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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-07-24 08:40
一、概述
將水溶性差的藥物制備成固體分散體（ASD）是提高溶解度、溶出速率和口服生物利用度的最有效策略。固體分散體可以通過多種方式制備，比如熔融法、熱熔擠出(HME)工藝、熔融團聚、噴霧干燥、熔融、溶劑蒸發(fā)、超臨界抗溶劑(SAS)、靜電紡絲等。其中HME技術(shù)極為適用于制備固體分散體。因為它是一種簡單、高通量、耐用的工藝，加工步驟數(shù)量有限，不需要任何溶劑或水，可以很容易地壓實蓬松和流動性低的材料，產(chǎn)生的粉塵極少，并提供有效的連續(xù)生產(chǎn)工藝。因此眾多藥企越來越重視通過HME技術(shù)來提高難溶性藥物的溶解度與生物利用度。作為一個藥企研發(fā)人員，我在剛剛涉及使用HME制備固體分散體時，對要考慮的因素及制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系并不十分明確，一般情況下，僅根據(jù)經(jīng)驗或文獻方法對某個因素進行考察，項目進展并不順利。因此通過學(xué)習(xí)ICH指導(dǎo)原則中關(guān)于質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）內(nèi)容、結(jié)合文獻和實際工作中的案例，基于QbD對熱熔擠出制備固分體的一般過程進行概述，并進行案例分享，希望與大家共同學(xué)習(xí)進步。
人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(ICH)指導(dǎo)原則文件ICH Q8（產(chǎn)品開發(fā)）、ICH Q9（質(zhì)量風(fēng)險管理）和ICH Q10（制藥質(zhì)量體系）為質(zhì)量源于設(shè)計(QbD)的應(yīng)用提供了指導(dǎo)。成功實施QbD需要了解目標產(chǎn)品質(zhì)量概況(QTPP)和產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)；此外，應(yīng)考慮CQA與關(guān)鍵物料屬性(CMA)和關(guān)鍵工藝參數(shù)(CPP)之間的關(guān)系。CQA與CMA和CPP的關(guān)系需要知識和經(jīng)驗的積累，用于篩選和優(yōu)化實驗參數(shù)的實驗設(shè)計(DoE)方法可應(yīng)用于使用HME工藝開發(fā)高質(zhì)量的無定形固體分散體(ASD)制劑。因此我們將在充分了解CQA與CMA和CPP的關(guān)系的基礎(chǔ)上，對HME制備固體分散體的QbD過程進行學(xué)習(xí)。
二、熱熔擠出的QbD
QbD是藥品開發(fā)中的逐步系統(tǒng)方法，從預(yù)定目標開始，強調(diào)基于合理科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理的產(chǎn)品和工藝理解之間的橋接，可以幫助建立個確保產(chǎn)品質(zhì)量的方法。QbD的原則和目標包括：
①風(fēng)險評估和根本原因分析，以確定影響產(chǎn)品質(zhì)量的處方和工藝因素；
②系統(tǒng)性實驗方法，旨在通過對關(guān)鍵處方和工藝變量設(shè)定有意義的限度來提高產(chǎn)品開發(fā)和生產(chǎn)效率；
③通過增加對產(chǎn)品、工藝設(shè)計和控制的理解，確定處方和工藝變量的設(shè)計空間；
④利用從設(shè)計空間獲得的知識進行批準后變更管理。
QbD開發(fā)的一般過程如圖1所示，要求根據(jù)產(chǎn)品特性及目的，了解目標產(chǎn)品質(zhì)量概況(QTPP)并確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性CQA，然后根據(jù)經(jīng)驗和之前的研究確定CMA和CPP，并建立與CQA的關(guān)系，然后進行風(fēng)險評估與實驗設(shè)計，從而確定風(fēng)險范圍，以幫助確定控制的策略。
