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了解藥品研發(fā)中的質(zhì)量源于設(shè)計（QBD）理念，首先需要了解幾個概念：目標(biāo)質(zhì)量概況（QTTP），關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs），過程控制（PAT），試驗設(shè)計（DOE）。這幾個因素相互關(guān)聯(lián)，環(huán)環(huán)相扣于整個藥品研發(fā)中。

 

由最初的質(zhì)量源于檢測，到質(zhì)量源于控制，再到質(zhì)量源于設(shè)計，體現(xiàn)了藥品研發(fā)對各方向把握及對產(chǎn)品質(zhì)量的了解的深入。

 

質(zhì)量源于設(shè)計，體現(xiàn)在整個研發(fā)系統(tǒng)中，從原輔料的質(zhì)量及關(guān)鍵性質(zhì)控制到工藝輸入物料性質(zhì)及工藝參數(shù)的控制及放大生產(chǎn)。與傳統(tǒng)單一定點研發(fā)思路相比，QbD調(diào)控的空間較大，產(chǎn)品質(zhì)量發(fā)生偏差時，能及時知道原因并修正，通過小試篩選的工藝范圍，能有效為放大提供依據(jù)。

 

QBD在藥物中研發(fā)思路如下：

 

一、 研發(fā)初始立項調(diào)研影響QTTP要素分析

 

了解產(chǎn)品的QTTP，其中除了傳統(tǒng)的制劑一般質(zhì)量屬性外，還應(yīng)該特別關(guān)注其給藥劑量及方式與藥代動力學(xué)方面的文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)。充分了解哪些性質(zhì)可能影響藥物吸收，該藥物吸收情況如何。吸收部位是胃，還是腸道，作用是局部還是全身。這些因素可能都會影響B(tài)E試驗結(jié)果。

 

與此相關(guān)，除了藥物本身藥代動力學(xué)性質(zhì)外，還應(yīng)該調(diào)研影響藥物吸收的輔料可能的作用方式，這里不僅限于調(diào)查輔料本身對吸收是否有影響，還應(yīng)該注意輔料中某些殘留物或分解物可能對吸收造成影響，在此應(yīng)列入QBD考察的輔料CQAs范圍，特別是一些用量大的輔料，應(yīng)該尤為注意。

 

以某軟膠囊仿制藥開發(fā)為例，藥物開發(fā)中QTTP要素分析如下：

 

表1  QTTP要素分析

QTTP要素	目標(biāo)	依據(jù)
劑型	軟膠囊	藥學(xué)等效性要求：相同劑型；XX藥品在水中溶解度低，在油相中溶解度高。且單劑量給藥小，制備成固體制劑難分散均勻
給藥途徑	口服	藥學(xué)等效性要求：相同的給藥途徑；XX胃腸吸收，迅速起效；加上單劑量小等原因，選擇口服給藥比較合適。
劑量	1mg	藥學(xué)等效性要求：相同劑量
藥代動力學(xué)	在進(jìn)食情況下，PK參數(shù)（AUC0-t，Tmax，Cmax）90%置信區(qū)間應(yīng)該落在生物等效性限度之內(nèi)	生物等效性要求
穩(wěn)定性	室溫下儲存36個月	等于或優(yōu)于參照藥品儲存期
藥品質(zhì)量屬性	物理性質(zhì)	藥學(xué)等效性要求：符合相同藥典標(biāo)準(zhǔn)或其他適用的（質(zhì)量）標(biāo)準(zhǔn)（鑒別、含量、純度及質(zhì)量）
	鑒別
	含量
	降解物
	殘留溶劑
	藥物釋放（溶出）
	微生物限度
	水分
包裝系統(tǒng)	適宜包裝系統(tǒng)以實現(xiàn)既定的貯存期并確保運輸期間膠囊的完整性	容器材質(zhì)：高密度聚乙烯瓶裝
給藥途徑與說明書一致	進(jìn)食后服藥，飯前服藥影響未知，原研廠家只做飯后服用藥物臨床	參照說明書已經(jīng)提供給的信息
可替代的給藥方法	無	參比藥品在說明書中沒有列出

 

依據(jù)QTTP要素分析找出影響QTTP的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQAs，如含量，含量均一度，溶出，有關(guān)物質(zhì)等。以此為考察目標(biāo)，接下來對處方篩選及工藝開發(fā)進(jìn)行風(fēng)險評估。

 

二、 處方開發(fā)中的風(fēng)險評估

 

（1）、原輔料初始風(fēng)險評估

 

結(jié)合實際情況，原輔料準(zhǔn)備涉及的風(fēng)險評估因素如下：

 

第一、原輔料本身的理化性質(zhì)，除了一般特性外，這里應(yīng)該了解API化合物的結(jié)構(gòu)特征，是否有些官能團對酸堿，氧或光照不穩(wěn)定，或者能與輔料發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，還可能與輔料中某些殘留物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。這些因素在原輔料準(zhǔn)備過程中應(yīng)該注意的。涉及到不同廠家來源的輔料，即使?jié)M足的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一樣，但由于制備工藝不一樣，一些物理性質(zhì)，如比表面積，微觀表征，這些特性可能影響藥物的釋放與工藝順利度。

