在2022年11月，由RDPAC 的藥學團隊對中美歐藥學技術(shù)指導原則和指南進行了調(diào)研與對比，總結(jié)分析了中美歐指南的標準差異及實施情況差異，采用了主題詞及分類方式、深度對比、報告撰寫和定稿流程，最后呈現(xiàn)研究報告，給到藥審中心參考。
<ICH Q12 藥品生命周期管理的技術(shù)和監(jiān)管考慮 > 為上市后藥學變更提供了更有預(yù)測性、 更加高效的方式和管理工具，可以達到制藥行業(yè)與監(jiān)管部門的共進雙贏，最終受益于中國患者。 目前我國尚未實施 ICH Q12，因此建議盡快在中國原文實施 Q12。在原文實施的前提下，一方面在上市后變更的技術(shù)指導原則(將在相關(guān)部分分別闡述)，另一方面出臺相應(yīng)工作程序輔助 ICH Q12 相關(guān)概念和工具的落地實施 ( 本部分闡述 )。推薦加急制定。
存在的問題：
• 歐美現(xiàn)行指南:
Q12 Techinical And Regulatory Considerations For Pharmaceutical Product Lifecycle Management
FDA, Guidance for Industry Comparability Protocols for Human Drugs and Biologics
FDA, Chemistry, Manufacturing, and Controls Information ; Chemistry, Manufacturing, and Controls Changes to an Approved Application: Certain Biological Products (June 2021)
EMA, Questions and answers on post approval change management protocols (EMA/CHMP/ CVMP/QWP/586330/2010)
EMA, Variation Regulation (1234/2008) and the Variations Guideline 2013/C 223/01 ;
EMA, Directive 2001/83/EC of the European Parliament and on the Council of 06/11/2001 on the Community code relating to medicinal products for human use (28/11/2001).
• 中國現(xiàn)存問題
1. ICH Q12 中的監(jiān)管工具(PACMP、ECs、PLCM)并沒有在批準后 CMC 變更的事前溝通交流和提交中應(yīng)用的途徑。現(xiàn)實中，溝通和遞交 PACMP 管理發(fā)生在多個生產(chǎn)場地的變更，也不被接受。
2. 基于科學和風險的變更質(zhì)量可比性概念尚未被深入理解(ref. ICH Q5E)。
3. CTD 模塊構(gòu)成監(jiān)管合規(guī)性和既定條件的基礎(chǔ)，這樣的原則尚未充分理解。
4. 現(xiàn)行中國 CTD 的特有文件“藥學研究信息匯總表”、“生產(chǎn)工藝信息表”、“制造與檢定規(guī)程”與 ECs的概念和應(yīng)用不一致。此外，臨床期間也有類似遞交要求 。
• 制定新指南可以給工業(yè)界和監(jiān)管機構(gòu)帶來的益處
ICH Q12 可以達到制藥行業(yè)與監(jiān)管部門的共進雙贏，最終受益于中國患者。如 ICH Q12 中 所述，為了促進制藥行業(yè)的創(chuàng)新和持續(xù)改進，加強藥品全生命周期的質(zhì)量管理和供給保證，
ICH Q12 通過提供更有預(yù)測性、更加高效的方式和管理工具來加強上市后的藥學變更管理，同 時基于科學法規(guī)管理，提高藥品行業(yè)(上市許可持有人)對產(chǎn)品和工藝的主動管理，高效率的 使用監(jiān)管資源，以使得患者、行業(yè)以及監(jiān)管者從中獲益。
• 相關(guān)的國內(nèi)監(jiān)管法規(guī) :
中國尚未適用該指導原則，但是在《已上市生物制品藥學變更研究技術(shù)指導原則(試行)》《藥品上市后變更管理辦法(試行)》 中已經(jīng)提及相應(yīng)的變更管理工具。
1) 建議開始試點項目。對藥審中心和省級藥監(jiān)內(nèi)經(jīng)驗豐富的審評人員進行基于案例研究的重點培訓。此外，應(yīng)建立或加強審評人員和檢查人員之間的職責劃分，厘清工作關(guān)系。此類試點可參照最近加拿大和巴西的試點范例 。
2) 建議明確溝通交流的方式、所需資料的要求、程序和時限?，F(xiàn)行各溝通交流方式中，一 般性技術(shù)問題咨詢?yōu)楹喴淄緩?，往往不足以討論復雜的技術(shù)問題; I類、II類溝通交流會議針對藥物研發(fā)過程中的重大和關(guān)鍵問題而非上市后變更問題;III類溝通交流會議則等待期過于漫長(一般安排在申請后 75 日內(nèi)召開)。
建議參考日本 PMDA 的做法(例如在一定時期內(nèi)專設(shè) PACMP 溝通交流程序 12)，在試行期間專門開設(shè)快速和有效的溝通交流通道。
3) 建議省級藥監(jiān)部門適時參與。對于境內(nèi)生產(chǎn)藥品的上市后變更適用 Q12 基于研究方案審評批準(PACMP)，并在研究完成后降低變更類別按備案提交的，相關(guān)的省級藥監(jiān)部門(負責備案審查)有必要一并納入溝通交流或者研究方案審評批準的相關(guān)方，已確保省級藥監(jiān)部門充分知悉變更所涉 PACMP 的背景情況，并良好執(zhí)行后續(xù)的備案審查和監(jiān)督管理。在原文實施 ICH Q12 的基礎(chǔ)上，對相應(yīng)的法規(guī)和指南進行修訂，以指導技術(shù)審評并滿足監(jiān)管需求。
4) 與 M4Q 相聯(lián)系:建議依據(jù) M4Q 的修訂，制定相關(guān)工作程序明確既定條件 EC 和 PLCM等如何遞交及在 CTD 中遞交的具體位置與要求。
5) 與變更技術(shù)指導原則相聯(lián)系:相應(yīng)明確變更分級等概念和應(yīng)用(參見相關(guān)部分)
參考文獻
1.國內(nèi)外藥品技術(shù)指導原則體系對比研究 (藥學部分》，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，中國藥品監(jiān)督管理研究會，藥品監(jiān)管研究國際交流專業(yè)委員會，中國外商投資企業(yè)協(xié)會藥品研制和開發(fā)工作委員會(RDPAC)，2022年11月
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