圖1 產(chǎn)品開發(fā)中QbD范例的順序和元素。
以HME制備ASD為例，QbD中的要素主要由圖2所示。下面將對HME中的QTPP、CQA、CMA、CPP以及對應(yīng)的風(fēng)險評估與實驗設(shè)計進行介紹
圖2. HME制備ASD的QbD要素。
（1）目標產(chǎn)品質(zhì)量概況QTPP
QTPP是產(chǎn)品開發(fā)的基礎(chǔ)，目的是確保產(chǎn)品的質(zhì)量，理想的QTPP應(yīng)充分考慮產(chǎn)品的安全性和有效性，一般包含以下內(nèi)容：
①制劑或劑型的特性（如類型、給藥途徑和規(guī)格）；
②制劑質(zhì)量屬性（如含量測定、降解產(chǎn)物、含水量和含量均勻度）；
③藥代動力學(xué)參數(shù)和微生物屬性。
（2）關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）
CQA的定義為物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)或特性，應(yīng)在適當?shù)南薅?、范圍、質(zhì)量標準或分布內(nèi)，以達到預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。CQA是QTPP的一個子集，但與QTPP相比，CQA提供了更多關(guān)于產(chǎn)品和工藝理解的機制觀點。CQA代表最終制劑的屬性，因此，在產(chǎn)品開發(fā)過程中需要監(jiān)測CQA以確保產(chǎn)品性能和工藝耐用性的一致性。
CQA一般可以借助先前的產(chǎn)品或工藝經(jīng)驗和文獻報告來確定，HME生產(chǎn)的ASD最重要的CQA包括殘留結(jié)晶度、雜質(zhì)、含量測定、溶出度和含水量。
①殘留結(jié)晶度：制劑的殘留結(jié)晶度反映了HME制備的ASD中結(jié)晶API的量。一般來說，結(jié)晶的API會降低制劑的溶出度和生物利用度，因此應(yīng)以降低殘留結(jié)晶度，獲得無定形ASD為目標，優(yōu)化CMA和CPP。
②雜質(zhì)：API降解是ASD的重要CQA，尤其是對于熱敏API，因為降解特征可能影響患者安全性和有效性。
③含量測定：該含量測定是一項重要質(zhì)量屬性，因為其可影響開發(fā)ASD的安全性和有效性。
④溶出度：溶解度可以作為ASD重要的CQA之一，因為在許多情況下，ASD的溶出曲線可以反映體內(nèi)口服生物利用度。這是因為ASD中的API具有更高的動力學(xué)溶解度，超過了API過飽和水平，ASD的溶解度水平能夠簡單直觀的說明制備的ASD是否符合預(yù)期。
⑤含水量：制劑的含水量可影響ASD的物理和化學(xué)穩(wěn)定性，含水量過高或者保存不當導(dǎo)致制劑含水量增加會導(dǎo)致無定形的API向晶型轉(zhuǎn)變，導(dǎo)致溶出度和生物利用度降低。
（3）關(guān)鍵物料屬性CMA
CMA是對CQA有直接影響的原料藥和輔料的性質(zhì)，被認為是產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)管的基本要素。使用HME開發(fā)ASD的CMA包括API和聚合物材料的流變特性、玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg、降解溫度Td、粒度、粉末流動性。聚合物類型（速釋vs緩釋和pH依賴性或pH非依賴性）和性質(zhì)（無定形、結(jié)晶或半結(jié)晶）也同樣重要。這些參數(shù)的研究和表征為識別HME的CPP提供了信息。
（4）關(guān)鍵工藝參數(shù)CPP