 

第二、有些涉及到關(guān)聯(lián)審評的輔料，在此應(yīng)該列入初始風(fēng)險評估，主要考慮到廠家有無關(guān)聯(lián)審評意向及廠家供貨穩(wěn)定性。

 

（2）、處方篩選中的QbD概括

 

初始風(fēng)險評估確定CQAs及因變量→通過DOE試驗或者單因素試驗考察→結(jié)果分析，確定范圍及最佳處方參數(shù)→風(fēng)險評估更新（通過試驗降低該項風(fēng)險的說明）

 

三、工藝篩選中的QbD概括

 

工藝中初始風(fēng)險評估包括兩大項：輸入物料屬性及工藝參數(shù)（包括設(shè)備型號評估），確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的CQAs→DOE試驗或單因素試驗→結(jié)果分析，確定范圍及最佳處方參數(shù)→風(fēng)險評估更新（通過試驗降低該項風(fēng)險的說明）。這里需要注意的是，初始風(fēng)險評估并不一定完全涵蓋各過程的CQAs，當(dāng)試驗過程中出現(xiàn)影響產(chǎn)品CQAs的關(guān)鍵參數(shù)時，因及時列入風(fēng)險評估范疇，并展開系統(tǒng)試驗。

 

在此以干法制粒工藝為例

 

干法制粒步驟影響片劑含量均勻度和溶出度的風(fēng)險被確定為高風(fēng)險，整粒步驟影響片劑的含量均一度的風(fēng)險也被確定為高風(fēng)險。薄片密度、顆粒粒度分布、和顆粒流動性被確定為干法制粒和整粒步驟得到的中間體CQAs。工藝風(fēng)險評估前都應(yīng)該對輸入物料進(jìn)行風(fēng)險評估。

 

在干法制粒工序中，不同干法制粒機型號及廠家有區(qū)別。主要分為橫向螺桿下料及縱向螺桿下料。在此僅對橫向螺桿下料干法制粒工藝風(fēng)險評估進(jìn)行說明。

圖a  縱向螺桿下料（圖片來源：百度圖庫）

 

圖b 橫向螺桿下料（圖片來源：百度圖庫）

 

（1）首先對干法制粒輸入物料及工序進(jìn)行風(fēng)險評估，確定高風(fēng)險影響因素：

 

表2 干法制粒和整粒工藝變量初始風(fēng)險評估

工藝步驟：干法制粒和整粒
輸出物料CQAs：薄片密度、顆粒粒度分布、顆粒流動性、含量均一度
變量	輸出物料CQAs	風(fēng)險評估	合理性說明和初始策略
輸入物料屬性
粉體學(xué)性質(zhì)（如流動性，可壓性，堆密度）	薄片密度	中	物料可壓性決定了是否可壓成薄片，從而影響整粒及顆粒粒度分布，但薄片密度可控范圍廣，對成品質(zhì)量影響小，風(fēng)險中
	顆粒粒度分布	低	顆粒力度分布主要在于整粒工序，混粉均一度對其影響小，風(fēng)險低
	含量均一度	高	流動性不好，可能會影響含量均一度
	顆粒流動性	低	顆粒流動性主要看制備成粒子粒度分布，混粉均一度對其影響小，風(fēng)險低
混粉含量均勻度	薄片密度	中	當(dāng)原料比例大時，含量不均一可能影響薄片密度，風(fēng)險中
	顆粒粒度分布	低	顆粒力度分布主要在于整粒工序，混粉均一度對其影響小，風(fēng)險低
	含量均一度	高	物料含量不均，可能導(dǎo)致干法制備成的粒子含量不均，應(yīng)該在預(yù)混工序中考察，風(fēng)險高
	顆粒流動性	低	顆粒流動性主要看制備成粒子粒度分布，混粉均一度對其影響小，風(fēng)險低
工藝參數(shù)
壓輪面設(shè)計	薄片密度	低	壓輪面設(shè)計上增加摩擦力，增加進(jìn)料。被視為一個固定因素。風(fēng)險低。但是不同壓輪面對粘壓輪效果影響不同，如原料較粘的物料用平面輪比網(wǎng)紋合適
	顆粒粒度分布	低	顆粒力度分布于整粒相關(guān)，風(fēng)險低
	含量均一度	低	含量均勻度于輸入物料均勻度及流動性相關(guān)，壓輪面對其影響不大。風(fēng)險低
	顆粒流動性	低	顆粒流動性與整粒后力度分布相關(guān)，壓輪面對其影響小，風(fēng)險低
壓輪壓力	薄片密度	高	薄片密度與壓輪壓直接相關(guān)。風(fēng)險高
	顆粒粒度分布	高	薄片密度與壓輪壓相關(guān)，進(jìn)而影響整粒后顆粒均勻度。風(fēng)險高
	含量均一度	高	同上說明
	顆粒流動性	高	同上說明
壓輪間隙	薄片密度	高	與薄片密度成反比，風(fēng)險高
	顆粒粒度分布	高	凡是影響薄片密度，都對其影響
	含量均一度	高	凡是影響薄片密度，都對其影響
	顆粒流動性	高	凡是影響薄片密度，都對其影響
整粒速度	薄片密度	NA	NA
	顆粒粒度分布	高	整粒速度快慢，導(dǎo)致整粒槳對薄片剪切力不一樣，出來的粒子粗細(xì)不一樣，影響粒度風(fēng)險高
	顆粒均一度	高	影響粒度分布，進(jìn)而影響混合均一度
	顆粒流動性	高	影響粒度分布，進(jìn)而影響流動性
整粒篩網(wǎng)孔徑	薄片密度	NA	NA
	顆粒粒度分布	高	篩網(wǎng)孔徑粗細(xì)，影響顆粒大小，對粒度分布影響風(fēng)險高
	含量均一度	高	影響顆粒粒度分布，從而對其影響
	顆粒流動性	高	影響顆粒粒度分布，從而對其影響

