檢測實(shí)驗(yàn)時(shí)，按100%計(jì)。2、EP雜質(zhì)對照品只有在EP標(biāo)準(zhǔn)中確定被用于定量測定（外標(biāo)，自身對照法）時(shí)，才可按100%計(jì)；否則不能用于定量實(shí)驗(yàn)。哪種更對？

答：應(yīng)該是，用于定量測定的CRS對照品，如果沒標(biāo)識(shí)含量，以100%計(jì)算，只能用于藥典規(guī)定的用途。

問題17:Q6A 說原料藥控制了工藝雜質(zhì)，制劑就只控降解雜質(zhì)了，為什么BP的制劑卻也控工藝雜質(zhì)呢？而且最近的CDE發(fā)補(bǔ)也讓研究制劑中的工藝雜質(zhì)？

答：從API到制劑生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生新的雜質(zhì)，這個(gè)雜質(zhì)也叫制劑工藝雜質(zhì)，它區(qū)別于穩(wěn)定性時(shí)的降解雜質(zhì)。CDE發(fā)補(bǔ)意圖應(yīng)該要求制劑生產(chǎn)過程中雜質(zhì)進(jìn)一步研究，方法檢出力需要進(jìn)一步證明。原料帶入的雜質(zhì)，如果超過鑒定限，需要在質(zhì)量研究資料中進(jìn)行研究，穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行分析，如果不增長，可以不訂入制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

問題18:目前化藥變更原料藥生產(chǎn)場地，按重大變更遞交，藥檢的話中檢院大概要多久能完成??？

答：檢驗(yàn)：60個(gè)工作日，檢驗(yàn)+標(biāo)準(zhǔn)復(fù)核：90個(gè)工作日。

問題19:如果進(jìn)口原料藥獲批以后準(zhǔn)備進(jìn)行多個(gè)中等變更和微小變更， 需要進(jìn)行補(bǔ)充申請嗎？ 如果僅僅備案，會(huì)不會(huì)對以后再注冊產(chǎn)生影響？

答：不需要。也不會(huì)影響再注冊。

問題20:新藥上市前的PAI檢查和上市后的GMP檢查，F(xiàn)DA檢查員的關(guān)注點(diǎn)和檢查重點(diǎn)有什么差異，安排上會(huì)有什么差別？NDA資料 review和現(xiàn)場inspection怎么相互影響？

答：PAI檢查有專門的指南，檢查主要是核對現(xiàn)場和注冊文件是否一致，F(xiàn)DA監(jiān)管整體思路是寬進(jìn)嚴(yán)出，所以還好。