在產(chǎn)品開發(fā)過程中，充分了解處方并仔細評價CPP及其邊界條件對關(guān)鍵CQA的影響，更能成功優(yōu)化HME工藝。對HME制備ASD來說，CPP主要有料桶溫度、螺桿轉(zhuǎn)速、進料速率和螺桿設(shè)計等，這些因素相互影響，共同影響ASD的工藝性能和CQA。
①料筒溫度主要會影響API和聚合物的黏度，一個合適的料筒溫度應(yīng)滿足API和聚合物之間的混溶性要求，并達到最佳的熔體粘度。
②螺桿轉(zhuǎn)速和進料速度應(yīng)該是匹配的，而且理想情況下應(yīng)保持在一個較高的水平，確保物料充分混合的同時，縮短物料停留時間并提供高通量。
③螺釘設(shè)計是HME工藝中至關(guān)重要的參數(shù)，可以將螺釘粗略的分為傳送模塊與捏合模塊，捏合模塊能夠整合產(chǎn)生強烈剪切力以更好的混合物料并顯著提高共晶的質(zhì)量。但是捏合模塊過多也會導(dǎo)致停留時間更長，進而影響生產(chǎn)效率或者導(dǎo)致雜質(zhì)的產(chǎn)生，因此需要合理的設(shè)計螺釘組合，兼顧效率與質(zhì)量。
（5）風(fēng)險評估
通過風(fēng)險評估方法將CMA和CPP與CQA聯(lián)系起來，這是定性風(fēng)險分析所必需的。風(fēng)險評估方法的主要目標是鑒別、分析和評價與每個CMA和CPP相關(guān)的潛在風(fēng)險及其對產(chǎn)品CQA的影響?；贖ME的ASD產(chǎn)品開發(fā)中最常用的風(fēng)險評估工具是Ishikawa魚骨圖和失效模式效應(yīng)分析(FMEA)。
圖3魚骨圖突出顯示所有可能的內(nèi)容變量以及CMA和CPP對制劑CQA的潛在風(fēng)險。
圖3 ASDs開發(fā)相關(guān)的魚骨圖
FMEA可用于評價每種潛在失效的模式、原因和影響及其嚴重度(S)、發(fā)生率(O)和可檢測性(D)；這些參數(shù)通常以1-10分量表表示。在三級量表上對每種失效進行評級，即高(H)、中(M)或低(L)。根據(jù)文獻、處方和工藝知識的經(jīng)驗，基于HME制備ASD的CMA或CPP與CQA的關(guān)聯(lián)及其對CQA的影響參見表1和表2。
表1 CMA對CQA的影響
表2 CPP對CQA的影響
（6）實驗設(shè)計DoE
一旦確定了CMA和CPP的風(fēng)險因素，下一步是進行DoE，篩選并優(yōu)化CMA和CPP，以降低與CMA和CPP相關(guān)的風(fēng)險，最終在制劑開發(fā)期間建立設(shè)計空間。
DoE設(shè)計分為篩選和優(yōu)化設(shè)計，篩選設(shè)計的目的是確定關(guān)鍵因素及其水平。相比之下，優(yōu)化設(shè)計主要用于識別具有最佳水平的因素，以實現(xiàn)最佳響應(yīng)。在早期開發(fā)階段，許多參數(shù)會影響ASD的性質(zhì)和性能。因此，需要首先使用篩選設(shè)計確定CQA的實際影響并篩選其水平可降低產(chǎn)品/工藝開發(fā)過程中的潛在風(fēng)險。
通過HME技術(shù)生產(chǎn)的ASD的工藝優(yōu)化需要了解CQA、CMA、CPP、風(fēng)險評估工具和實驗設(shè)計。從這些QbD要素中獲得的知識有助于確保產(chǎn)品質(zhì)量的一致性。選擇并實施適當?shù)膶嶒炘O(shè)計(DoE)方法，以篩選并優(yōu)化處方和工藝變量仍然是一個重大挑戰(zhàn)。下面將通過兩個文獻中的具體實例來學(xué)習(xí)。
三、具體示例
Amit Gupta等人借助定制篩分設(shè)計軟件對鹽酸帕唑帕尼擠出物進行了開發(fā)，作者設(shè)計了兩組實驗，第一組實驗以扭矩值、外觀和崩解時限作為響應(yīng)，研究聚合物類型和增塑劑水平對擠出物可加工性質(zhì)量的影響；第二組實驗測定了工藝參數(shù)（如螺桿轉(zhuǎn)速和料桶溫度）對擠出外觀、扭矩、崩解時限和溶出曲線的影響。實驗設(shè)計如表3所示，實驗設(shè)計1包括兩個輸入變量，一個分類（聚合物類型）和一個連續(xù)（增塑劑水平）因素；實驗設(shè)計2包括三個因素-一個分類因素（聚合物類型）和兩個連續(xù)因素（螺桿轉(zhuǎn)速和料桶溫度）；兩個實驗的響應(yīng)（因變量）變量為擠出物外觀、機器扭矩和崩解時限和溶出度。