 

（2）對壓輪壓力、壓輪間隙、整粒速度及篩網(wǎng)孔徑等影響成品CQAs的高風(fēng)險因素進(jìn)行實驗考察：

 

從初始風(fēng)險評估中提取高度風(fēng)險，進(jìn)行重點實驗設(shè)計評估，確認(rèn)合適的參數(shù)范圍，所用部分析因DOE設(shè)計。

 

表3 研究干法制粒和整粒工藝變量的24-1部分析因DOE

因子	工藝變量	水平
		-1	0	+1
A	壓輪壓力
B	壓輪間隙
C	整粒速度
D	篩網(wǎng)孔徑
因變量	考察指標(biāo)	目標(biāo)	可接受范圍
Y1	薄片密度	適中
Y2	粒度分布	均一	不能細(xì)分含量太多，有粘沖風(fēng)險
Y3	顆粒含量均一度	RSD最小化
Y4	顆粒流動性	休止角最小	休止角＜40°
Y5	中間體可壓性	硬度最大化
Y6	與參比溶出相似度（F2）	與參比最相似	最終目標(biāo)是溶出曲線與參比制劑最相似

 

備注：此表僅提供實驗設(shè)計思路，具體參數(shù)不列出。

 

運用minitab軟件進(jìn)行分析，實驗結(jié)果顯示合理可控制的工藝參數(shù)范圍

 

（3）風(fēng)險評估更新

 

表4  干法制粒和整粒工藝變量風(fēng)險評估更新

工藝步驟：干法制粒和整粒
輸出物料CQA：薄片密度，顆粒粒度分布，含量均勻度和顆粒流動性
工藝變量	輸出物料CQA	風(fēng)險評估	風(fēng)險降低合理性說明
壓輪壓力	薄片密度	低	確定了壓輪壓力可接受范圍，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控，風(fēng)險降低
	顆粒粒度分布	低
	含量勻一度	低
	顆粒流動性	低
壓輪隙	薄片密度	低	確定壓輪間隙范圍，到達(dá)CQAs可接受標(biāo)準(zhǔn)，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控，風(fēng)險降低
	顆粒粒度分布	低
	含量均一度	低
	顆粒流動性	低
整粒速度	薄片密度	低	確定整粒速度范圍，使其在范圍內(nèi)對CQAs無明顯影響，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控。因此，風(fēng)險降至低
	顆粒粒度分布	低
	含量均一度	低
	顆粒流動性	低
整粒篩目孔徑	薄片密度	低	整粒篩目孔徑確定，使得壓輪壓力和壓輪間隙可接受范圍更強，使CQAs達(dá)預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)，使工藝過程可控及溶出與參比最相似且可控，風(fēng)險降至低
	顆粒粒度分布	低
	含量均一度	低
	顆粒流動性	低

 

風(fēng)險評估策略：初始風(fēng)險評估提出高風(fēng)險因素→這些因素影響的CQAs指標(biāo)→通過試驗篩選得到合適范圍→風(fēng)險更新評估降至低級

 

四、工藝放大中的QbD概括

 

工藝放大中，應(yīng)該評估哪些參數(shù)可能影響工藝放大后產(chǎn)品CQAs，如篩網(wǎng)孔徑，過篩轉(zhuǎn)速，粉碎整粒機型號，混合料斗裝量體積，轉(zhuǎn)速/數(shù)等。能否等比放大，或者按照一定運算公式放大。

 

五、總結(jié)

 

QbB就是在研發(fā)階段，試驗開始前，充分評估各參數(shù)對產(chǎn)品CQAs的影響，然后再通過試驗確認(rèn)合理的范圍以降低其風(fēng)險的過程。

 

【參考文獻(xiàn)】

 

《QBD與藥品研發(fā)概念與實例》一書