表3：處方和工藝篩選的DoE
1、實驗設(shè)計1
實驗設(shè)計1是為了研究配方成分對擠出物質(zhì)量的影響，設(shè)計了考察了不同聚合物類型（VA64、HPMC、Eudragit EPO、Affinisol 15LV）和增塑劑水平對產(chǎn)物外觀、扭矩和崩解時限的影響，目的是選擇合適的聚合物，使其與藥物的混溶性更好，并制備易于HME處理和藥物含量損失最小的固體分散體。結(jié)果如表4所示。
表4實驗設(shè)計1結(jié)果
擠出物的透明度更和電機扭矩來看，Affinisol 15LV和Kollidon VA64更適合作為PZB藥物的基質(zhì)，因為他們的擠出時扭矩更低，擠出物更透明，反映了這兩個聚合物與API有更好的混合能力，且粘度適宜，更適合加工，因此增塑劑降粘度的作用對它們作用不大。
聚合物類型對藥物擠出物的崩解時限有較強的影響，擠出物在水介質(zhì)中的崩解時限最長的是Eudragit EPO聚合物，其次是Kollidon VA64和HPMC，DT最短的是Affinisol 15LV聚合物。
通過實驗設(shè)計1的實驗，確定了最優(yōu)的聚合物類型是Kollidon VA64和Affinisol 15LV。
2、實驗設(shè)計2
根據(jù)聚合物類型選擇的優(yōu)化研究結(jié)果，選擇Kollidon VA64和Affinisol 15LV進行進一步的工藝優(yōu)化研究。系統(tǒng)DoE設(shè)計由三個因素組成——一個分類因素（聚合物類型）和兩個連續(xù)因素（螺桿轉(zhuǎn)速和料桶溫度）。因子和響應(yīng)總結(jié)見下表5。
表5實驗設(shè)計2結(jié)果
從結(jié)果可以看出，在低螺桿轉(zhuǎn)速和低料桶溫度下制備的Kollidon VA64擠出物導(dǎo)致擠出物不太透明（HME-13試驗），而增加螺桿轉(zhuǎn)速導(dǎo)致擠出物透明（HME-15試驗），而高溫結(jié)合低水平或高水平螺桿轉(zhuǎn)速導(dǎo)致PZB-藥物在其基質(zhì)中完全溶解，并觀察到透明的擠出物（試驗HME-14和HME-16）。因此可以得出結(jié)論：較高的轉(zhuǎn)速和料桶溫度有助于固體分散體的制備。除此之外為了考察各種因素對溶出的影響，作者通過擬合軟件JMP分析，得出了溶出響應(yīng)的顯著性順序為聚合物類型>螺桿轉(zhuǎn)速>料桶溫度。換句話說，ASD溶出度受聚合物類型影響最大，為了得到目標溶出度，首先應(yīng)該確定聚合物類型，進而篩選螺桿轉(zhuǎn)速和料桶溫度，以得到高質(zhì)量的ASD。
最終，作者得出結(jié)論，使用1:2藥物-聚合物比(Affinisol 15 LV)制備的擠出物具有更好的體外溶出度和最小的崩解時限。另外與游離鹽酸帕唑帕尼(PZB)藥物和市售產(chǎn)品（Votrient®片劑）相比，使用Affinisol聚合物的PZB-擠出物（試驗制劑A）的生物利用度(AUC)分別提高了4.79倍和1.66倍。
四、總結(jié)
由于其穩(wěn)健的處理、改善的產(chǎn)品穩(wěn)定性和先進的控制策略，HME是開發(fā)ASD的一種成熟技術(shù)。對QbD要素的機制理解提供了與關(guān)鍵處方和工藝變量相關(guān)的見解。使用DoE方法篩選和優(yōu)化產(chǎn)品和工藝參數(shù)在ASD開發(fā)中至關(guān)重要。正確識別并認識ASD的CQA、CMA和CPP以及這些QbD要素之間的關(guān)系將幫助我們確定可能影響ASD性能的主要配方和工藝參數(shù)。從而幫助我們正確運用DoE模型，合理、高效的篩選出處方工藝，并幫助放大，推進項目的順利進行。
參考文獻：
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來源：藥事縱橫
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